摘要

隱匿性丙型肝炎病毒(HCV)感染(OI)可在外周血單個核細胞(pbmc)和抗HCV、HCV- rnans陰性個體的血清中發現。由於HCV與幾種淋巴增生性疾病(LPD)相關，本研究的目的是確定西班牙LPD患者OI的患病率。

60例LPD患者:58例b細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)， 1例霍奇金淋巴瘤(HL)， 1例t細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)。從PBMCs陽性分離的CD19+ B細胞和CD19-部分中提取RNA，以淋巴細胞T+單核細胞和NK細胞為主，陰性選擇。兩條HCV-RNA鏈均采用鏈特異性RT-PCR進行檢測和定量。此外，還分析了一種HCV核心衍生肽(抗-HCV核心)的IgG抗體。LPD患者中有8/60(13.33%)出現OI，其中B-NHL患者6例，HL + T-NHL患者6例。在B-NHL組中，3例患者(其中1例也攜帶負鏈)的CD19-部分中發現了HCV-RNA陽性鏈，另外3例患者的b細胞中也發現了HCV-RNA陽性鏈。在HL患者的CD19-部分檢測到兩個HCV-RNA鏈，該患者表現出一定的抗hcv核心反應性。在T-NHL患者中，b細胞中檢測到陽性鏈。

總之，沒有典型HCV感染跡象的LPD患者可能存在pbmc OI。對這些細胞亞群中病毒存在的研究很有意義，因為HCV因其致癌特性而為人所知。

關鍵字

HCV-RNA陽性和陰性鏈;淋巴增殖性疾病;隱匿性丙型肝炎病毒感染;外周血單個核細胞

縮寫

Anti-HCV:抗HCV抗體;抗-HCV核心:針對HCV核心衍生肽的IgG抗體;B-NHL: b細胞非霍奇金淋巴瘤;CD19-部分/細胞:T淋巴細胞、NK細胞和單核細胞;CD19+部分/細胞:B細胞;HCV:丙型肝炎病毒;HL:霍奇金淋巴瘤;IgG:免疫球蛋白G;LPD:淋巴增生性疾病;OI:隱匿性HCV感染; PBMCs : Peripheral blood mononuclear cells; T-NHL: T-cell non-Hodgkin lymphoma

簡介

丙型肝炎病毒(HCV)感染是一種全球性大流行。原發感染後，少數人主要清除感染通過細胞免疫機製，而大多數成為慢性感染[1]。

在它被發現後的早期，研究表明HCV也是一種嗜淋巴病毒[2]，能夠感染和複製已建立的B細胞係和原代B淋巴細胞[3]，以及T細胞係和原代naïve T淋巴細胞[4]。這種嗜淋巴性有多種影響，尤其是對細胞發育和增殖的影響[4-6]。此外，B細胞可能含有在肝細胞中翻譯效率較差的隱性變異，提示其肝外起源[7]。幾種淋巴增生性疾病(LPD)與HCV相關，包括b細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，其他之間為[8]。然而，流行病學估計沒有考慮HCV感染的肝髒外方麵，也沒有考慮第三個結果:隱匿性HCV感染(OI)[1,8]。

在自發或治療誘導的HCV感染消退多年後，在HCV抗體(抗-HCV)患者的肝髒、血清和外周血單個核細胞(pmcs)中發現了基因組和抗基因組(複製)HCV- rna鏈[9- 12]。這些情況被解釋為OI，在常規方法檢測的血清中無抗- hcv或HCV-RNA的受試者中也發現了OI:肝功能檢測結果持續異常的病因不明的患者[13]或未入選肝病[14]的人群，在其他隊列中，如慢性感染患者的異性伴侶或OI患者的家庭[15,16]。對血清樣本進行超離心，分析針對主要HCV核心表位(抗HCV核心)的免疫球蛋白G (IgG)抗體，以及另一種非侵入性檢測方法:檢測外周血單核細胞中的HCV- rna，可以在不需要肝活檢的情況下檢測這種形式的HCV感染[17-20]。然而，這種類型感染的可能後果仍然未知。本研究的目的是了解西班牙LPD患者外周血單核細胞和血清中是否存在OI，常規方法檢測血清中無抗- hcv或HCV-RNA。

