摘要

Opaganib是一種鞘氨醇激酶(SK)-2抑製劑，具有抗炎和抗病毒的特性。5例重症COVID-19患者在同情使用的基礎上接受opaganib治療。治療耐受性良好，並與加快淋巴細胞計數增加和改善氧合有關。Opaganib對COVID-19的療效應在臨床試驗環境中進行檢驗。

關鍵字

COVID-19;Opaganib;同情使用

簡介

Opaganib (RedHill Biopharma Ltd.)是一種選擇性SK-2抑製劑，具有抗炎和抗病毒特性。鞘磷脂是神經酰胺和促炎脂質鞘磷脂1-磷酸(S1P)的前體。細胞內S1P水平升高和神經酰胺缺失促進細胞增殖，抑製細胞凋亡。血小板、單核細胞和肥大細胞激活後分泌S1P，從而促進炎症級聯[1,2]。此外，SK的激活對於腫瘤壞死因子α[3]的信號應答是必不可少的。Opaganib (ABC294640)是一種口服SK-2抑製劑，在關節炎和炎症性腸病的齧齒動物模型中具有抗炎活性[4-6]以及抗病毒作用。SK-2功能受損可顯著抑製基孔肯雅病毒感染[7]，降低體外模型中流感病毒滴度[8]，並在基於埃博拉細胞的抑製試驗[9]中顯示抑製作用。

opaganib已經完成了三項臨床試驗，一項1期研究用於晚期實體瘤患者[10]，一項食物效應研究用於健康誌願者，一項1b/2期研究用於晚期多發性骨髓瘤患者(未發表)。另外兩項研究正在進行中，一項是晚期前列腺癌的2期研究，另一項是膽管癌的2期研究。

在這裏，我們報告了我們對COVID-19患者進行這種治療的經驗，並將患者的結果與疾病嚴重程度相似的未治療患者的結果進行比較。

這項研究

share - zedek醫療中心(SZMC)是位於耶路撒冷的一家三級學術醫院^th以色列確診了第一例COVID-19病例，在3月中旬的一個猶太節日之後，病例數量急劇增加。許多病例是在該醫院服務的耶路撒冷正統猶太社區確診的。

RedHill Biopharma, Ltd.提供opaganib，用於治療COVID-19患者。符合條件的患者是那些因COVID-19嚴重住院，需要氧氣支持的患者通過高流量鼻插管(HFNC)。排除插管或虛弱患者、孕婦或哺乳期婦女、口服抗凝劑或心電圖有缺血跡象的患者。除了簽署知情同意書外，還要求患者具有可接受的肝腎功能。口服opaganib劑量為500 mg q12小時，持續14天，或直到患者出院。如果臨床醫生認為有必要，則允許進行額外的治療。數據收集截止到2020年5月5日。

評估和分析

每天收集臨床數據，直到患者出院。為了進行比較，我們采用了年齡35 - 80歲的同性對照組，病情嚴重程度相同(男性患者需要HFNC氧支持)，符合納入和排除標準。這些患者可能有資格接受治療，但由於時間和人員的限製而沒有接觸。

道德的考慮

每個使用opaganib治療的患者都獲得了SZMC機構審查委員會和以色列衛生部的個人批準。獲得每位參與者的書麵知情同意。對於對照組，IRB批準收集去識別數據。reddhill Biopharma Ltd.提供了藥物，但沒有參與治療或隨訪，也沒有參與數據收集和分析。

組間單因素比較采用類別變量卡方檢驗，連續變量適用t檢驗或Mann-Whitney u檢驗。時間變量與Cox比例風險回歸進行比較，調整了年齡和背景疾病。在第1天(治療或入院)和間隔2-4天記錄c反應蛋白(CRP)和淋巴細胞計數，並與重複測量一般線性模型進行Bonferroni校正進行多重比較。所有分析均采用SPSS 25.0 (IBM)軟件進行。

自2020年4月2日以來，7名患者接受了至少一劑opaganib。所有患者均接受羥氯喹(HCQ)治療，但1例患者在opaganib治療前因心電圖Q-T間隔處於邊緣而停止HCQ。3名患者也接受了阿奇黴素治療。一名患者同時接受了HCQ和阿奇黴素，在服用兩劑opaganib後出現腹瀉，治療醫生決定停止他的所有藥物。第二名患者在接受兩劑opaganib後出院。因此，本研究納入5例患者。總的來說，3例患者在出院前接受了完整的14天opaganib療程，2例患者分別接受了11天和7天的療程。所有接受opaganib治療的患者均為男性(約占SZMC重症患者的三分之二)。

