病毒學與新發疾病-科學

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完美風暴
回顧:重症COVID-19的免疫失調和肥大細胞-維生素D相互作用的可能作用

Annwyne Houldsworth＊ORCID iD

曾就職於阿聯酋阿布紮比哈利法大學

*通訊作者:Annwyne Houldsworth，就職於阿聯酋阿布紮比哈利法大學，電話:+44 7377 629783;電子郵件:Annwyne.houldsworth@gmail.com


摘要

COVID-19由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起，在SARS-CoV-2的包膜上有兩個刺突亞基S1和S2，其中S1與宿主細胞上的受體血管緊張素轉換酶(ACE-2)結合，S2與細胞表麵膜結合。對病毒的不同免疫反應是明顯的，從無症狀到嚴重的呼吸窘迫，器官衰竭，最終死亡。沒有過度炎症的免疫反應是成功解決病毒的關鍵。病理和環境因素驅動免疫庫，以應對病毒，影響先天免疫細胞活化，細胞因子平衡和T細胞分化。這是由年齡、共病、維生素D狀態和種族相關因素決定的。免疫係統穩態在COVID-19肺炎的發展中起著重要作用。肥大細胞的激活和組胺的釋放是細胞因子驅動的t細胞分化的適應性反應。本文綜述了與紫外線指數相關的維生素d合成與免疫狀態的相對影響。COVID-19患者的先天免疫反應、T細胞分化和腎素/血管緊張素係統不同，並探討其不同的結果。

了解個體之間決定疾病結局的差異將大大提高未來的治療方法。

關鍵字

COVID-19;先天免疫;適應性免疫;細胞因子;白介素;肥大細胞;組胺;維生素D;紫外線指數;Th17; IL-17; Inflammation


簡介

COVID-19是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的高傳染性和高毒性疾病。截至2020年3月24日，世衛組織宣布SARS-CoV-2為全球大流行，195個國家或地區有38.1萬人感染，其中許多人死亡。

這種來自人畜共患的新型病毒是一種直徑約129納米的單鏈RNA冠狀病毒，外觀就像我們在日食[2]中觀察到的圍繞太陽的日冕。到目前為止，在正冠狀病毒亞科中，已經確定了冠狀病毒的四個主要亞群(α， β， δ， γ)。2019年12月對β-CoV毒株進行了新的病毒基因組測序，並分離出與sars型冠狀病毒的兩個蝙蝠源性序列具有88%的同源性。新病毒為sarbevirus亞屬(B係)，穿山甲與人類的刺突結合蛋白隻有一個氨基酸的差異。它與蝙蝠冠狀病毒(BatCov RaTG13)有96%的基因相同[3-5]。

SARS-CoV-2的周圍包膜密集分布著位於SARS-CoV-2病毒粒子表麵的糖蛋白或聚體，稱為刺突蛋白或s蛋白[6-8]。

新冠肺炎的病理生理學表現為病毒顆粒侵入呼吸道黏膜，引發一係列免疫反應和淋巴細胞過度激活，導致感染細胞凋亡或壞死;產生“細胞因子風暴”。“風暴”會導致患者全身T細胞反應，這與COVID-19患者的危急情況有關。程序性真核細胞死亡的另一種高度炎症形式，稱為焦亡，被認為發生在細胞病變病毒，如SARCoV-2，這一過程通常與細胞內病原體有關，可由肥大細胞(MC)[9]誘導。

在SARS-CoV-2的包膜上有兩個刺突亞基S1和S2，其中S1與宿主上的受體血管緊張素轉換酶(ACE-2)結合，而S2與細胞膜結合。鼻黏膜和咽/口腔有ACE2受體，但在肺部的II型肺泡細胞上也經常發現ACE2受體。ACE-2是該病毒的功能受體，也是SARSCoV-2發病機製[10]的第一步。事實上，SARCoV-2進入宿主細胞的能力非常依賴於肺ACE-2的活性[11,12]。ACE-2是一種普遍存在於許多細胞上的受體，在腎髒、十二指腸、結腸、膽囊和睾丸中含量最多。心髒、眼睛、肝髒、膀胱、胰腺、大腦和胎盤也表達ACE2受體。ACE2受體RNA的口腔表達量較高。

II型跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)是宿主跨膜蛋白酶，通過兩種不同的機製增加SARS-S宿主細胞的進入，允許病毒進入細胞。TMPRSS2激活刺突蛋白，引起糖蛋白S2亞基不可逆構象變化，從而使病毒融合到細胞膜[14]。

不同的免疫病理和對病毒的反應是明顯的，從無症狀到嚴重的呼吸窘迫，器官衰竭，最終死亡。冠狀病毒患者的一些顯著臨床特征包括呼吸困難、低氧血症、急性呼吸窘迫、淋巴細胞減少和細胞因子釋放綜合征，提示免疫係統穩態的破壞可能在COVID-19病毒性肺炎的發展中發揮重要作用[14,15]。一些因素似乎決定了疾病的結局，包括遺傳(如HLA或細胞因子基因)、年齡、性別、神經內分泌-免疫調節、患者目前的身體和營養狀況以及種族[16,17]。幾種促炎介質的表達，如細胞因子和組胺，這將在本文中進一步討論。其他影響免疫係統的介質有緩激肽、前列腺素和白三烯，但這些都超出了本綜述的範圍。

這篇綜述討論了一係列不同的相關免疫和環境因素，這些因素最終形成了SARSCoV-2感染的有趣景觀，包括組胺、MCs、細胞因子、新型淋巴細胞(Th17)、紫外線(UV)、維生素D狀態以及與嚴重疾病結局(包括年齡和種族)相關的其他一些易感因素的聯合相關關係。