患者與方法

病人

這是一項前瞻性研究，旨在確定60例確診為LPD的患者是否存在OI，這些患者自2012年3月至2013年6月連續招募，來自塞維利亞Virgen del Rocio大學醫院血液科。血清中hcv抗體、HCV-RNA、乙型肝炎病毒(HBV)表麵抗原、HBV核心抗體、HBV- dna和抗人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陰性為患者的選擇標準。他們被問及丙肝病毒傳播的風險因素:靜脈注射吸毒者;紋身和穿孔體驗;職業危險因素:接觸受感染血液的醫護人員;家庭危險因素:與靜脈注射吸毒者或丙型肝炎病毒感染者共存，共用牙刷或剃須刀等個人護理用品;性危險因素:性亂交或與hcv感染患者發生性行為，導致接觸受感染的血液。

LPD患者的流行病學和實驗室資料見表1。入選的大多數患者被診斷為B-NHL (n=58)， 1例為HL, 1例為T-NHL。B-NHL患者分為:粘膜相關淋巴組織淋巴結外邊緣區淋巴瘤(MALT) (n=4)、脾邊緣區b細胞淋巴瘤(n=6)、濾泡性淋巴瘤(n=22)、彌漫性大b細胞淋巴瘤(n=17)、小淋巴細胞淋巴瘤(n=2)、慢性淋巴細胞白血病(n=1)、套細胞淋巴瘤(n=3)、Burkitt淋巴瘤(n=1)、淋巴漿細胞淋巴瘤(n=2)。

淋巴增生性疾病N=60	N	年齡(年，平均值±SD1)	性別男/女	AS2 (U / L)	ALT3 (U / L)	膽紅素(mg / dl)	膽固醇(mg / dl)	Triglicerides (mg / dl)	血小板(x103 /µl)
霍奇金淋巴瘤	1
濾泡淋巴瘤		48	0/1	124	153	3.64	371	345	237
b細胞非霍奇金淋巴瘤	58
黏膜相關淋巴組織(MALT)	4	58.75±11.32	4/0	22.75±8.10	32.50±17.41	0,54±0.26	181.25±47.12	140.25±53.38	225.75±58.03
脾邊緣區b細胞淋巴瘤	6	67.33±11.62	6/0	21.17±8.16	19.83±9.85	0.51±0.24	183.17±28.14	144.67±89.67	204.50±59.62
濾泡淋巴瘤	22	60.95±12.95	13/9	19.43±5.68	22.14±10.45	0.41±0.18	225.86±39.01	162.33±202.97	266.05±93.54
彌漫大b細胞 淋巴瘤	17	53.88±10.43	9/8	20.71±4.33	23±11.74	0.48±0.23	205.82±55.85	116.76±67.27	272±58.97
小淋巴細胞淋巴瘤	2	60±28.28	1／1	22.5±6.36	28.5±6.36	0.615±0.09	194±24.04	149±97.58	218±11.31
慢性淋巴細胞白血病	1	49	1/0	27	33	0.45	282	164	386
套細胞淋巴瘤	3.	55.67±8.96	2/1	27±9.54	40±19.16	0.46±0.16	244.33±83.20	90±41.68	267±84.04
伯基特淋巴瘤	1	28	1/0	24	64	0.55	125	230	297
Lymphoplasmacytic淋巴瘤	2	67.5±13.44	1／1	22±5.58	27±7.32	0.71±0.02	205±54.96	70±60.48	289±64.01
t細胞非霍奇金淋巴瘤	1	30.	1/0	18	18	0.71	181	107	185

表1:患者的流行病學和實驗室資料。

HCV、HBV、HIV常規檢測

采用Cobas Amplicor HCV 5.0版檢測血清中的HCV- rna，檢測下限為15 IU/ml (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)。血清中抗-HCV分析采用第三代酶免疫分析ADVIA Centaur HCV檢測(西門子醫療診斷公司，Deerfield，美國)。用E170檢測HBV表麵抗原和HBV核心，用Cobas 680檢測HIV(均為Roche)。該研究得到上述醫院倫理委員會的批準，並根據《赫爾辛基人體實驗宣言》進行。所有患者均獲得知情同意。

