圖1:細胞因子釋放綜合征的潛在負麵影響。
全文
帕特裏克Nemechek1 *圭多安東內利2阿裏爾簽2
1Nemechek自主醫學，美國亞利桑那州七眼2阿根廷布宜諾斯艾利斯維根德爾卡門區醫院Zárate, Zárate
*通訊作者:Patrick Nemechek, Nemechek自主醫學，美國亞利桑那州七眼電子郵件:dr@autonomicmed.com
摘要目的:評估經皮迷走神經刺激在預防COVID-19住院患者呼吸衰竭和提高生存率方麵的安全性和有效性。
設計、設置和參與者:一項正在進行的單臂、無控製的開放標簽觀察性試驗的最終分析，該試驗旨在評估住院的SARS-CoV-2感染受試者經皮迷走神經刺激(tVNS)。符合條件的受試者年齡為18歲或以上，需因COVID-19肺炎住院。
結果:入選的51名受試者平均年齡為53.6歲(22-85歲)。僅3例(5.9%)需要機械通氣。在接受機械通氣的患者中，1例存活，2例死亡。51例住院患者中，9例(17.6%)死亡，其中7例(13.7%)直接死於呼吸衰竭。相對於其他報告的COVID-19住院結局數據，我們的死亡率為17.6%(51例中有9例)低於許多其他報告隊列的10.2%-50%。隻有5.9%(3 / 51)的受試者需要機械通氣，而其他隊列中需要機械通氣的受試者比例為7.4%-79%。僅有2名受試者(3.4%)發生與tVNS相關的不良事件，包括可逆性口腔感覺異常和體位性低血壓。
結論和相關性:我們的研究評估了tVNS對確診為COVID-19肺炎的住院患者的影響。使用tVNS導致不良事件發生率低，機械通氣頻率低，生存率高。其他幾項使用各種治療方法的研究的死亡率範圍為14-50%，需要機械通氣(7-79%)。考慮到該研究是在一家資源有限的公立醫院進行的，需要注意的是，死亡率和機械通氣的頻率低於其他報告的COVID-19隊列。2名受試者僅發生輕微和自限性的不良事件，強調迷走神經刺激的安全性。
迷走神經刺激;迷走神經刺激法;SARS-CoV-2;COVID-19;機械通氣;死亡率;細胞因子風暴;細胞因子釋放綜合征
VNS:迷走神經刺激;CRS:細胞因子釋放綜合征;IL:白介素;TNF:腫瘤壞死因子;CAP:膽堿能抗炎途徑;急性呼吸窘迫綜合征
隨著嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARSCoV-2)大流行的持續，全球每天都有數千人死於COVID-19，更有效的治療方案至關重要。在一些COVID-19[1]患者中，SARS-CoV-2感染的特征是劇烈的細胞因子風暴。通常被稱為細胞因子釋放綜合征(CRS)，這種風暴是由於高水平的促炎細胞因子的釋放，如白細胞介素(IL)-1 β， IL-6，腫瘤壞死因子(TNF)，呼吸上皮細胞，樹突狀細胞和巨噬細胞的趨化因子。促炎細胞因子的激增可能導致COVID-19重症患者出現多種病理變化(圖1)。
我們假設，通過激活迷走神經驅動的膽堿能抗炎途徑(CAP)， CRS可以被抑製，從而改善患者的臨床結果。Boezaart AP等人發表了一篇病例報告，兩名COVID-19患者通過每天60分鍾的taVNS, IL-6和CRP水平均顯著降低。兩名患者均患有COVID-19肺炎，在taVNS[2]治療療程(16和18天)結束時，他們基本上沒有呼吸道症狀。此外，Staats P等人報告了兩名SARS-CoV-2呼吸道症狀患者[3]的臨床改善情況。
首先由Borovikova和Tracey描述，CAP控製細胞因子的釋放通過迷走神經傳入信號進入迷走神經背側複合體(DVC)[4,5]。DVC負責接收和處理迷走神經傳入信號[4-6]。脈衝經DVC分析後，輸出脈衝通過交感神經(脊髓)和副交感神經(迷走神經)通路導致損傷部位釋放乙酰膽堿(ACh)分泌，終止促炎細胞因子的釋放。
個體的迷走神經功能可能受到抑製，部分反映在低心率變異性(HRV)上。迷走神經張力降低導致CAP的功能損害，導致細胞因子過度分布(細胞因子風暴)，進而導致組織損傷、肺功能障礙、ARDS和免疫抑製，而在ANS平衡的情況下，控製細胞因子分布產生組織修複和病毒消除。
CAP是一種神經反射，能夠減少促炎細胞因子的釋放，並由迷走神經調節。迷走神經的電神經調節抑製內毒素血症、缺血/再灌注損傷、失血性休克、膿毒性腹膜炎和其他過度細胞因子紊亂時的TNF合成[7]。