免疫學概述

病毒感染顯然需要炎症免疫機製對先天免疫進行精確的調節，但很明顯，這些過程的過度激活會導致免疫病理，並給感染患者帶來進一步的並發症。

固有免疫細胞對病毒的存在作出反應，並向適應性免疫係統呈現表位。通過抗原提呈細胞(APCs)[19]向病毒特異性B細胞和T細胞呈遞病毒抗原，刺激體液免疫和細胞免疫。

如前所述，當SARCoV-2可能與腔內的上皮細胞結合時，病毒侵入最初無症狀狀態的呼吸道黏膜。在體外數據表明纖毛細胞是最先被感染的細胞，但這些細胞ACE2表達水平較低，因此這一機製的細節需要進一步確認。ACE2在鼻腔中表達最高，使用高靈敏度RNA原位定位檢測下呼吸道表達下降。這種映射與SARSCoV-2感染的梯度相關，沿著肺上皮培養[20]，近端最高，遠端最低。

有趣的是，兒童似乎沒有受到COVID-19的嚴重影響，據推測，這是因為他們的ACE2水平更高，淋巴細胞數量更多，這是由於病毒感染的發生率更高。隨著年齡的增長，淋巴細胞、ACE2和經常發生的病毒感染逐漸減少。

隨著病毒遷移和增殖，它侵入II型肺泡肺細胞，引發一係列事件，導致病毒RNA進入宿主細胞質。固有免疫細胞的激活為許多其他免疫細胞建立了趨化因子控製的趨化途徑，並促進液體通過開窗上皮的運動，這與COVID-19患者肺炎的危重情況[13]有關。

肥大細胞，組胺和組胺受體

肥大細胞(MCs)在宿主防禦中有幾種新的作用。MCs起源於造血祖細胞，是來源於骨髓幹細胞的粒細胞，在成為黏膜常駐之前以滅活形式循環。MCs可與神經免疫係統相關，在傷口愈合釋放因子、促進白細胞招募、血小板激活和纖維化過程中也很重要[22,23]。

作為先天免疫係統的成員，MCs是高效的前哨細胞。它們分布在皮膚、肺、腸粘膜等部位，與外界聯係密切。MCs對寄生蟲感染和過敏抗原也有立即激活的反應。在寄生蟲和過敏原的情況下，這些長壽的MCs防禦寄生蟲，同時對體內的物理屏障保持免疫保護。

由於MCs的位置和可塑性，以及它們產生的許多介質，它們具有連接和協調針對病原體的先天和適應性免疫反應的免疫調節劑和效應劑作用[24,25]。在識別出病原體後，MCs通過立即釋放大量促炎介質來改變炎症環境，然後動員感染部位的其他免疫細胞[26]。MCs作為先天免疫細胞，是由細胞因子和其他微環境刺激調節的表型[27]。

一個在活的有機體內在大鼠實驗中發現IL-3參與了MCs的募集。另一個在活的有機體內實驗確定了激活MCs的多種氨基酸通過蛋白質受體MRGPRX2是一種非選擇性受體。該受體是由各種各樣的正電荷，芳香/脂肪族氨基酸和豐富的螺旋結構多肽刺激。引起血管收縮並與MRGPRX2結合的肽是沙拉毒素B毒液和微生物cathelicinin相關的LL-37。有不同的效果，取決於目標組織和暴露於趨化劑的時間[28,29]。其他刺激MCs並觸發介質脫粒、增殖和釋放的介質包括IgG、補體成分、TLR配體、神經肽、細胞因子、趨化因子以及其他炎症產物[28-30]。

遷移和分化也受到這些炎症成分的刺激。因此，當MCs對廣泛的不同刺激做出反應而不僅僅是年齡參與時，就可以認識到MCs的真正多功能性[22,31]。

過敏反應是由FceR1與免疫球蛋白E (IgE)交聯介導的，這導致MCs的脫顆粒。這種特殊的連接用於MC檢測，應用高無窮IgE或用甲苯藍染色MC顆粒可用於表征細胞[22,32](圖1)。

圖1:肥大細胞激活及其導致促炎介質(糜酶、胰蛋白酶、組胺和細胞因子)脫顆粒的受體和激活物的簡化圖，可能參考COVID - 19激活肥大細胞。

事實上，在MCs表麵有多種表達的受體，這些受體可以被幾種不同的配體激活，如內源性細胞因子、IgE、TLR配體和IgG免疫複合物。炎症組織含有許多這些配體和mas相關的g蛋白偶聯受體成員X2 (MRGPRX2)。MC受體是通過肽刺激激活MCs的一個重要的非ige依賴通路，先前有描述[27,28]。

許多介質，包括糜酶、胰蛋白酶、組胺以及其他細胞因子和趨化因子被釋放，這取決於激活的途徑[22,32]。

激活的MC反應導致廣譜促炎介質、蛋白水解酶和趨化因子的釋放，吸引其他免疫細胞。蛋白水解酶誘導快速炎症和組織重塑[22,31,33]。

雖然RA的發病機製尚不完全清楚，但就MC而言，關節破壞和組織重塑可能是由於MC招募中性粒細胞和單核細胞，當它們激活破骨細胞時，促進關節相關軟骨的損傷。組胺是參與破骨細胞活化的中介物。地塞米鬆等藥物通過抑製肥大細胞活化，成功地減少了類風濕性關節炎患者的這一過程，並被發現改善了受COVID-19嚴重影響的患者，將死亡率降低了三分之一[33,34]。