HCV RNA的檢測與定量

通過Ficoll-Hypaque密度梯度離心法從edta處理的血液中分離出LPD患者的pbmc。CD19+ B細胞通過CD19微珠和質譜柱陽性選擇從PBMCs中分離。Auburn, CA, USA)，而PBMCs的其他成分，主要是T淋巴細胞和單核細胞以及NK細胞(CD19-部分)，在同一樣品中通過負選擇收集。兩個種群在Tripure (Roche)中重懸，並在-80°C保存。CD19+和CD19-部分的RNA按照製造商的說明使用Direct-zol™RNA MiniPrep試劑盒(Zymo Research, Irvine, CA, USA)純化。通過分光光度法測定濃度後，將RNA儲存在-80°C (NanoDrop ND-1000, Wilmington, USA)。

HCV-RNA基因組鏈和抗基因組鏈的5′非編碼區檢測采用鏈特異性實時RT-PCR，使用轉錄第一鏈cDNA合成試劑盒(Roche)，根據試劑盒說明書，分離0.5µg總RNA, 0.5µmol L-1屬於HCV非翻譯區(UTR)的反義或意義引物(分別為UTRLC2:5′-CAAGCACCCTATCAGGCAGT-3′;UTRL c1:5′cttcacgcagaaagcgtcta -3′)。實時PCR在LightCycler 2.0(羅氏分子生物化學公司，曼海姆，德國)中進行，使用熒光共振能量轉移(FRET)探針，使用LightCycler FastStart DNA Master HybProbe Kit(羅氏分子生物化學公司)，如[18]所述。用10倍稀釋的合成HCV-RNA基因組構建的標準曲線用於定量PBMCs[21]中的HCV-RNA。這種實時PCR的靈敏度為每次反應10個基因組拷貝。

酶免疫法檢測血清抗- hcv核心

抗hcv核心分析由Kit DIATER ANTI VHC core ALTA SENSIBILIDAD (DIATER Laboratorio de Diagnóstico y Aplicaciones Terapeúticas (Leganés，馬德裏，西班牙)完成，遵循製造商說明[19]。簡單地說，血清樣本(連同試劑盒提供的陽性和陰性對照)在阻斷緩衝液中稀釋1/10，並在37°C震動下預孵育1小時。將塗有抗hcv核的96孔微滴板衝洗2次，重複樣品在37℃下與之反應1h。用適當的緩衝液衝洗孔5次，去除多餘的液體後，加入結合血清。在相同條件下再次孵育和洗滌循環後，加入啟示液。最後，在室溫、黑暗和搖晃下孵育30分鍾後，在Microplate自動讀數儀EL 309 (Bio-tek instruments, Cultek, Madrid, Spain)中測量405nm處的吸光度值，參考值為620nm。根據試劑盒說明，將樣品視為無反應、潛在反應或反應:在用空白孔、陽性和陰性對照的吸光度均值驗證測定後，計算截止點，最後計算吸光度指數(AI)，在截止點之間將樣品的吸光度均值分成兩份。AI≥1.2為反應性樣品，1.1≤AI≤1.2為潛在反應性樣品，AI≤1.1為非反應性樣品。

結果

表2總結了LPD患者CD19+細胞或CD19-部分中HCV-RNA的檢測和定量。表3為OI患者的流行病學和實驗室數據。在8例(13.33%)患者的外周血單核細胞中檢測到基因組(陽性)HCV-RNA鏈:1例診斷為HL, 6例診斷為B-NHL, 1例診斷為T-NHL。這8例患者中有6例有足夠的樣本來分析HCV-RNA抗基因組(負)鏈，其中2例(2/6=33.33%)檢測到它。60例LPD患者中有7例有HCV傳播風險(家族性和專業性，表2)，其中4例有OI。在血清中抗-HCV核心檢測方麵，HL患者在CD19-部分HCV- rna兩條鏈的HCV病毒載量最高時，具有潛在的反應性(AI=1.13)。其餘患者AI低於1.1，對應血清中抗- hcv核心檢測無反應樣品。