迷走神經刺激(VNS)在管理SARS-CoV-2感染患者[7]中發揮重要作用。迷走神經廣泛支配多個器官，特別是肺和胃腸道。當電刺激經皮作用於耳部(taVNS)時，傳入纖維受到刺激，從而激活中樞自主神經網絡，導致左右迷走神經傳出纖維和脊髓內交感神經纖維的激活，並可能激活HPA軸[8]。ta VNS的累積效應是改善炎症調節[7]。taVNS治療簡單、安全、廉價，而且治療可能抑製CRS，足以改善需要住院治療的COVID-19患者的臨床病程(圖2)。
圖2:迷走神經刺激對COVID-19患者的潛在有益作用。
一項觀察性試驗旨在探討經皮耳迷走神經刺激治療COVID-19感染住院患者的安全性和潛在效益[9-12]。
研究設計和參與者
這是一項開放的觀察性試驗，旨在觀察taVNS刺激是否安全，並可能改善COVID-19肺炎住院患者的臨床結果。該方案得到了阿根廷布宜諾斯艾利斯維根德爾卡門區醫院倫理委員會的批準:Zárate, Zárate。所有受試者在入組前均獲得書麵知情同意。
符合條件的受試者年齡為18歲或以上，SARS-CoV-2檢測陽性或推定陽性，並因症狀與COVID-19肺炎一致而需要住院。研究登記於2020年7月開始，計劃最少登記50個科目。共納入51名受試者。
入選標準
- 年齡大於18歲的患者。
- 新冠病毒檢測陽性或疑似/推定陽性。
- 有肺炎和/或肺炎跡象需要住院的患者。
- 有發熱或呼吸道症狀，放射學表現為肺炎或肺病的患者
- 呼吸窘迫(≧30次/分鍾)或在環境空氣中休息時氧飽和度≤93%;氧飽和度≤97%2> 5 l / min。
- 患者提供簽署和見證的知情同意書。
排除標準
- 已經登記參加SARS-CoV-2或COVID-19治療的實驗試驗。
- 可能危及生命的心律。
- 懷孕或潛在懷孕。
- 目前植入的電和/或神經刺激裝置，包括但不限於心髒起搏器或除顫器、迷走神經刺激器、深部腦刺激器、脊柱刺激器、骨生長刺激器或耳蝸植入物。
- 動脈瘤、顱內出血、腦瘤或嚴重頭部創傷史。
- 屬於弱勢群體或有任何情況使其提供知情同意、遵守後續要求或提供自我評估的能力受到損害(例如，無家可歸者、發育障礙者和囚犯)。
迷走神經刺激幹預
在獲得書麵同意後，患者被分配接受5分鍾的經皮迷走神經刺激(tVNS)，使用電子神經調節裝置(Vitality智能電纜，Nemechek Technologies，圖3)。刺激參數為10hz, 800uS，雙相脈衝波，電壓設置為低於感知閾值10v)，每6小時進行一次，持續14天。
圖3:taVNS由iPod驅動和控製(蘋果公司)
電刺激通過一個小夾子傳遞，使耳膜和耳後接觸(圖4)。每次治療前，用酒精拭子清潔耳朵和夾子接觸點。放置夾子後，電壓慢慢增加，直到受試者能感知電流。通過緩慢降低電流，直到被試者無法再檢測到，將電壓設置為剛好低於感知水平。
圖4:外耳夾位置。
由管理醫師確定的所有其他治療(抗病毒、類固醇、免疫球蛋白)都是允許的。
成果的措施
主要指標如下:
1.第14天無機械通氣存活。[時間範圍:從症狀出現14天起]被認為是陽性結果。
a.需要使用機械呼吸機(包括無創通氣，NVI)或死亡的患者將被認為是陰性結果。
b.新的不複蘇(DNR)命令在DNR發布之日將被視為負麵事件。
2.生存[時間範圍:14天]。
總生存期。
3.第14天氣管拔管成功的累積發生率(定義為拔管持續時間>48 h)[時間範圍:14天]。
a.死亡或拒絕搶救令將被視為互為競爭的負麵事件。
研究參與者
7月7日之間th和9月1日聖2020年，51名受試者(29名男性和22名女性)，平均年齡53.6歲(22-85歲)參加了該研究。大多數受試者有合並症，包括高血壓(66.7%)、糖尿病(18%)、心血管疾病(11.8%)、肥胖(25.5%)和慢性腎病(5.9%)。入院時平均氧飽和度為93.2%[範圍79-98%]，住院期間氧飽和度達到較低的平均90.2%[範圍79-97](表1)。
| 幸存者(%) | Non-Survivor (%) | |
| 病人總數的 | 42 (82.4) | 9 (17.6) |
| Rec 'dVNS | 42 (100) | 9 (100) |