安全

除1例患者出現腹瀉外，未觀察到其他與藥物相關的不良事件。一名患者在治療第12天報告排尿困難，另一名患者出現心房纖顫，但隨即自行消退。

基線特征

治療組和對照組的中位年齡、糖尿病、高血壓和肥胖發生率以及入院前症狀的中位持續時間相似(表1)。與對照組相比，病例的基線淋巴細胞計數略高，d -二聚體水平較低。所有患者都接受了HCQ治療，大多數患者還接受了阿奇黴素治療。然而，甲基強的鬆龍給了三分之一的對照組和一個病例都沒有。

特征	Opaganib (N = 5)	控製(N = 18)	p
中位年齡(IQR*)，年	58 (50 - 73.2)	58.5 (54.5 -66)	0.9
入院前症狀持續時間中位數(IQR)，天	7 (6 - 8)	6 (2.5 8)	0．5
共存conditions-no。(%)
高血壓	2 (40)	6 (33)	1
糖尿病	2 (40)	6 (33)
肥胖	2 (40)	8 (44)
基線實驗室值，中位數(IQR)
CRP, mg / dL	15.8 (12.6 - 21.7)	18.6 (9 - 26.7)	0.6
淋巴細胞,毫米3.	1100年(995 - 1300)	850年(635 - 970)	0.09
纖維蛋白原,mg / dL	858年(844 - 2746)	741年(676 - 828)	0.04
肺動脈栓塞,ng / mL	1208年(531 - 2633)	1578年(1073 - 3734)	0.07
鐵蛋白,ng / mL	1483年(999 - 5180)	758年(530 - 1109)	0.3
COVID-19伴隨用藥，N (%)
羥氯喹	5 (100)	18 (100)	1
阿奇黴素	3 (60)	14 (77)	0．5
甲基強的鬆龍	0	6 (33)	0.2
鼻拭子RT-PCR循環閾值(Ct) **	24.8±2.6	25.9±5.5	0.8

表1:患者的基線特征*。
*所有患者均為男性;IQR-Interquartile範圍
**周期閾值為檢測的E、N和RdRp基因的平均值

臨床和實驗室結果

治療組淋巴細胞計數增加明顯更快(p=0.001，圖1)。值得注意的是，三分之一的對照組患者接受了全身類固醇治療。為了排除與類固醇的淋巴細胞減少性影響相關的偏倚，我們再次將這6例患者排除在外，進行一般線性模型，得到相似的結果(p=0.013)。

圖1:淋巴細胞(數量/毫米^3.)病例(虛線)與對照(實線)在三個時間點(入院當天或開始治療當天和每2-4天)的增加，p=0.001。

所有其他結果都傾向於opaganib組，但沒有達到統計學意義:CRP在病例中下降更快(p=0.08，圖2)，病例與對照組從HFNC停止(到NC)的中位時間為10天(IQR: 9-15.5)，而對照組為15天(IQR: 8-19)[風險比(HR)=0.3, 95% CI: 0.07-1.7, p=0.2]， opaganib組呼吸環境空氣的時間為13天(IQR: 10.5-19)，對照組為14.5天(IQR: 10-28);(hr =0.4, 95% ci: 0.15-1.5)。

圖2:opaganib治療組(虛線)與對照組(實線)相比，在三個時間點(入院當天或開始治療當天及每2-4天)c反應蛋白(mg/dL)下降，p=0.08。

並發症

截至資料收集時，治療組患者均已出院;無一人需要機械通氣或出現並發症。在對照組中，5例(27%)患者在收集數據時未出院，6例(33%)患者需要機械通氣(p值與opaganib組相比=0.13)，2例(11%)患者需要ECMO, 1例患者需要氣管造口術。到數據收集時，兩組患者均未死亡。

結論

在本研究進行時，還沒有針對COVID-19感染的有效治療方法。直到數據收集結束時，才發表了一份初步報告，該報告顯示，使用瑞德西韋[11]治療的COVID-19重症患者的臨床結果有所改善。無論是瑞德西韋還是其他潛在的治療方法，如恢複期血漿，都無法用於我們的患者。opaganib的抗炎和抗病毒特性以及良好的安全性促使我們將其提供給COVID-19重症患者。