淋巴增生性疾病N=60	N	HCV傳播的危險因素家族/職業風險	pmcs中HCV-RNA陽性	pbmc中HCV-RNA拷貝數/µg總RNA
				CD19 +細胞		CD19 -分數
				+鏈	鏈	+鏈	鏈
霍奇金淋巴瘤	1
濾泡淋巴瘤		1／1	1			986	387
b細胞非霍奇金淋巴瘤	58
黏膜相關淋巴組織(MALT)	4		1			2.91
脾邊緣區b細胞淋巴瘤	6	1 / -	2	75.9
				12.3
濾泡淋巴瘤	22		2	35.3
						799	50.4
彌漫大b細胞淋巴瘤	17	2/1	0
小淋巴細胞淋巴瘤	2		0
慢性淋巴細胞白血病	1		0
套細胞淋巴瘤	3.	1 / -	1			48.3
伯基特淋巴瘤	1		0
Lymphoplasmacytic淋巴瘤	2		0
t細胞非霍奇金淋巴瘤	1	1 / -	1	23.4

表2:LPD患者的OI。

OI患者N=8例	N	年齡 (年，平均值±SD1)	性別男/女	AST2 (U / L)	ALT3 (U / L)	膽紅素(mg / dl)	膽固醇(mg / dl)	Triglicerides (mg / dl)	血小板(x103 /µl)
霍奇金淋巴瘤	1
濾泡淋巴瘤		48		124	153	4	371	345	237
b細胞非霍奇金淋巴瘤	6
黏膜相關淋巴組織(MALT)	1	67		15	16	1	171	211	148
脾邊緣區b細胞淋巴瘤	1	70		29	22	0	226	116	250
	1	68		16	12	0	158	118	181
濾泡淋巴瘤	1	80		17	15	0	187	82	265
	1	55		17	17	0	202	66	241
套細胞淋巴瘤	1	66		33	49	0	179	111	216
t細胞非霍奇金淋巴瘤	1	30.		18	18	1	181	107	185

表3:OI患者的流行病學和實驗室資料。

討論

經典的HCV感染和LPD之間的關係被證明是病毒嗜淋巴組織的結果[2,22]。然而，HCV在典型感染和隱匿性感染中在相同的細胞中複製[23,24]。由於淋巴細胞增殖研究已在慢性感染患者的隊列中進行[8,25,26]，hcv相關淋巴細胞增生疾病之間的病原學聯係可能仍未被發現。在本研究中，13.33%的LPD患者在常規血清分析中抗- hcv抗體或HCV-RNA陰性時檢測出OI。

目前已經出現了三種理解HCV誘導的淋巴瘤發生的一般理論:(a)病毒抗原對淋巴細胞受體的持續外部刺激和連續增殖;(b) HCV在b細胞中複製，細胞內病毒蛋白介導的致癌效應;(c)“打了就跑”理論或短暫的細胞內病毒[27]引起的永久性b細胞損傷。所有這些理論也可以在OI階段相遇。研究發現，在PBMCs[28]中HCV持續存在的持續病毒學應答者(SVR)的淋巴細胞和單核細胞中，參與pmcs HCV進入以及病毒複製的低密度脂蛋白受體表達更高。另一方麵，在外周血單核細胞中HCV持續存在的患者的b細胞中檢測到高病毒載量，這些患者自發或在實現持續的病毒學應答後消除了HCV感染[23,24]。此外，正如我們小組[29]最近觀察到的，來自OI的SVR的b細胞中淋巴瘤發生相關基因的表達增強。

2012年，埃及和世界各地已經記錄了LPD患者存在OI的評估[30]。作者研究了50名LPD患者和50名明顯健康的誌願者的血清和pbmc中抗- hcv以及HCV-RNA陽性和陰性鏈。50例LPD患者中有13例(26%)檢測到抗- hcv和血清HCV-RNA抗體。在50例LPD患者中，有18例(36%)的pbmc中檢測到HCV- rna陽性鏈，其中10例(20%)患者血清HCV感染標誌物呈陰性，代表OI隊列。HCV-RNA陰性鏈在陽性患者中檢測不到。最後，在兩個健康對照(HC)中檢測到HCV-RNA陽性鏈(2/50=4%)。因此，與慢性HCV感染的LPD和HC患者相比，埃及合並LPD的OI發生率分別為20%、26%和4%;因此，在HCV慢性感染者中發病率較低，但在健康人群中發現的概率較高。

