摘要

在當前全球冠狀病毒病(COVID-19)大流行中，病原體SARS-CoV-2的無症狀傳播給疾病控製帶來了巨大挑戰。此外，關於無症狀感染者的臨床特征的信息有限。本研究旨在明確無症狀感染者的臨床特征，獲取隨訪數據，以輔助臨床管理。本次回顧性研究包括2020年1月22日至3月26日期間在嶽陽市第一人民醫院和湖南省人民醫院確診的所有無症狀SARS-CoV-2攜帶者。收集包括流行病學、臨床特征、實驗室檢查結果和胸部計算機斷層掃描狀態在內的數據，並對這些病例進行隨訪。在2020年1月22日至2020年3月26日期間，共有24名無症狀感染者在嶽陽市第一人民醫院和湖南省人民醫院登記。所有患者之前都曾接觸過SARS-CoV-2。在監測的時間內，患者沒有出現任何症狀，大多數實驗室檢查結果正常。從接觸到確診的中位時間為9.6天(範圍:1-38天)，從診斷到出院的中位時間為14.4天(範圍:6-24天)。出院後，所有患者仍無症狀。 However, five patients (20.83%) were re-admitted because a polymerase chain reaction (PCR)-based re-test of their specimens (4 throat swabs and 1 feces) showed that they were positive for SARS-CoV-2. The time to re-testing positively varied from 23 to 53 days post-diagnosis. The time to re-testing negative for SARS-CoV-2 by real-time reverse transcription PCR after re-testing positive was 3 to 11 days. In conclusion, although asymptomatic carriers have favorable outcomes, they should be closely monitored. Also, clear guidelines need to be formulated and close surveillance is required for the management of asymptomatic carriers.

關鍵字

COVID-19;無症狀攜帶者;臨床特征;SARS-CoV-2

縮寫

疾病預防控製中心;SARS-CoV-2:嚴重急性呼吸道冠狀病毒-2;COVID-19:冠狀病毒病;2019-nCoV: 2019新型冠狀病毒;CT:計算機斷層掃描;RT-PCR:實時逆轉錄聚合酶鏈反應穀丙轉氨酶;天冬氨酸轉氨酶;LDH:乳酸脫氫酶;鋁青銅:白蛋白; TG: Triglyceride; CHO: Cholesterol; IgM: Immunoglobulin (Ig) M; IgG: Immunoglobulin (Ig) G

簡介

當前的COVID-19大流行在國際上迅速蔓延。截至2020年5月29日(中國標準時間)，全球新冠肺炎確診病例超過5768908例，死亡病例358490例。

COVID-19具有廣泛的疾病症狀，從無症狀到輕度肺炎，再到嚴重急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克和多器官功能障礙綜合征。延長隨訪和疾病進展的性質表明，無症狀攜帶者可進一步分為無症狀感染和症狀前狀態[1]。中國疾控中心的一項研究顯示，大多數患者(80.9%)被認為是無症狀或輕度肺炎，但在感染早期釋放了大量病毒。這為遏製COVID-19[2]的傳播帶來了巨大挑戰。無症狀和無症狀前個體是COVID-19的隱性傳染源[3,4]，許多感染可能是由無症狀傳播引起的。

盡管在設備完善的實驗室中存在診斷有症狀患者的優秀工具，但在篩查中仍存在重要差距，以在潛伏期識別無症狀個體，並在恢複期準確確定動態病毒釋放，這將為結束隔離的決定提供信息[5]。無症狀感染者增加了與COVID-19預防和管理相關的挑戰。因此，如何管理這些患者的問題仍有待解決。因此，必須獲得更多關於無症狀感染者的信息。在這項回顧性研究中，我們分析了在嶽陽市第一人民醫院(中國，湖南)和湖南省人民醫院(中國，長沙)被診斷為無症狀感染者的24例患者的臨床特征和隨訪數據。相信這些信息可為無症狀感染者的妥善管理提供參考。

方法

研究設計和參與者

本次回顧性研究納入了根據國家衛健委發布的《新型冠狀病毒感染的新型冠狀病毒病防控方案(第三版)》診斷為新型冠狀病毒感染的無症狀感染者。患者於2020年1月22日至3月26日在嶽陽市第一人民醫院和湖南省人民醫院(中國長沙天心閣醫院和馬王堆醫院)診斷。采集患者咽拭子標本，采用實時逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測新冠病毒。研究方案由湖南省人民醫院倫理委員會和嶽陽市第一人民醫院倫理委員會批準。