| 錄取啊2坐在%,意思是 | 79 - 98%(平均93.2) | 87 - 97%(平均92.0) |
| 沒有工作。發泄。 | 41 (97.6) | 7 (77.8) |
| Rec機械。發泄。 | 1 (3.4) | 2 (22.2) |
| 伴隨疾病 | ||
| 肥胖 | 11 (26.2) | 2 (22.2) |
| 糖尿病 | 13 (31.0) | 5 (55.6) |
| 高血壓 | 27日(64.3) | 7 (77.8) |
| CAD /腦血管意外 | 4 (9.5) | 1 (11.1) |
| 腎 | 2 (4.8) | 1 (11.1) |
| 哮喘和慢性阻塞性肺病 | 3 (7.1) | 1 (11.1) |
| 艾滋病毒 | - | 1 (11.1) |
表1:幸存者和非幸存者的比較。
34例(66.6%)受試者接受tVNS治療，每天4次，每次5分鍾。由於COVID-19在醫院工作人員中爆發期間出現人員緊急情況，另外17名受試者(33.3%)在住院期間每天隻接受兩次tVNS。生存在2與每天4次tVNS治療幾乎相同(表2)。
| 接受報價(%) | VNS QID (%) | |
| 病人總數的 | 17 (36.2) | 30 (63.8) |
| 錄取啊2坐在%,意思是 | 85 - 97%(平均93.8) | 79 - 98%(平均92.3) |
| 生存 | 14 (82.4) | 24 (80.0) |
| 死亡率 | 3 (17.6) | 6 (20.0) |
| 沒有工作。發泄。 | 41 (97.6) | 7 (77.8) |
| Rec機械。發泄。 | 1 (3.4) | 2 (22.2) |
表2:比較2與每天4次tVNS治療。
除了tVNS外，所有受試者都接受氧氣和地塞米鬆治療，9名受試者(17.6%)接受高免疫球蛋白作為COVID-19的唯一其他研究治療形式，並在接受tVNS BID的受試者中平分與QID。
生存
在最初接受tVNS治療的51名受試者中，82.4% (n=42)存活，隻有3.4% (n=1)的幸存者需要機械通氣。在9名非幸存者中，7人死於COVID-19肺炎導致的呼吸衰竭，隻有2人接受了機械通氣。兩名非幸存者死於糖尿病酮症酸中毒，細菌性敗血症被認為與艾滋病的進展有關。
51例幸存者中，97.6% (n=41)不需要機械通氣。在入院時，幸存者與非幸存者之間的氧飽和度水平無顯著差異。幸存者的共病診斷比非幸存者多，但這個數字太小，無法得出任何統計結論。
幸存者和非幸存者均有共病診斷，但在不需要機械通氣的患者中，共病發生率更高。
機械通風
接受tVNS治療的患者對機械通氣的需求較低。51例受試者中，僅有3例(5.9%)接受了機械通氣。未接受機械通氣的患者總生存率為85.4%(表3)。
| 機械通氣(%) | 無機械通風(%) | 總額(%) | |
| 所有的病人 | 3 (5.9) | 48 (94.1) | 51 |
| Survival-Day 14 | 1 (33.3) | 41 (85.4) | 42 (82.4) |
| 死亡率 | 2 (66.7) | 7 (14.6) | 9 (17.6) |
| 錄取啊2坐在% | 93 - 98%,的意思 95.3%) |
79 - 99%(平均93.0) | |
| 伴隨疾病 | |||
| 肥胖 | 1 (33.3) | 12 (25) | 13 (25.5) |
| 糖尿病 | 1 (33.3) | 17 (35.4) | 18 (35.3) |
| 高血壓 | 3 (100) | 31 (64.6) | 34 (66.7) |
| CAD /腦血管意外 | 1 (33.3) | 5 (10.4) | 6 (11.8) |
| 腎 | - | 3 (6.3) | 3 (5.9) |
| 哮喘和慢性阻塞性肺病 | 1 (33.3) | 3 (6.3) | 4 (7.8) |
表3:需要與不需要機械通氣患者的比較。
不良事件
僅有2名受試者(3.9%)發生與tVNS相關的不良事件，包括口腔感覺異常和體位性低血壓。主治醫生說這兩種症狀都很輕微，都是自發消退的。在隨後的迷走神經刺激治療中，使用較低電壓並沒有出現這種情況。兩例tVNS致聲發射患者均存活。目前尚不清楚這些不良反應是否直接歸因於taVNS。