目前的工作有局限性，因為缺乏使用相同方法對明顯健康的捐贈者同時進行的內部控製。然而，盡管西班牙缺乏相關研究，但在慢性HCV感染患者的LPD(19.8%)和HC的OI發生率(3.3%)方麵，這一結果與其他歐洲(意大利)隊列中發現的結果一致[14,31]。在這項研究中，HC隊列未被納入，因為在之前的研究中，對72例進行了分析，未發現其pbmc中的OI。這些隊列的人口統計學數據與目前的LPD患者比較如下:HC，性別=39名男性和33名女性;年齡(平均年齡±標準差)=44.9±8.56;LPD患者，性別:男性39例，女性21例;年齡(平均年齡±標準差)=47.1±13.85[15,28,29,32]。另一方麵，在31名具有HCV傳播風險的慢性HCV感染者的性伴侶中(性別=9名男性和22名女性;年齡(平均年齡±標準差)=42.74±9.89)，pmcs中HCV-RNA的存在比例(13%)與LPD患者(13.33%)相似。

在伊朗的一項隊列研究中，104例LPD患者中有2例(1.9%)的pmcs中發現了HCV- rna，但考慮到普通人群中HCV感染的患病率(<0.5%)，LPD患者中OI的患病率大約是伊朗患者的4倍[33]。Kisiel E et al.[34]也分析了77例抗HCV陰性LPD患者的血清HCV感染，通過RT-PCR研究血漿、外周血單核細胞和骨髓中的HCV- rna，並通過免疫染色研究外周血單核細胞和骨髓中病毒非結構蛋白3 (NS3)的存在。27例(35.1%)患者在至少一個腔室中檢測到HCV-RNA: 22例(28.6%)患者在骨髓中檢測到HCV-RNA, 13例(16.9%)患者在外周血單核細胞中檢測到HCV-RNA, 10例(13%)患者在血漿中檢測到HCV-RNA。hcv - rna陽性血漿病毒載量為15 ~ 1.17 × 10^3.國際單位/毫升。除兩個hcv - rna陽性骨髓和一個hcv - rna陽性pmcs樣本[34]外，其餘樣本均檢測到NS3。因此，本文補充了證據，盡管缺乏特異性抗體，但LPD患者中仍可能存在HCV，並強調了在骨髓室檢查HCV的重要性，骨髓室是發現HCV- rna流行率最高的地方。

因此，盡管目前隻與埃及人[30]一起研究了HCV-RNA負鏈，但HCVRNA陽性的發現表明LPD患者可能存在OI。

在本研究中，pbmc中的基因組HCV-RNA和抗基因組HCV-RNA載量分別為總RNA的2.91 - 986和50.4 - 387拷貝/µg。此外，HL(濾泡性淋巴瘤)患者在pmcs中HCV-RNA陽性和陰性鏈最高，酶免疫檢測血清中抗- hcv核心也可能具有反應性。需要進一步的研究來分析這一現象，以確定這些患者，並評估其可能與淋巴增生性疾病的發展有關的可能性。

鳴謝及披露

我們非常感謝參與這項研究的個人的合作。我們感謝慷慨地參加這項研究的護士，感謝他們出色的技術援助:Manuela Falcón Ortega和Ana María Pérez Mairén。我們感謝Miguel Ojeda Núñez和José Luis Gallardo Hidalgo在這項工作中的合作。

本研究得到Consejería de Salud(軍政府Andalucía)的支持;批準號:PI0371/2010;以及卡洛斯三世學院的作品;授權編號:PI10/ 02373。MCRC由Andaluz de Ayuda a la Investigación計劃(PAI)、CTS-102和Salud Carlos III研究所通過上述贈款讚助。