程序

入院期間每3天采集患者上呼吸道咽拭子標本，采用RT-PCR檢測SARS-CoV-2。同時還進行了胸部計算機斷層掃描(CT)、血液常規檢查等實驗室分析和肝功能、血脂、心肌酶等檢查。采用酶聯免疫吸附法檢測宿主對SARS-CoV-2的體液反應，包括免疫球蛋白(IgM)和免疫球蛋白G (IgG)反應。中國對無症狀感染者的管理措施包括集中隔離觀察14天。原則上，連續2次核酸檢測呈陰性(間隔至少24小時)的人員解除隔離，出院後立即在酒店再隔離4周。在四周的額外隔離期間，對體征和症狀進行了監測和記錄。采集成人咽拭子標本，采集青少年咽拭子和糞便標本;采用RT-PCR方法檢測新冠病毒。

分析兩家醫院病曆中所有無症狀患者的流行病學數據、人口統計信息、實驗室檢測結果和胸部CT圖像。其他相關隨訪數據通過定期臨床訪談獲得。最後一次隨訪訪談於2020年4月10日進行。

統計分析

正態分布的連續數據用均值表示。非正態分布的連續數據用中位數表示。分類變量用原始數據和百分比表示。此外，還對實驗室檢測結果進行了評估，以確定它們是否正常或超出正常範圍。使用SPSS 20.0版本(IBM公司，Armonk, NY, USA)進行統計分析。

結果

新冠病毒檢測呈陽性且檢測當日無症狀的患者被診斷為無症狀感染者。無症狀感染者又可分為無症狀感染和症狀前狀態。在本研究中，24例患者(12(50%)女性和12(50%)男性;平均年齡:31歲(範圍:2-84歲))無症狀，在整個研究期間沒有出現任何症狀。1 ~ 59歲患者19例(79.17%)，占患者比例最大。所有患者都是由於之前接觸過確診的COVID-19患者而感染的，所有患者都來自家庭集群。8例(33.33%)患者有合並症，其中4例既往有肺結核病史(主要是纖維化)，2例為乙肝病毒攜帶者，2例有高血壓。從暴露到確診的中位時間為9.6天(範圍:1-38天)，從診斷到出院的中位時間為14.4天(範圍:6-24天)。數據彙總見表1。

病人	(n = 24)
年齡、年
意思是範圍	31 (2 - 84)
< 18	10 (41.67%)
60	9 (37.5%)
> 60	5 (20.83%)
性
女	12 (50%)
男性	12 (50%)
流行病學史(發病14天內)
與確診患者接觸	24 (100%)
家庭群集	是的
並發症
肺結核病史	4 (16.67%)
乙型肝炎	2 (8.33%)
高血壓	2 (8.33%)
從接觸到診斷的中位數時間	9.6天(1-38天)
從診斷到出院的中位時間	14.4天(6-24天)

表1:無症狀感染者的人口統計和基線特征。

大部分患者白細胞計數在正常範圍內，1例(4.17%)升高，4例(16.17%)淋巴細胞計數下降(0.6 × 109/L);所有患者血小板計數均在正常範圍內。穀丙轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)水平普遍在正常範圍內。然而，一些患者顯示乳酸脫氫酶(LDH)、甘油三酯(TG)和膽固醇(CHO)水平升高。部分患者出現白蛋白(ALB)水平降低。胸部CT掃描顯示2例(8.33%)患者出現肺炎，而其他所有患者掃描均正常(表2)。

病人	(n = 24)
無症狀感染	24 (100%)
Pre-symptomatic感染	0
實驗室測試
白細胞(× 109/ L;正常範圍:3.5-10)
正常範圍內	增加
增加	1 (4.17%)
淋巴細胞(× 10)9/ L;正常範圍:1.1-3.2)
正常範圍內	16 (66.66%)
減少	4 (16.7%)
增加	4 (16.7%)
血小板(× 109/ L;正常範圍:100-300)
正常範圍內	24 (100%)
Alt (× 10)9/ L;正常範圍:100-300)
正常範圍內	23 (95.83%)
增加	1 (4.17%)
AST (ng / mL;正常範圍:0-0.5)
正常範圍內	23 (95.83%)
增加	1 (4.17%)
鋁青銅(毫米/小時;正常範圍:0-15)
減少	4 (16.7%)
正常範圍內	20 (83.33%)
LDH(毫米/小時;正常範圍:0 - 15)
增加	2 (8.33%)
正常範圍內	22 (91.67%)
TG(毫米/小時;正常範圍:0 - 15)
增加	2 (8.33%)
正常範圍內	22 (91.67%)
曹(毫米/小時;正常範圍:0 - 15)
增加	3 (12.5%)
正常範圍內	21 (87.5%)
CT發現
沒有肺炎	22 (91.67%)
肺炎	2 (8.33%)