接受opaganib治療的患者淋巴細胞計數增加明顯更快。低淋巴細胞計數與更嚴重的COVID-19疾病[12]和更快的疾病進展相關[13,14];因此，這個較快的增長可能表明治療組預後更好。有趣的是，opaganib治療的患者淋巴細胞恢複較快，即使排除了接受全身類固醇的對照組患者。雖然兩組間其他臨床結果無顯著差異，但在充氧改善時間、CRP降低率、機械通氣率和並發症發生率等方麵的趨勢均有利於治療組。

Opaganib治療耐受性良好。隻有1例患者因腹瀉停止治療，同時使用HCQ和阿奇黴素以及opaganib治療。

本報告的結果是初步的，受限於患者數量較少。然而，這些數據證明了在臨床試驗的背景下檢查opaganib的效果是合理的，因為有更多的患者，並且可能有中等的疾病嚴重程度。

利益衝突聲明

所有作者聲明無利益衝突。

參考文獻

1. Yatomi Y, Ruan F, Hakomori S, Igarashi Y(1995)鞘甘氨酸-1-磷酸:一種由激動劑刺激的血小板釋放的血小板活化鞘脂。血86:193 - 202。［Ref。］
2. Prieschl EE, Csonga R, Novotny V, Kikuchi GE, Baumruker T(1999)鞘甘氨酸和鞘甘氨酸-1-磷酸之間的平衡對Fc epsilon受體I觸發後肥大細胞激活起決定性作用。臨床醫學190:1-8。［Ref。］
3. 夏萍，Gamble JR, Rye KA, Wang L, Hii CST，等(1998)腫瘤壞死因子-α通過鞘氨醇激酶途徑誘導黏附分子表達。美國科學院學報95:14196- 14201。［Ref。］
4. Maines LW, Fitzpatrick LR, French KJ, Zhuang Y, Xia Z，等(2008)口服有效的劍氨醇激酶抑製劑對小鼠潰瘍性結腸炎的抑製作用。挖掘科學53:997-1012。［Ref。］
5. Maines LW, Fitzpatrick LR, Green CL, Zhuang Y, Smith CD(2010)一種新型鞘氨醇激酶抑製劑在實驗性克羅恩病中的療效。Inflammopharmacology 18: 73 - 85。［Ref。］
6. Fitzpatrick LR, Green C, Frauenhoffer EE, French KJ, Zhuang Y，等(2011)一種新型口服鞘氨醇激酶抑製劑對齧齒類動物關節炎的抑製作用。Inflammopharmacology 19: 75 - 87。［Ref。］
7. Reid SP, Tritsch SR, Kota K, Chiang CY, Dong L，等(2015)sphingosin kinase 2是基孔肯雅病毒宿主因子，與病毒複製複合體共定位。新出現的微生物感染4e61。［Ref。］
8. Xia C, Seo YJ, Studstill CJ, Vijayan M, Wolf JJ，等(2018)鞘氨甘肽激酶的瞬時抑製對甲型流感病毒感染小鼠的保護作用。抗病毒決議158:171-177。［Ref。］
9. Reza F, Dror BA, Guy G(2020)抑製單鏈RNA病毒複製的療法。US-2016113954-A1, reddhill Biopharma Ltd (IL)。［Ref。］
10. Britten CD, Garrett-Mayer E, Chin SH, Shirai K, Ogretmen B，等(2017)鞘氨甘肽激酶2抑製劑ABC294640在晚期實體瘤患者中的I期研究。臨床癌症雜誌23:4642-4650。［Ref。］
11. Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E，等(2020)瑞德西韋在重症COVID-19患者中的同情使用。英國醫學雜誌382:2327-2336。［Ref。］
12. Wynants L, Van Calster B, Collins GS, Riley RD, Heinze G，等(2020)COVID-19感染的診斷和預後預測模型:係統綜述和批判性評價。BMJ 369: m1328。［Ref。］
13. 張傑，於敏，童鬆，劉麗麗，唐璐(2020)武漢地區住院2019冠狀病毒病患者病情進展預測因素。中國臨床毒理學雜誌(英文版)27:104392。［Ref。］
14. 袁c, Gaskins AJ, Blaine AI，張c, Gillman MW，等(2016)剖宮產與兒童、青春期和成年早期兒童肥胖風險的關係。JAMA pediatrics 170: e162385。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

Aritcle類型:簡短的溝通

引用:Kurd R, Ben-Chetrit E, Karameh H, Bar-Meir M(2020年)Opaganib對嚴重COVID-19患者的同情使用。J新興病毒5(3):dx.doi.org/10.16966/2473-1846.159

版權:©2020 Kurd R，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2020年9月21日,

接受日期:2020年11月04

發表日期:2020年11月11日