參考文獻

1. Sugden PB, Cameron B, Bull R, White PA, Lloyd AR(2012)丙型肝炎病毒隱性感染:朋友還是敵人?免疫細胞生物學90:763-773。［Ref。］
2. 李誌剛，李誌剛，李誌剛，等。(2002)丙型肝炎病毒對外周血單個核細胞感染的影響。中國肝病雜誌15:382-386。［Ref。］
3. 孫曉燕，王曉燕，王曉燕，等。(2003)丙型肝炎病毒持續性感染b淋巴瘤細胞係的建立在活的有機體內而且在體外:病毒感染的凋亡效應。中國病毒學雜誌77:2134-2146。［Ref。］
4. Kondo Y, Ueno Y, Kakazu E, Kobayashi K, Shiina M，等(2011)嗜淋巴型HCV菌株可感染人原代naïve CD4+細胞並影響其增殖和IFN-γ分泌活性。胃腸雜誌46:232-241。［Ref。］
5. Kondo Y, Machida K, Liu HM, Ueno Y, Kobayashi K等。(2009)丙型肝炎病毒感染T細胞後，通過下調CD44剪接變異6的表達，抑製T細胞增殖並增強快速介導的細胞凋亡。中華傳染病雜誌199:726-736。［Ref。］
6. 劉敏，宋維文，李誌剛，李誌剛，劉敏，賴敏敏(2007)丙肝病毒感染T細胞並影響T細胞幹擾素- γ信號通路。病毒學361:161 - 173。［Ref。］
7. 杜蘭德·T, Di Liberto G, Colman H, Cammas A, Boni S，等(2010)體外培養的肝細胞中低轉譯效率的丙型肝炎變異對外周血B細胞的隱性感染。腸59:934-942。［Ref。］
8. 張誌剛，陳誌剛，張誌剛，等(2012)HCV與淋巴細胞增殖的關係。臨床免疫開發2012:980942。［Ref。］
9. Pham TN, MacParland SA, Mulrooney PM, Cooksley H, Naoumov NV，等(2004)丙型肝炎病毒自發或治療誘導消退後的持久性。［Ref。］
10. Radkowski M, Horban A, Gallegos-Orozco JF, Pawelczyk A, Jablonska J，等(2005)抗丙型肝炎病毒抗體檢測呈陽性且丙氨酸轉氨酶水平正常的患者病毒持久性的證據。中國傳染病雜誌(英文版)，第19卷第1期。［Ref。］
11. 楊曉明，王曉明，王曉明，等(2005)慢性丙型肝炎患者血清丙型肝炎病毒的檢測。［Ref。］
12. Castillo I, Rodríguez-Íñigo E, López-Alcorocho JM, Pardo M, Bartolomé J(2006)丙型肝炎病毒在對抗病毒治療有持續反應的患者肝髒中複製。臨床感染雜誌43:1277-1283。［Ref。］
13. 李誌強，李誌強，李誌強，Rodríguez-Iñigo E，等。(2004)肝功能檢查結果持續異常患者隱匿性丙型肝炎病毒感染的臨床研究。中華傳染病雜誌189:7-14。［Ref。］
14. De Marco L, Gillio-Tos A, Fiano V, Ronco G, Krogh V等(2009)隱匿性HCV感染:在未入選肝病人群中的意外發現。PlosONE 4: e8182。［Ref。］
15. Roque-Cuéllar MC, Sánchez B, García-Lozano JR, Praena-Fernández JM, Núñez-Roldán A，等。(2011)慢性丙型肝炎患者異性伴侶血清陰性的細胞免疫反應與隱性感染。病毒肝18:e541-e549。［Ref。］
16. 陳誌強，陳誌強，陳誌強，等。丙型肝炎病毒感染的臨床意義[J] .中華肝炎雜誌，2009:379 - 379。［Ref。］
17. Castillo I, Bartolomé J, Quiroga JA, Barril G, Carreño V(2010)隱匿性丙型肝炎的診斷不需要肝活檢。中華醫學病毒學雜誌82:1554-1559。［Ref。］
18. Bartolomé J, López-Alcorocho JM, Castillo I, Iñigo ER, Quiroga JA(2007)血清樣本超離心可檢測隱匿性丙型肝炎患者的丙型肝炎病毒RNA。［Ref。］
19. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2009)丙型肝炎患者血清隱性丙型肝炎病毒感染的臨床研究。中國肝病雜誌50:256-263。［Ref。］