表2:無症狀感染者的臨床特征。

我們檢測了8名sars - cov -2陰性的患者通過RTPCR檢測血清IgM和IgG水平。2例患者在確診後第14天和第35天IgM陽性，5例患者在第10天(2)、12、14和42天IgG陽性;1例患者在第12天IgM和IgG呈陰性(表3)。

病人 (n = 8)	年齡	性	IgM和IgG	rt - pcr	從診斷到測試所需時間(天)
患者1	18	女	IgM(-)免疫球蛋白(+)	（-）	10
病人2	15	男性	IgM(-)免疫球蛋白(+)	（-）	46
患者3	35	男性	免疫球蛋白IgM (-) (-)	（-）	35
患者4	61	男性	IgM(+)免疫球蛋白(-)	（-）	35
患者5	61	男性	IgM(-)免疫球蛋白(+)	（-）	12
病人6	63	女	IgM(+)免疫球蛋白(+)	（-）	14
病人7	41	女	免疫球蛋白IgM (-) (-)	（-）	12
病人8	34	女	IgM(-)免疫球蛋白(+)	（-）	10

表3:8例患者血清IgM和IgG水平測定。

出院後，所有患者繼續保持無症狀。5例(20.83%)患者因咽拭子標本(4例)、糞便標本(1例)RTPCR重檢SARS-CoV-2陽性而再次入院。四名患者是青少年，第五名患者是一名34歲的女性。對於這些患者，從診斷到重新檢測陽性的時間從23天到53天不等。RT-PCR從複檢陽性到複檢陰性的時間從3天到11天不等。所有患者均霧化應用幹擾素-α和中藥蓮花清溫膠囊10 d。同時，3名和2名患者分別服用了奧司他韋和阿比多(表4)。

病人 (n = 5)	年齡(年)	性	從診斷到重新檢測呈陽性所需時間(天)	從複檢陽性到複檢陰性所需時間(天)	RT-PCR標本	治療
患者1	7	男性	29	3.	喉嚨	幹擾素-α +奧司他韋+蓮花清溫膠囊
病人2	18	女	27	4	喉嚨	幹擾素- α +阿比多爾+蓮花清溫膠囊
患者3	1	男性	27	11	糞便	幹擾素- α +奧司他韋+蓮花清溫膠囊
患者4	2	男性	53	3.	喉嚨	幹擾素- α +奧司他韋+蓮花清溫膠囊
患者5	34	女	23	11	喉嚨	幹擾素- α +阿比多爾+蓮花清溫膠囊

表4:5例RT-PCR重新檢測陽性患者的特征。

討論與結論

2019年12月在中國湖北省武漢市爆發的COVID-19疫情已在全球蔓延。COVID-19無症狀攜帶者在傳播中的作用是一個令人擔憂的問題。大量研究報告了無症狀感染者在感染者中的比例。Arons MM等人發現，半數以上檢測呈陽性的患者在檢測時無症狀，這一事實可能導致了[8]的傳播。賀剛等報道無症狀感染者的患病率為5.8% (95% CI: 3.4 - 9.9%)，明顯高於中國疾控中心報告的1.2%[9]。在我們之前的研究中，我們報道了12.5%的患者有無症狀感染[10]。在本研究中，所有患者在整個研究期間均無症狀。所有患者根據流行病學史懷疑感染，RT-PCR檢測感染情況。Lu S等的一份報告也發現，在一個家庭群集中，第一個無症狀攜帶者的識別依賴於疾病控製專家反複和全麵的流行病學調查[11]。

來自中國的數據表明，與年輕人相比，老年人，特別是有嚴重基礎健康問題的老年人，感染與covid -19相關的嚴重疾病和死亡的風險更高[12]。年齡和既往疾病(如高血壓和糖尿病)是導致covid -19相關肺炎死亡的最重要風險因素。在本研究隊列中，超過三分之一(8,33.33%)的患者存在合並症，大多數患者為中位年齡為31歲的年輕人。這與Du W等的研究結果一致，無症狀患者比有症狀患者[13]年齡小。He G等也報道無症狀患者更可能是年輕成人[9]。我們觀察到，高達42%的兒童無症狀，一項係統綜述顯示，兒童COVID-19症狀較輕，預後優於成人[14]。這表明，年齡在COVID-19的預後中起著重要作用。