在COVID-19感染的情況下，MCs的保護屏障位於宿主與環境之間的界麵;例如，SARCoV-2病毒激活呼吸道粘膜下層的MCs，觸發MCs釋放組胺和蛋白酶。它們隨後激活一係列細胞因子，包括IL-1和IL-33[22]。組胺，除了影響血管和支氣管反應，越來越多地被確定與這些免疫反應的調節，包括各種淋巴細胞，如T細胞。這些將在後麵更詳細地討論[32,33]。對嚴重感染的COVID-19患者的早期治療嚐試包括用抗炎藥物[34]靶向促炎過程。有趣的是，在COVID-19嚴重組中觀察到MC衍生的粒細胞水平低於輕度感染組，[33-35]進一步提出了MC參與COVID-19的問題。

顯然，在過敏的情況下，涉及不適當的脫顆粒和炎症的免疫反應是有害的，可引起哮喘，甚至促進過敏反應，似乎COVID-19在嚴重情況下可能具有類似的發病機製[32]。MCs富含組胺和肝素顆粒，這些顆粒在上皮細胞開窗中非常重要，以使淋巴細胞等其他免疫細胞遷移到假定的感染源。MC顆粒引起免疫反應的其他介質有白三烯(引起呼吸短促)、前列腺素、胰蛋白酶、白介素、肝素和tnf - α[35-37]。

MCs促進抗炎介質以及促炎過程，它們可以作為抗原呈遞細胞(apc)，表達大量共刺激分子。MCs能夠耐受某些抗原的引入，而不會在人體的某些部位引起炎症免疫反應，被描述為對具有t調節細胞的組織具有免疫特權，並且是纖維化條件下的基本成分[38,39]。

因此，MCs介導與病毒感染相關的支氣管收縮，是炎症細胞因子的主要來源，涉及自身免疫病理。因此，MCs有助於冠狀病毒相關的超炎症[40]。

如前所述，在免疫和過敏反應中，MCs是在炎症中重要的趨化因子和細胞因子的潛在來源。然而，toll樣受體(TLR)和IL-1也激活MCs[41]。IL-1也是免疫反應中的重要細胞因子，它激活MCs釋放炎症化學介質，引起肺和組織炎症、發燒和纖維化[41]。IL-1的過表達在SARSCoV-2感染中是典型的，並有助於COVID-19感染期間的不良促炎病理[38-40,42]。

維生素D是貫穿並連接所有這些免疫機製和本文討論的因素的“織物”的“金線”。據了解，維生素D有助於穩定MC的激活和穩態，減少過度炎症反應[43]。

如前所述，組胺(2-[3h -咪唑-4-基]-乙胺)是從激活的MCs釋放的重要物質，參與局部免疫反應[18]中血管擴張和血管通透性增加的炎症條件下發生的化學事件。過敏期間的典型症狀是潮紅、瘙癢、腹瀉和低血壓，這些都是由組胺介導的。這些症狀是由這種具有血管活性的生物胺引起的，它具有促進炎症和調節反應的兩分性，同時有助於促進許多血管和組織變化的病理過程，並具有很高的化學引誘活性[18,44]。

表達組胺的MCs位於鼻子、嘴巴、腳和許多身體內部表麵，如血管。肺是組胺控製的主要部位，在那裏它可以負責高反應性和肺重塑的貢獻。目前尚不完全清楚，但這取決於所涉及的組胺受體和細胞類型[18,45]。

人類先天和適應性免疫係統的許多細胞類型都受到組胺的影響[46,47]。Th1和Th2的平衡由組胺[46]直接調節。在某些炎症情況下，組胺的刺激也可誘導Th17細胞中IL-17的表達和淋巴細胞的激活[18,47]。

當描述組胺在免疫反應中的影響時，包括關於組胺受體的討論是很重要的。組胺的多效作用是由4個g蛋白偶聯受體(H1-4)[48]介導的。這些受體的構象在平衡中共存，並被激動劑穩定在其活性形式。這些受體的表達因細胞的分化而異，而細胞的分化受微環境的影響[48,49]。

回到維生素D的作用，在實驗動物研究中，維生素D通過抑製H1和組胺的釋放具有抗組胺活性。這被認為解釋了維生素D通過降低IgE介導的組胺釋放[50]在哮喘患者肺部炎症中的抗炎作用。科克倫評論的主要作者，來自倫敦瑪麗女王大學英國哮喘應用研究中心的阿德裏安·馬蒂諾教授說:“我們發現，在標準哮喘治療之外，服用維生素D補充劑可以顯著降低嚴重哮喘發作的風險，而且不會產生副作用。”

組胺受體的影響也可以由遺傳決定，但有趣的是，也由腸道微生物群、年齡、性別和其他疾病決定。腸道細菌本身產生組胺[50-52]。

HR1在促進Th1反應中很重要，而HR2促進Th2譜，過敏性肺部炎症與Th2細胞的主要募集有關。T細胞反應將在後麵更詳細地討論;然而，H2激活Th2促進體液免疫，增加IL-10和促進IgE的產生，增加對感染[50]的體液反應。

HR1和HR2的激活與MC和嗜堿性疾病有關，如過敏。HR1拮抗在減輕哮喘炎症中很重要，而H2缺乏已知會加重肺部炎症[49]。

奇怪的是，衰老過程是損害HRs和酶的表達或活性的一個因素，HDC和DAO可能有助於過敏反應和各種神經退行性疾病的進展。慢性瘙癢發生在老年人，隨著年齡的增長免疫和生理變化[22];事實上，在COVID-19[53]中，老一代更容易患上高炎症性肺部疾病和ARD。