與其他隊列的比較
理想情況下，對照組是用來作為比較治療的相對標準。由於SARS-CoV-2在醫院工作人員中爆發，以及到達醫院的SARS-CoV-2病例數量迅速增加，研究修改為限製工作人員與受感染患者的接觸，除非臨床需要，並從研究中剔除了對照組。因此，與其他報告的隊列數據的總體死亡率和機械通氣頻率的比較被概述。根據每個隊列報告的住院受試者數量對數據進行分層。
雖然我們的分析隻詳細描述了接受治療的患者，但可以看到，當迷走神經刺激納入治療方案時，總死亡率或較低，或與其他報道的隊列相似(表4)[13-20]。
| 隊列 | 住院人數 | 總體死亡率(%) | 需要機械通氣 |
| 美國西雅圖,[8] | 24 | 12 (50%) | 18 (75%) |
| Argentena -迷走神經刺激法 | 51 | 9 (17.6%) | 3 (5.9%) |
| 中國[9] | 191 | 54 (28.2%) | 32 (16.6%) |
| 美國紐約[7] | 257 | 101例(39%) | 203例(79%) |
| 美國紐約[11] | 393 | 40 (10.2%) | 130例(33%) |
| 美國路易斯安那州,[10] | 1382 | 325例(23.5%) | 364例(26.3%) |
| 美國紐約[12] | 1999 | 292例(14.6%) | 445例(22.2%) |
| 英國[13] | 6678 | 2212例(33.1%) | 497例(7.4%) |
| 美國[14] | 11721 | 2514例(21.5%) | 1967例(16.8%) |
表4:死亡率和機械通氣率在其他已發表隊列中的比較。
我們意識到，與每個不同隊列的比較應該謹慎，因為我們無法描述這些報告隊列之間的相對可用治療方法。也就是說，這些隊列中的每個患者接受了各種各樣的治療，反映了每個隊列組所采用的可用資源和主流治療方法。
盡管在富裕國家，新冠病毒疫苗接種改善了住院率和死亡率，但新冠病毒疫苗和氧氣等基本醫療用品的短缺仍在導致COVID-19大範圍死亡。迷走神經刺激器的使用提供了一種治療選擇，有可能改變感染SARS-CoV-2的住院患者的感染過程。
任何醫院都可以迅速將tVNS作為一種治療方案加以實施。技術人員可以很快得到培訓，tVNS是安全的，設備很便宜，而且可以在廉價的智能手機上運行。類似於指尖脈搏血氧儀，單個設備可以很容易地去除汙染，並在多個患者中使用。
迷走神經的電刺激可以調節多種潛在致命疾病(內毒素血症、缺血/再灌注損傷、失血性休克、感染性腹膜炎)中炎症反應的工作點[7]。越來越多的出版物同意我們的立場，即tVNS可以鈍化COVID-19肺炎中發現的炎症細胞因子的激增，並可能有利地改變疾病的進程。
科學純粹主義者會強調，沒有完全對照的臨床試驗，任何治療都不應付諸實踐。總的來說，我完全同意這一原則，但許多尚未接種新冠病毒疫苗的社區麵臨的可怕現實需要立即采取可行動的治療方案。在幾乎沒有其他選擇的情況下，tVNS患者的治療為他們提供了一種潛在的有益的、安全的、廉價的治療方法。
我們的研究結果表明，經皮迷走神經刺激(tVNS)用於需要氧氣支持或有呼吸窘迫的住院患者是一種安全、快速、技術簡單的方法，可以很容易地在發展中國家應用。由於缺乏對照組，很難對療效作出準確的評價。我們相信一項精心設計的taVNS對照臨床試驗是有必要的。
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Aritcle類型:研究文章
引用:Nemechek P, Antonelli G, Braida A(2021)經皮迷走神經刺激與降低COVID-19患者的機械通氣和死亡率相關。J新興病毒6(2):dx.doi.org/10.16966/2473-1846.165
版權:©2021 Nemechek P，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。
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