新冠肺炎的平均潛伏期為2至14天，最常見的為3至7天。有些病人的潛伏期可能更長。我們觀察到無症狀患者與有症狀患者之間的一些差異。從暴露到使用rt - pcr陽性咽拭子診斷的中位時間為9.6天(範圍:1-38天)，從診斷到出院的中位時間為14.4天(範圍:6-24天)。這與以往的研究明顯不同。宋wl等人研究顯示，在無症狀兒童中，從接觸確診感染的家庭成員到新冠病毒核酸檢測陽性的中位數時間為15.5天(範圍:10-26天)。報告首例核酸檢測轉化為陰性的中位數時間為5.5天(範圍:1-23天)[15]。徐濤等顯示，從入院到SARS-CoV-2檢測陰性的中位數時間為7天(IQR: 4.0 - 9.0天)[16]。由於目前對如何管理無症狀感染者沒有共識，這些值可能有助於確定適當的隔離時間。

據報道，在無症狀患者[17]中生化和炎症標誌物的變化有限，這與我們的研究結果一致。雖然我們觀察到大多數結果是正常的，但有趣的是，一小部分無症狀患者分別出現了ALB下降和血脂升高。由於本研究的樣本量較小，需要進一步研究更大的患者隊列來證實我們目前的發現。

目前的新冠肺炎診斷金標準是對呼吸道標本進行RTPCR檢測。抗體(IgG和IgM)的測量是診斷和臨床管理的一種附加的、無創的工具。此外，它可能有助於診斷RTPCR檢測陰性的疑似患者和識別無症狀攜帶者[18]。明確COVID-19患者的免疫病理變化對臨床管理很重要。個體對SARSCoV-2反應的動力學是不同的。Zhao R等人描述了一種檢測方法，可在發病後一天檢測到抗SARS-CoV-2抗體[19]，Rokni M等人發現，IgM最早可在發病後4天在血清中檢測到，大多數患者在發病第14天[20]時血清轉化。在本研究中，我們發現一名患者在確診後12天內沒有產生sarscov -2特異性抗體反應。確診後第14、35天檢測IgM，第10天檢測到短期IgG應答，第46天檢測到長期IgG應答。這些發現對識別無症狀感染者具有重要意義。

在大量出院的新冠肺炎患者中，部分患者再次發熱，出院後RT-PCR檢測再次呈陽性。Xing等人發現，一小部分(3.23%)康複患者在出院後可能再次檢測為陽性，並描述了兩例無症狀病例，再次檢測為[21]陽性。在本研究中，5例患者(20.83%)出院後再次檢測呈陽性。患者多為青少年，複檢陽性與最初診斷的最長間隔為53天。所有患者均接受抗病毒治療(中西醫結合)。由於新冠肺炎沒有標準的藥物治療，治療主要是症狀管理。COVID-19的藥物治療仍然存在爭議。在這項小型研究中，重新檢測呈陽性的患者表明，這些治療對COVID-19無效。在分析患者複檢數據及IgM和IgG檢測結果後，我們發現1例患者RT-PCR複檢陽性，但血清IgM陰性，IgG陽性。這與Fu W等[22]的結果相似。 Accordingly, the role that these antibodies play in COVID-19 remains unknown.

本研究有一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，隻檢查了來自湖南省兩家醫院的少量無症狀患者。第二，由於無症狀患者是否被認為是潛在的感染傳播者仍存在爭議，本研究未涉及這一話題，需要進一步的研究和觀察。

總之，無症狀感染者預後良好，但應密切監測。迫切需要製定明確的無症狀感染者管理指導方針，建議密切監測無症狀感染者。

致謝

沒有一個

作者的貢獻

YY、YH、SL、XW收集流行病學和臨床資料並處理統計數據，XH分析所有數據，LL和MY起草和編輯稿件。YS和XS參與設計，XL修改稿件。

資金

本研究得到湖南省衛健委科研基金項目(NO.20200034)、湖南省科技重點領域研發計劃項目(2020SK3042)的資助。

數據和材料的可用性

在這項研究中產生的所有數據或分析都包含在發表的文章中。

倫理批準和參與同意

本研究中涉及人類參與者的所有操作都是在湖南省人民醫院和嶽陽市第一人民醫院倫理委員會、1964年《赫爾辛基宣言》及其後續修訂的倫理標準下進行的，並具有類似的倫理標準。

發表同意書

所有參與研究的參與者都獲得了知情同意。

相互競爭的利益

所有作者聲明無利益衝突。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:劉麗，袁美梅，洪曉強，於豔，蘇旭等。(2020)新型冠狀病毒無症狀感染者的臨床特征與隨訪。J新興病毒5(3):dx.doi.org/10.16966/2473-1846.156

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出版的曆史:

收到日期:2020年7月23日

接受日期:2020年8月15日

發表日期:2020年8月20日