之前討論過MCs存在於呼吸道粘膜下層的保護屏障中，被病毒激活釋放組胺和蛋白酶，隨後激活IL-1和IL-33。如前所述，組胺調節血管和免疫反應，包括T細胞。在病毒感染期間，組胺與人肺巨噬細胞的H1結合，並通過人肺巨噬細胞中IL-6的胞吐和β-葡萄糖醛酸酶誘導促炎細胞因子[45,46,54]。

H4R受體信號通路不僅影響Th1/Th2分化、嗜酸性粒細胞、MC趨化性和IL-6表達，還能增加Th17細胞分泌IL-17並調節T細胞募集，同時抑製樹突狀細胞[55]的IL-12p70。

細胞因子、T細胞分化和COVID-19

由COVID-19的存在誘導的細胞因子“湯”引發了許多細胞因子選項，然而，本文將主要關注IL-12和IL-17的作用，其中肥大細胞在宿主防禦中IL-12的產生中起著重要作用，也是該細胞因子的重要來源。

IL-12是先天性免疫係統的關鍵信號，是先天性免疫和獲得性免疫之間的橋梁，因此在抗病毒免疫反應的發展中起著重要作用。在此之前，IL-12也被稱為自然殺傷細胞刺激因子(Natural Killer Cell Stimulatory Factor, NKSF2)和T細胞刺激因子(T Cell stimulating Factor, TSF)[56,57]。

功能性IL-12異二聚體是一種具有免疫調節功能的促炎細胞因子[58-60]。它的產生在產生針對許多細胞內病原體(包括細菌、真菌、原生動物和病毒)的細胞介導免疫中很重要[61,62]。然而，細胞因子可以增強或抑製體液免疫，這取決於Ig同型和對抗體形成的刺激。IgG2a、b和IgG3反應與Th1反應相關，Th2反應與IgG1抗體相關，後者被IL-12抑製[61]。

微生物脂蛋白是由TLR和清道夫受體介導的人巨噬細胞IL-12的有效刺激物。據報道，幾種脂蛋白可刺激TLR依賴性一氧化氮合酶(NOS)的產生，一氧化氮的產生在抗菌活性中具有重要作用。涉及IL-12信號的先天免疫反應需要2型一氧化氮合酶[62,63]。

IL-12可誘導IFNγIL-2和TNFα的合成[56,57]。然而，相比之下，IL-10已被證明通過抑製附屬細胞[58]中IL-12的合成來抑製IFNγ的淋巴細胞產生。因此，IL-12病毒免疫反應參與了細胞毒反應的增強，Th1驅動的反應對病毒清除很重要，這表明IL-12是疾病的一個重要因素。IL-12B (p40)基因多態性與HCV患者感染的不同結局相關[64-66]。事實上，IL-12的缺乏與不發燒的肺炎敗血症和其他感染的複發有關。

作為HCV與COVID-19的病毒比較，病毒血症嚴重的患者的IL-12和IFNγ水平低於自發清除HCV的患者[67]。據推測，1型IFN保護性反應可能增強對SARSCoV-2的先天性抗病毒免疫，而維生素D的充足狀態具有免疫調節活性，有助於提供早期的先天性1型IFN抗病毒保護[68]。

盡管APCs產生大部分細胞因子，T細胞也產生IL-12[60]。IL-12的一個重要特性是誘導靜息和活化的T細胞和NK細胞產生大量IFNγ[69]。IL-12最顯著的作用是調節Th1和Th2細胞之間的平衡[61]。在Th-1細胞分化的外周細胞中，IL-12促進異基因細胞毒性淋巴細胞反應，因此能夠在COVID-19感染期間摧毀病毒感染的細胞[70,71]。

本綜述中考慮的另一種細胞因子是IL-17，它是連接T細胞激活與中性粒細胞和MCs的動員和激活及其脫顆粒的關鍵細胞因子[72]。

當IL-23刺激時，IL-17從Th17細胞、MCs和中性粒細胞中表達，並激活幾個信號級聯，誘導趨化趨化因子將中性粒細胞和單核細胞招募到損傷或感染部位。在一些自身免疫性疾病中觀察到其活化[73,74]。在幾種自身免疫性疾病的炎症部位，IL-17A的表達被Th17細胞上調。IL-17是一種多效性促炎細胞因子，一個基因表現出兩種或兩種以上的表型特征[75]。

在考慮T細胞對COVID-19的反應和T細胞分化時，除了Th1和Th2驅動的反應外，還必須考慮其他途徑，如Th17分化[76]。SARS-CoV-2的B細胞和T細胞特異性在最初感染症狀後一周左右在患者血液中檢測到[77,78]。在甲型H1N1流感大流行中，伴有呼吸道感染的嚴重疾病以Th17和Th1細胞因子的早期分泌為特征。這些T細胞反應是最重要的，作為宿主防禦反應，以清除病原體，但它們也參與過敏性和自身免疫性疾病的組織炎症。Th1/Th17比值被認為是判斷COVID-19患者病情嚴重程度的指標[77,78]。

薈萃分析和對重症監護病房收治時淋巴細胞計數的研究的係統回顧顯示，淋巴細胞減少與COVID-19患者預後不良顯著相關。這可以作為一種標記，特別是在年輕患者中，作為疾病嚴重程度的指示。淋巴細胞減少被定義為低於1100/μ L，預後不良風險為3倍[17,42,78,79]。解釋這一現象的一個假設是，淋巴細胞表達ACE2，它們本身可能是SARSCoV-2的靶點，而COVID-19中促炎細胞因子(如IL-6)的增加可能會進一步減少淋巴細胞[68]。這種水平的T細胞衰竭和外周血功能多樣性降低可能是COVID-19患者病情嚴重進展的一個跡象[79,80]。