20. Carreño V(2006)隱匿性丙型肝炎病毒感染:一種新型丙型肝炎World J Gastroenterol 12: 6922-6925。［Ref。］
21. De Felipe B, Leal M, Soriano-Sarabia NA, Gutie´rrez, Lo´perez - corte’s L等(2009)HCV - hiv合並感染患者在PegIFN / RBV治療結束時外周血細胞亞群中的HCV RNA與病毒學複發相關。病毒性肝炎雜誌16:21 -27。［Ref。］
22. Zignego AL, Ferri C, Giannini C, La Civita L, Careccia G，等(1997)混合冷球蛋白血症和b細胞非霍奇金淋巴瘤中丙型肝炎病毒感染:發病作用的證據。Arch virrol 142: 545-555。［Ref。］
23. 範敏，王丹，麥克parland SA, McGrath JS, Reddy SB，等(2008)丙型肝炎病毒在慢性丙型肝炎和隱匿性感染中的相同免疫亞群複製。消化病學134:812-822。［Ref。］
24. Pham TN, Michalak TI(2008)丙型肝炎病毒感染的隱匿性持久性和嗜淋巴性。世界胃腸醇14:2789-2793。［Ref。］
25. Ito M, Murakami K, Suzuki T, Mochida K, Suzuki M，等(2010)慢性丙型肝炎患者外周血B細胞中淋巴瘤相關基因表達的增強。臨床免疫雜誌135:459-465。［Ref。］
26. Zignego AL, Piluso A, Giannini C (2008) HBV和HCV慢性感染:自身免疫表現和淋巴增生。Autoimmun Rev 8: 107-111。［Ref。］
27. 李誌強，李誌強，李誌強，等(2013)丙型肝炎相關b細胞非霍奇金淋巴瘤。流行病學、分子特征和臨床管理。中國肝病雜誌59:169-177。［Ref。］
28. Roque-Cuéllar MC, Sánchez B, García-Lozano JR, Garrido-Serrano A, Sayago M，等。(2012)經典和隱匿性丙型肝炎病毒感染患者淋巴細胞和單核細胞中CD81、SR-BI和LDLR的表達。中華醫學病毒學雜誌84:1727-1736。［Ref。］
29. Roque-Cuéllar MC, García-Lozano JR, Sánchez B, Martínez Sierra C, Praena-Fernández JM，等(2016)隱匿性丙型肝炎病毒感染持續病毒學應答者B細胞中淋巴瘤相關基因的表達。病毒肝髒雜誌23:606-613。［Ref。］
30. 王曉明，王曉明，王曉明，等。埃及慢性淋巴增生性疾病患者隱匿性丙型肝炎病毒流行病學研究。2012年:429784。［Ref。］
31. Romero-Gómez M, García-Romero D(2008)丙型肝炎:冷球蛋白血症和非霍奇金淋巴瘤。Rev Esp Enferm Dig 100: 164-170。［Ref。］
32. Roque-Cuéllar MC, Sánchez B, García-Lozano JR, PraenaFernández JM, Márquez-Galán JL，等(2014)外周血單個核細胞中病毒持續存在的持續病毒學應答者的丙型肝炎病毒特異性細胞免疫反應。肝髒國際34號:e80-e88。［Ref。］
33. 王曉明，王曉明，王曉明，等。伊朗淋巴增殖性疾病患者隱匿性丙型肝炎病毒感染的流行病學研究。中華醫學病毒學雜誌85:235-240。［Ref。］
34. 張曉明，張曉明，張曉明，等。(2014)淋巴增生性疾病患者血清陰性丙型肝炎病毒感染的臨床意義。病毒肝炎雜誌21:424-429。［Ref。］

下載臨時PDF

條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Roque Cuéllar MC, García Lozano JR, Sánchez B, Carrillo Cruz E, De la Cruz Vicente F等人(2017)西班牙淋巴增生性疾病患者隱匿性丙型肝炎病毒感染。J新興病毒3(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2473 - 1846.134

版權:©2017羅克Cuéllar MC等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年5月3日

接受日期:2017年7月24日

發表日期:2017年7月31日