摘要

SARS-CoV-2和相關的COVID-19大流行的出現是一個主要的全球衛生保健問題，因為沒有特定的藥物來對抗這種疾病。感染人數正以指數級的速度與日俱增，每周都在創造新的記錄。全世界都在尋找緊急治療方法，但到目前為止，還沒有針對COVID-19患者的具體治療方法。在這種危急情況下，盡管疫苗接種是一種阻礙，但藥物再利用是非常重要的，這可能有助於克服COVID-19大流行這一前所未有的形勢。他汀類藥物等降低膽固醇的藥物可能是對抗這種疾病的額外支持。六亞甲基阿米洛利已顯示其阻斷冠狀病毒E蛋白離子通道的作用，從而抑製病毒複製，可考慮進行研究試驗。

縮寫

急性呼吸窘迫綜合征;協會:環己烷阿米洛利;腫瘤壞死因子-α

2019年12月，在中國武漢發現了一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的新型病毒傳染病[1]。盡管疫情最初在中國得到控製，但自2020年2月初以來，該疾病開始迅速傳播，導致21世紀前所未有的大流行。截至2021年2月5日，SARS-CoV-2在世界各地已經感染了1.40億人，奪走了全球200多萬人的生命(https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/ publichealth/84698)。此外，SARS-CoV-2的突變導致了新冠病毒毒株的產生，這種毒株正在迅速取代病毒的其他版本，並成為主要的流行毒株[2]。全世界都在努力研製一種有效的疫苗，最近在世界某些地區開始使用疫苗(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ covid-19疫苗)。雖然我們希望接種疫苗能有效防止感染的傳播，但我們還不知道疫苗在控製大流行方麵的實際效果，也不確定接種疫苗後的長期保護作用。SARS-CoV-2的持續突變可能在不久的將來導致疫苗失敗。在過去幾周裏，COVID-19感染在世界許多地區有所下降，但在許多其他地區，特別是在西方國家，COVID-19感染正在慢慢成為一場噩夢，因為它在許多恐慌中突然增加。總的來說，這場持續的大流行讓科學界陷入了困惑。由於目前尚無針對SARS-CoV-2的抗病毒藥物，迫切需要尋找降低發病率和死亡率的解決方案。 This can be accomplished by repurposing the therapeutics already present rather than going for the new drug development which is time consuming. Presently a lot of drugs and vaccines are under trial but their effect to control the outbreak is still uncertain.

到目前為止，COVID-19危重患者出現急性肺損傷和肺炎，這是COVID-19陽性患者[3]的主要死亡原因。該病的病死率在不同國家差別很大。由於無法獲得管理COVID-19感染的特定藥物，目前全國範圍內限製個人接觸、限製旅行、隔離患者和對患者的支持性醫療護理是對抗疾病的唯一出路。因此，有理由考慮對抗病毒引起急性肺損傷的機製。COVID-19包括病危階段的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)症狀。細胞因子風暴被認為是與COVID-19[4]相關的危重疾病的主要原因。發現冠狀病毒E蛋白上的離子通道與細胞因子風暴[5]事件有關。細胞因子風暴可被六亞甲基阿米洛利(HMA)，一種離子通道抑製劑和抗膽固醇藥物他汀抑製。因此，這些藥物的臨床試驗可能有助於COVID-19的治療。

所有冠狀病毒的包膜蛋白(E)都具有離子通道，這是一種病毒孔蛋白。病毒編碼的膜孔形成病毒孔蛋白可以調節細胞離子通道，在之前對冠狀病毒的研究中發現，阻斷E蛋白的離子通道活性會抑製病毒複製，影響病毒適應度，降低發病機製[5]。研究發現，離子通道有助於炎症小體的激活，炎症小體激活多種細胞因子，如導致ARDS的白細胞介素1β (IL-1β)、腫瘤壞死因子α (TNF-α)和白細胞介素6 (IL-6)，降低E蛋白的離子通道活性可以減少水腫，水腫是導致ARDS死亡的主要決定因素，也可以降低上述細胞因子的水平[6]。近期研究發現SARS-CoV-2編碼的蛋白E、開放閱讀框3a (ORF3a)和開放閱讀框8a (ORF8a)具有離子通道活性。這些離子通道蛋白或病毒孔蛋白激活先天免疫信號受體NLRP3 (NOD-， LRR-和含pyrin結構域3)炎症小體通過細胞內環境中的溶酶體破壞和離子重分布等機製導致炎症細胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的產生，在SARS-CoV-2感染的呼吸係統疾病中引起組織炎症[7,8]。