雖然T細胞水平在病毒化解中很重要，但在誘導細胞毒性抗病毒宿主反應期間，以與細胞介導免疫相關的淋巴因子分泌為特征的未作用T細胞的分化是極其相關的。強烈的Th1 CD4+反應也被認為是自發病毒清除所必需的，這是由巨噬細胞和樹突狀細胞中IL-12的表達促進的。IL-12通過作為Th1和自然殺傷細胞分泌IFNγ的有效誘導劑來介導一些生理活動，這兩者通常被認為在清除病毒血症中極其重要。解決了病毒的COVID-19患者的細胞毒性T細胞數量有所改善，這表明它們在改善疾病預後方麵的重要性[71]。

IL-12的產生對許多病毒清除至關重要，啟動Th1反應;然而，不受控製的和持續的IL12產生可導致感染誘導的免疫病理和進一步的組織損傷。當微生物產物抑製樹突狀細胞產生IL-12時，感染誘導的免疫病理降低[81]。

綜上所述，異常Th1/Th2細胞免疫反應的不良影響是幾種疾病發病的原因。超敏相關的Th2反應與體液(抗體)反應和特異反應的發展有關，而Th1分化通常與細胞毒性反應中某些自身免疫過程的病理相關。主要驅動Th2體液反應的細胞因子的平衡是IL-10表達增加而不是IL-12表達增加[82]。讓我們再次關注維生素D，這種激素似乎也影響炎症疾病中IL-12的樹突和其他細胞表達[83]。

如前所述，在病毒免疫反應中，組胺是Th1和Th2平衡的重要因素。Th1細胞毒反應不足可導致慢性病毒感染[73]。除了T細胞平衡外，中性粒細胞(粒細胞)與淋巴細胞的比率已被定位為亞臨床炎症的指示，並可能有助於作為篩查COVID-19感染結果嚴重程度的工具[78]。

Th17細胞是CD4+ T輔助細胞的一個子集，產生IL17。Th17在人類免疫係統中對宿主的感染防禦具有重要作用，但它也被認為是自身免疫性炎症性疾病發展的關鍵因素。一般來說，在與慢性疾病相關的持續性病毒感染中，產生il -17的Th17細胞與這些疾病的發病機製有關。在慢性病毒感染模型中，Th17細胞還能增強病毒持久性並抑製T細胞對病毒的細胞毒性[55,84,85]。

在艾滋病毒感染的情況下，在接受抗逆轉錄病毒治療的患者中，Th17細胞可能是病毒的儲存庫，有助於艾滋病毒感染的潛伏期[86]。提示這可能發生在長期未解決的病毒感染的COVID-19患者中。此外，口腔黏膜內的淋巴細胞表達COVID-19的ACE2病毒受體，有人認為這可能是在嚴重感染COVID-19患者中觀察到的淋巴細胞減少的一個可能原因，其中可能存在病毒誘導的T細胞凋亡[86,87]。

IL-17在2009年甲型H1N1流感大流行中被發現介導急性肺損傷，而IL-21則促進Th17的分化和增殖[88]。Th17具有免疫抑製特性，可降低對某些感染(如HIV)的抗病毒反應，在這些感染中，Th17的缺失可導致Th17和Treg細胞的失衡[89]。

在一例重症COVID-19患者的細胞因子風暴中觀察到大量的CCR6+ Th17細胞，支持了Th17細胞是疾病中細胞因子風暴的重要因素的假設[90]。Th17細胞升高和IL-17通路增強也是MERS-CoV和SARS-CoV患者的一個因素。小鼠H1N1感染急性肺損傷是由il - 17表達引起的[90]。有希望的是，目前有一些抗Th17和IL-17的抗體藥物正在中國進行試驗，ixekizumab是一種用於治療銀屑病的藥物[73,74]。

回到維生素D的作用，已經證明Th17分化的喪失會導致慢性感染，而維生素D可以抑製Th17的過度分化和擴張，這在年輕的哮喘兒童中得到了證明[51,91,92]。事實上，人類記憶Th17細胞群在暴露於活性維生素D代謝物(1,25(OH)2D3)後轉變為具有調節能力的抗炎細胞，因為Th17細胞並不總是致病的，除非暴露於IL-23(圖2)[93,94]。

圖2:顯示了SARS CoV-2感染的分化、介質和結局。嚴重感染患者的il - 17和Th17水平較高，Treg細胞無法平衡，導致過度炎症。

維生素D被認為在某些情況下(類風濕性關節炎、多發性硬化症、結腸炎)抑製T細胞中IL-17A的產生，IL-6和IL-22的表達也可能在幼稚和記憶CD4+T細胞中下調[91]。

維生素D和紫外線指數

關於維生素D對免疫反應的影響，已經簡要地提到過幾次。更詳細的信息將討論這一激素的重大影響在本節。1, 25-DihydroxyVitamin D3.(1,25 (OH)2D3.)或骨化三醇是維生素D的活性形式，已成為人類免疫係統功能的直接調節器[93]。人體免疫係統的重要機製是通過維生素D受體介導的。通過維生素D與受體結合的非典型過程。該受體由巨噬細胞、樹突狀細胞和活化的T細胞表達[93]。

維生素D對非骨骼的影響越來越引起人們的興趣，因為它與幾種疾病有關，特別是它在細胞水平上調節免疫係統的作用。維生素D在免疫調節中具有生理作用，針對免疫係統的幾種細胞，是連接先天免疫和適應性免疫的關鍵因素，兩者都因維生素D缺乏而受損[94]。研究文獻中有相當多的證據表明，維生素D缺乏除了與骨軟化症(佝僂病)經典相關外，還與幾種免疫和自身免疫疾病相關[94]。

許多免疫細胞本身具有將25-羥基維生素D轉化為活性狀態1 α， 25(OH)的細胞能力。2D3.促進巨噬細胞對病原體的反應。另一種抗菌素反應是調節抗原呈遞樹突狀細胞的成熟，該途徑控製t淋巴細胞功能。T細胞也通過維生素D受體(VDR)直接對激活形式的維生素D做出反應。在免疫反應過程中，細胞的相互作用是非常複雜的，但很明顯，1α，25(OH)2D3.影響不同類型細胞，特別是T細胞中TNFα和IFNγ的表達。apc的複雜情況，如樹突細胞和單核細胞，尚不完全清楚[95]。

一些流行病學研究將免疫介導疾病的易感性與維生素D缺乏聯係起來。其他研究表明，維生素在單核/巨噬細胞係的炎症反應中具有調節作用，這也是由轉化生長因子-β (TGF-β)調節的。維生素D調節白三烯，白三烯是淋巴細胞相關的類二十烷類炎症介質，是引起炎症性疾病中呼吸短促的生物活性化合物。這種維生素D激素還能調節導致疼痛、腦霧、痙攣和免疫反應潮紅的前列腺素。這些花生四烯酸衍生的類二十烷素在炎症條件下發揮重要作用，維生素D被證明可以抑製肺組織中前列腺素的產生[94-97]。

免疫係統細胞的另一個免疫調節功能是表達維生素D激活酶，使維生素D轉化為活性形式[98,99]。

如前所述，除了Th17的作用外，維生素D還參與炎症性肺部疾病的肺功能，因此也受維生素D不足的影響。事實上，在臨床試驗中，當對患有輕中度哮喘的患者補充維生素D時，得出的結論是，維生素D能夠改善這些患者的肺功能(FEV1)[91-93]。

維生素還被證明可以緩解急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中脂多糖誘導的急性肺損傷(革蘭氏陰性杆菌糖蛋白)，有時在嚴重感染的COVID-19患者中觀察到肺泡上皮和肺微血管內皮通透性增加，肺水腫和纖維化。這也是通過RAS[100]。

紫外線照射與全球紫外線指數直接相關，而全球紫外線指數也與皮膚中維生素D的合成有關。然後維生素就會被激活通過肝髒和腎髒中的結合蛋白。黑色素細胞中較高水平的黑色素抑製維生素D的合成，目前英國的低紫外線指數可能會影響來自黑人、亞洲人和混合種族(BAME)群體的英國醫療工作者的人口統計結果，這些群體已經感染了病毒。皮膚黑色素含量高會影響血清1,25-二羥基維生素的合成和狀態，特別是在紫外線指數低的地區。這些人體內維生素D水平低與血壓升高呈負相關[101-103]。

維生素D不足或缺乏與胰島素分泌和葡萄糖水平的調節有關。缺乏還會引起與脂肪代謝疾病相關的炎症，如肥胖、多發性硬化症、糖尿病和脂肪肝。代謝狀況也被認為是COVID-19患者出現嚴重並發症的原因[104,105]。

多個基因位點內的基因變異存在許多人群差異，其中許多是觀察到的人群特異性維生素D變異，一些與歐洲、東亞和撒哈拉以南非洲血統之間的地理位置或種族有關[106]。

維生素D受體在脂肪組織中表達，維生素本身也儲存在脂肪組織中。提示維生素D對某些前脂肪細胞具有抗成脂作用，並調節脂肪細胞轉錄因子PPARγ、C/ EBPα和LPL的表達。肥胖是一個公認的與COVID-19感染的更嚴重疾病和死亡相關的因素[100]。

在這個冒險中提到維生素D抵抗是當VDR沒有功能時發生的一種情況，它會導致高腎素高血壓，心髒肥厚和血栓形成。受體基因的多態性也會改變功能性維生素D水平，並可能影響疾病，但不一定是區分不同種族的因素[107-109]。VDR基因位於人類染色體12q13.11上，由11個外顯子組成。VDR基因的幾種多態性已被發現[109]。

紫外線照射量與全球紫外線指數有關，因此與皮膚中維生素D的合成有關。維生素D是由其前體7-脫氫膽固醇在皮膚中合成的，需要陽光或紫外線照射。維生素會被激活通過肝髒和腎髒中的結合蛋白[110]。

除維生素D合成外，光基技術的影響還可用於預防和治療病毒感染，並被認為是一種淨化暴露於生物製劑的人類環境的方法，而不會對宿主組織造成不當傷害[111-113]。

最近COVID-19的全球傳播存在明顯的季節性差異，病毒有可能在世界各地傳播，特別是由於國際旅行和全球化。據觀察，低溫和低紫外線指數往往與北半球的病毒活動高峰相關，對COVID-19的傳播具有明顯的季節性影響，部分原因是這些地區的大氣紫外線水平較低。紫外線水平可能是其他季節性流行病的一個因素[114]，事實上，人類血小板濃縮物中的紫外線a能有效滅活中東呼吸綜合征病毒[115116]。

來自單色或多色光源的殺菌紫外線(UVC)可以摧毀許多病毒，研究數據表明，UVC對宿主哺乳動物細胞和組織具有很高的選擇性。此外，近紅外(NIR)已被證明對病毒或細菌的蛋白質外殼造成損傷，從而使用近紅外飛秒激光使其失活。該過程針對微生物的機械或振動特性[117,118]。