六亞甲基阿米洛利是一種HIV-1 Vpu病毒離子通道抑製劑，被發現可以阻斷SARS冠狀病毒E蛋白的離子通道活性，抑製病毒的複製[6,9]。甲型流感病毒M2離子通道蛋白屬於病毒孔蛋白類，與藥物金剛烷胺具有高親和力。金剛烷胺長期以來一直被用於治療甲型流感病毒[10]。因此，與使用離子通道抑製劑金剛烷胺和金剛乙胺治療流感感染類似，HMA可有助於降低SARS-CoV-2和相關COVID-19的發病機製。HMA對冠狀病毒的抑製能力已經有報道。已經發現HMA與不同冠狀病毒的跨膜結構域(TMD)相互作用，如人類冠狀病毒229E (HCoV-229E，一種第1組冠狀病毒)和小鼠肝炎病毒(MHV，一種第2組冠狀病毒)。HMA在N15(天冬酰胺)附近與E蛋白跨膜結構域結合，在c端T35(蘇氨酸)和R38(精氨酸)附近結合。這些殘基在目前流行的SARS-CoV-2中是保守的，預計HMA也會與SARS-CoV-2的E蛋白相互作用。通過其阻斷離子通道的特性，HMA可能潛在地阻斷離子通道以抑製SARS-CoV-2的複製(圖1)。

圖1:SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的包膜蛋白氨基酸序列比對。形成離子通道的跨膜結構域(TMD)序列沒有差異。因此HMA可能與SARS-CoV-2的離子通道結合。

發現質膜表麵膽固醇的降低和病毒表麵膽固醇的降低導致病毒與細胞的結合能力降低。此外，包括冠狀病毒[11]在內的許多病毒在進入、出芽和組裝過程中，脂筏是非常重要的組成部分。降膽固醇藥物他汀可能通過降低膽固醇水平和破壞脂質筏來抑製SARS-CoV-2。此外，他汀類藥物具有抗炎和免疫調節作用。數據顯示，它降低了各種細胞因子的水平，從而減少肺損傷和ARDS[12]。研究發現，延長他汀類藥物的使用對改善COPD[13]也有效。實驗數據證明他汀類藥物可改善流感、肺炎和敗血症引起的急性肺損傷[14]。最近，一項基於醫院的監測研究表明，在COVID-19感染中，使用他汀類藥物與較低的疾病嚴重程度有關。由於他汀類藥物具有降低膽固醇的活性，研究發現他汀類藥物治療有助於降低流感感染或肺炎患者的各種心血管疾病結局和可能的死亡率。與平均人群[16]相比，心血管疾病患者COVID-19相關死亡(10.5%)較高。 Since there is no harm associated with statin therapy, viral respiratory illnesses including COVID-19 patients could experience a beneficial effect from statin therapy.

目前，當沒有特定的治療方法來管理與COVID-19相關的瀕死疾病時，可以實驗性地使用離子通道抑製劑和他汀類藥物來觀察療效，以改善COVID-19病情。因此，有必要對這些藥物進行探索性試驗，並設計針對離子通道的新藥來對抗病毒。

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Aritcle類型:觀點文章

引用:Tewari DN, Chakrabarti AK, Dutta S(2021)對抗COVID-19的離子通道抑製劑和降膽固醇藥物的前景。J新興病毒6(2):dx.doi.org/10.16966/2473-1846.162

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出版的曆史:

收到日期:05年2月,2021年

接受日期:2021年3月29日

發表日期:05年4月,2021