顯然，應該考慮到個人，因為紫外線對微生物和人類都是一種誘變劑，應該警告那些易受紫外線DNA損傷的人(例如P53突變，Li-Fraumeni)。如果紫外線水平完全在安全值之內，與未受影響的個人自然陽光照射的安全值相似，那麼在受COVID - 19影響且紫外線指數較低的國家，這是一項值得考慮的策略[119]。

ACE2、COVID-19和腎素/血管緊張素係統(RAS)

之前已經解釋過，SARCoV-2病毒附著在呼吸細胞中的ACE-2上，ACE-2是腎素/血管緊張素係統(RAS)的重要受體，被描述為通過激素級聯調節血壓。這種級聯調節電解質和體液量的穩態，控製血壓以及調節全身血管阻力。

越來越多的證據表明維生素D的作用，1,25-二羥基維生素D3.作為腎素-血管緊張素係統(RAS)的負性內分泌調節因子，正常的維生素D狀態可降低RAS的活性通過腎素表達的轉錄抑製[120]。如前所述[101-103]，這也被認為是BAME患者高血壓發病率較高的原因之一，原因是這些患者體內維生素D合成減少。

ACE2降解血管緊張素II (AngII)，在ACE2/血管緊張素1-7/mas受體軸上產生血管緊張素1-7，並抵消高血壓、心髒肥厚、心力衰竭和其他心血管疾病中觀察到的過度激活的ACE/AngII/AT1R軸。高血壓被認為是COVID-19患者的主要風險，會顯著增加死亡風險。維生素D通過激活ACE2/血管緊張素-(1-7)軸抑製高血壓，從而對COVID-19發揮保護作用。RAS的活性和結構隨著年齡的增長而變化，發生與年齡相關的功能衰退。體育鍛煉被證明可以改善RAS係統，除抗高血壓藥物外，還可以改善心血管狀況，但沒有任何藥物幹預對RAS完全有效[121]。

ACE抑製被認為是治療心血管疾病的有效療法，其中血管緊張素II被證明會加劇高血壓、慢性心力衰竭和動脈粥樣硬化，而一氧化氮則發揮積極作用。ACE2調節RAS, RAS對維持血壓和液體/電解質平衡非常重要。

有證據表明，MC酶糜酶能夠獨立於ACE的活性產生Ang II，繞過了在非炎症條件下由ACE抑製劑提供的功能保護。然而，當使用血管緊張素受體阻滯劑(ARB)時，受刺激的MCs失去了大部分微循環不穩定潛力，這可以從COVID-19大流行中吸取教訓[122,123]。常見ARBs可通過直接調節免疫係統發揮抗炎機製[124]。SARSCoV2感染小鼠肺ACE2蛋白水平顯著降低，這取決於病毒複製的程度[125]。

有一些關於合並症的討論，包括心血管疾病和糖尿病，通常有資格進行血管緊張素抑製劑(ACEI)治療，顯著增加心髒ACE2的mRNA表達。因此，在此基礎上，治療可能會加劇COVID-19感染的嚴重過程。歐洲心髒病學會現在表示，ACEIs和arb是安全的，應在COVID-19感染期間按照既定指南繼續使用和處方。事實上，ARBs最近被認為是抑製COVID-19感染的有效策略[126]。

在中國湖北省的一項回顧性研究中，在一項多中心研究中，COVID-19患者被收治到9家醫院。研究納入了1128名患有高血壓的COVID - 19陽性住院成年患者。188例患者服用ACEI/ARB, 940例患者未服用ACEI/ARB，中位年齡為64歲。與非ACEI/ARB組相比，ACEI/ARB組全因死亡風險較低(3.7% vs. 9.8%;P = 0.01)[127]。

眾所周知，COVID-19通過血管緊張素受體ACE2附著在肺宿主細胞上，然後與膜融合並釋放病毒RNA。據推測，目前的血管緊張素阻滯劑藥物可能抑製這種機製的病毒附著到肺細胞。rhACE2與病毒s蛋白完全結合，可保護肺部免受病毒攻擊。需要進一步了解這類藥物幹預措施，特別是其抗炎特性，因為它可能抑製COVID-19病毒粒子附著在ACE2受體上[128]。已知ACE2表達在感染和惡性腫瘤中影響骨髓細胞活性，調節先天和適應性免疫反應，包括巨噬細胞和中性粒細胞功能。ACE2還限製了一些促炎細胞因子的巨噬細胞表達，包括IL6和TNF-α。ACE2在COVID-19患者中下調，並增強巨噬細胞表達。

重症患者表現出與巨噬細胞激活綜合征(MAS)相似的症狀，MAS是另一種被維生素d抑製的促炎機製。ACE2在其他器官中的大量表達解釋了COVID-19疾病和MAS患者的多器官功能障礙[129]。

此外，第二類固醇激素維生素D是RAS的負內分泌調節因子，能夠影響血壓，並被認為通過抑製RAS來維持心血管係統的穩態。事實上，維生素D缺乏被認為會激活RAS，導致心血管疾病[98,99]。

氯沙坦或坎地沙坦是持久有效的血管緊張素II 1型受體阻滯劑。在臨床研究評估中，這些藥物在患有原發性高血壓(包括老年人)的正常隊列中具有良好的耐受性。這些受體阻滯劑藥物不會加重共存的危險因素，如高脂血症或葡萄糖耐受不良[130]。

最後，高血壓和過度炎症之間存在關係，在細胞應激時，熱休克蛋白(HSPs)在循環中表達更多，並與這些過程中的RAS活性相關。在SARSCoV-2感染期間，由於循環中受感染細胞的應激誘導表達，HSP60被釋放出來，當高血壓是一個因素時，HSP60的表達增加。維生素D作為天然抗炎劑的作用是明顯的，因為當維生素D水平高時，熱休克蛋白循環較少[131,132]。

結論

本討論中包括的這些免疫特征與正常和功能失調的免疫反應一致。就COVID-19而言，有一場“完美風暴”，其潛在主題是維生素D狀態，並始終貫穿始終。維生素D與體內平衡和許多與免疫反應相關的因素的功能有關。據估計，全球可能有超過10億人患有維生素D缺乏或不足[131]。

維生素D在MCs的成熟、激活和穩態、其相關的細胞因子產生、T細胞分化以及與ACE2相關的RAS中都很重要，所有這些都與COVID-19的發病機製有關。MC衍生的細胞因子，如IL-17，被維生素d抑製，IL-17在Th17細胞活性中表達，而這些細胞促進MC增殖並與嚴重感染有關。人們強烈認為Th17參與了肺部病毒感染(如SARSCoV-2感染)中經曆的細胞因子風暴，促進肺水腫並引起組織損傷[90]。

維生素D能夠通過抑製Th17細胞來預防自身免疫性炎症性疾病，越來越多的報道表明，維生素D對Th17細胞具有抗炎活性，從而維持免疫穩態。事實上，維生素D的活性形式直接抑製Th17分化，並且Th17細胞中的vdr升高，使它們對維生素的作用更加敏感，從而降低病毒持久性[85,92,109]。

MCs產生IL-17，與非重症監護患者相比，在重症監護中感染COVID-19的患者中IL-17增加。有趣的是，IL-17在哮喘患者中的表達也增加，細胞因子的表達水平與支氣管收縮程度和病情嚴重程度直接相關[51132]。維生素D有助於抑製炎症性CD4+ T細胞中IL-17A的表達[94]。

細胞因子風暴的另一個重要貢獻是MCs的脫顆粒，當被激活時，它們釋放的顆粒，特別是組胺。由於可以測量血清和尿液中的組胺水平，因此組胺檢測可作為COVID-19疾病結局的指示指標[133]。

最近在法國進行的一項未發表的試點研究對早期出現COVID-19的患者使用抗組胺，並報告了非常積極的結果，治療後沒有出現嚴重病例[134]。

雖然沒有官方批準的治療登革熱的藥物，酮替芬是一種用於穩定MC的抗炎藥物，被發現可以逆轉這種疾病中由於MC激活而引起的許多反應，包括降低組胺的作用[135-138]。

一項由醫生讚助的西替利嗪和法莫替丁的隊列研究證明了一種安全有效的方法，可以通過最大限度地減少組胺介導的細胞因子風暴來減少症狀嚴重程度的進展[139]。維生素D也被認為可以穩定MCs，需要進一步的研究來確定它在不同疾病中的療效。

沒有證據表明維生素D可以預防COVID-19感染，也沒有證據表明缺乏維生素D會使任何人容易感染COVID-19，然而，有一些證據表明，如果連續幾周補充維生素D，保持健康的維生素D狀態，維生素D可以預防急性呼吸道感染。維生素D缺乏在冬季很常見，尤其是在北半球。作為維生素D缺乏可能會增加COVID-19嚴重程度的證據，c反應蛋白(CRP)水平被用作細胞因子風暴的標誌，研究發現，高CRP與維生素D缺乏症有關[140,141]。

如前所述，黑色素細胞的黑色素含量可能通過抑製維生素D的合成來影響COVID-19感染的疾病結局。北歐的紫外線指數很低，除了盛夏。這種組合可能會影響死於病毒並經曆嚴重並發症的BAME衛生保健工作者的人口統計數據。

此外，紫外線指數的增加也可能降低SARSCoV-2的病毒載量，因為該病毒對紫外線輻射很敏感。紫外線指數越高，病毒的消耗就越大，然而，這一理論沒有確鑿的證據，因此仍有待確定。NICE最近29日的一份聲明th英國公共衛生部2020年6月表示，維生素D3(結腸癌骨化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)補充劑目前尚未獲準用於預防或治療任何感染，包括COVID-19，而僅獲準用於預防維生素D缺乏症。

在這次大流行期間，關於COVID-19還有很多東西需要了解，還有許多問題需要提出和調查。

因此，綜上所述，SARCoV-2病毒的相互作用取決於許多因素，包括病毒載量和病毒滴度，以及基因譜、環境(UV)、年齡、性別、營養狀況、神經內分泌-免疫調節和身體狀況。每個個體的免疫係統都會產生特定的表型反應，其中一些可能會通過適當的治療而增強(圖2)。如果遇到SARSCoV-2的免疫係統元素是樂器手，那麼維生素D肯定是應對感染的管弦樂隊的指揮[131,140,141](圖3)。

圖3:影響COVID-19患者預後的因素顯示了維生素D、紫外線指數、MC穩態、t細胞分化、炎症調節、病毒中和和細胞因子風暴元素(包括組胺)之間的相互關係。

許多介入性研究報告了COVID - 19感染前後維生素D狀態和補充的影響，並將其與疾病的嚴重程度聯係起來[142-150]。

資金

本研究沒有獲得財政支持。

利益衝突

作者聲明本研究不存在利益衝突。


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Aritcle類型:評論文章

引用:Houldsworth A(2021)完美風暴:回顧:嚴重COVID-19中的免疫失調和肥大細胞維生素D相互作用的可能作用。J急診病毒6(1):dx.doi.org/10.16966/2473-1846.161

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出版的曆史:

  • 收到日期:2021年1月20日

  • 接受日期:2021年2月11日

  • 發表日期:2021年2月19日