病毒學與新發疾病- Forschen

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了解靈長類皰疹病毒

R Eberle1L Jones-Engel2＊

1美國俄克拉荷馬州立大學獸醫健康科學中心，獸醫病理學係
 2美國華盛頓大學人類學係及人口與生態研究中心

*通訊作者:麗莎·瓊斯-恩格爾，美國華盛頓大學人類學係和人口與生態研究中心，華盛頓電子郵件:ljengel@uw.edu


摘要

與人類單純皰疹病毒相關的病毒存在於所有經檢測的非人靈長類動物(NHP)物種中，並有跨物種傳播的記錄。皰疹病毒存在於獼猴，皰疹B病毒(BV)很少引起疾病的自然獼猴宿主。然而，當傳播到非本地宿主時，如果不立即治療，BV有時會導致嚴重甚至致命的疾病。本文就BV的分類、分子生物學、生理學、流行病學、診斷和治療等方麵作一綜述。我們還總結了關於其他NHP物種的相關皰疹病毒的已知情況以及這些病毒的人畜共患病潛力。

關鍵字

α皰疹病毒;皰疹B;BV;機器皰疹病毒1型;靈長類動物;獼猴;獼猴屬;Papiine;Cercopithecine;Saimirine; Ateline; HSV1; HSV2; ChHV; HVP2; SA8; HVS1; Sahv1; HVA1; AtHV1

非人靈長類動物α-皰疹病毒

和人類一樣，非人類靈長類動物(NHPs)自然會感染幾種皰疹病毒。有八種不同的人類皰疹病毒，可分為三組:α-、β-和γ-皰疹病毒。與所有人類皰疹病毒相關的病毒已從許多不同種類的NHPs中分離或檢測到。皰疹病毒通常不會在其自然宿主的健康成員中引起嚴重感染，大多數此類感染是無症狀的。皰疹病毒的一個特征是它們能夠建立潛伏感染，在宿主的生命中持續存在，而沒有臨床明顯的感染跡象。在對各種刺激的反應中，潛伏病毒可以重新激活並進行裂解複製，導致感染性病毒脫落，然後可傳播到naïve宿主，從而使病毒永久存在。與宿主和病毒之間的這種密切聯係一致，許多係統發育分析得出結論，皰疹病毒與它們的宿主物種共同進化。

由於人類和NHPs在基因和生理上是相似的，所以一些NHPs的皰疹病毒可以感染人類，也就不足為奇了，反之亦然。雖然大多數這種跨物種感染可能是流產的(即，病毒不能完成其複製周期來產生活性或潛伏感染或引起臨床明顯疾病)，但一些皰疹病毒在傳播到非自然宿主物種時，會產生嚴重或致命的感染。這方麵最臭名昭著的NHP病毒是獼猴的猴B病毒(BV)。雖然這篇綜述主要關注BV，但也將總結其他NHP α-皰疹病毒的人畜共患病潛力的現有信息。

B型皰疹病毒

B型皰疹病毒(BV)自然發生在亞洲猴子屬獼猴屬[1 - 5]。雖然自1932年被孤立以來，多年來有幾個名字[6](最常見的皰疹病毒simiae猴B病毒和B型皰疹病毒)，BV被正式指定Macacine皰疹病毒國際病毒分類學委員會[7]。BV是家庭的一員Herpesviridae,亞科Alphaherpesvirinae,屬Simplexvirus．人類和非人類靈長類動物的單病毒概述見表1。這些病毒都是密切相關的，盡管其親緣程度通常反映其宿主物種的親緣程度[8,9]。靈長類動物的β-和γ-皰疹病毒也是如此。

主機物種 通常指定 ICTV官方名稱
(通用名)
人類 HSV1,染 人類皰疹病毒1、2型(單純皰疹病毒)
黑猩猩 ChHV (黑猩猩皰疹病毒)*
短尾猿 B型皰疹 Macacine皰疹病毒1
狒狒 HVP2 Papiine皰疹病毒2
長尾黑顎猴、狒狒 全 Cercopithecine皰疹病毒2
葉猴 等 (葉猴皰疹病毒)*
鬆鼠猴 HVS1, Sahv1 Saimirine皰疹病毒1
蜘蛛猴 HVA1, AtHV1 Ateline皰疹病毒1

表1:從非人靈長類動物中分離的α-皰疹病毒
*尚未被ICTV正式分類

BV分子生物學

BV與HSV密切相關，所以關於HSV結構、蛋白質功能和病毒複製的許多已知知識可能也適用於BV。BV具有典型的α-皰疹病毒病毒粒子結構，線性DNA基因組約155 kbp，被包裹在一個125納米的二十麵體衣殼內，衣殼嵌入無定形蛋白被膜中，被脂質膜包裹[10,11]。正如病毒基因組相對較大的尺寸所預期的那樣，皰疹病毒的結構和複製都很複雜。就像其他成員一樣simplexvirus屬，BV編碼超過70種蛋白質和許多mirna[12-15]。

BV的主機範圍很廣在體外有效地感染了大多數被測試的細胞係。BV的裂解複製周期從病毒粒子附著到宿主細胞開始，可能是由糖蛋白C (gC)與細胞表麵硫酸肝素結合介導的。這允許gD糖蛋白特異性結合細胞表麵分子，進而改變gB和gH/gL糖蛋白的結構，啟動病毒包膜與細胞質膜的融合。雖然已經確定了HSV的五個gD受體，但BV似乎隻識別nectin-1[16-18]。此外，雖然gD是幾種α -皰疹病毒進入的必要條件，但gD似乎不是BV進入[19]的必要條件。當病毒包膜與宿主細胞膜融合時，病毒粒子核衣殼和被膜蛋白被釋放到細胞質中。然後將核衣殼運輸到核孔中，在那裏病毒基因組被釋放到[13]核中。BV的複製周期相當快，大約在感染[20]後6-8小時出現細胞外子代病毒。

HSV的一種被膜蛋白[UL41，病毒粒子宿主關閉(vhs)蛋白]在規避先天免疫反應中起著核心作用。UL41一旦被釋放到細胞質中，就會降解細胞內的信使rna，從而取消細胞啟動β-幹擾素(IFN-β)反應。BV UL41編碼序列的缺失或UL41 RNase活性位點的突變會阻止mRNA的降解，並允許宿主細胞蛋白質的繼續合成。結果，感染細胞能夠產生IFN-β反應，表明BV UL41的功能類似於HSV UL41[21]。另一個在修改宿主細胞以進行病毒複製方麵發揮重要作用的HSV基因是RL1(或γ-34.5)。HSV γ34.5蛋白不僅是小鼠神經毒性的決定因素，而且在子代病毒粒子從細胞的出口和抑製MHC II蛋白表麵表達方麵也有作用[22-25]。盡管它在HSV中很重要，BV和相關的猴病毒並沒有RL1基因的同源物。細胞對感染的抗病毒反應之一是通過翻譯起始因子eIF- 2α的磷酸化來停止蛋白質合成。HSV γ-34.5蛋白使eIF-2α脫磷，從而使蛋白合成繼續[24]。缺乏RL1同源物的BV不會使eIF-2α脫磷，但病毒蛋白合成仍在BV感染的細胞中繼續[未發表]。 Consistent with this, deletion of the region of the BV genome where an RL1 homologue would be located does not affect BV replication, inhibition of the cellular IFN-β response, or neurovirulence of BV in mice [unpublished]. Thus, while BV is certainly similar to HSV, there are significant differences as well.

1971年，Hull[26]報告了福爾馬林對恒河猴BV分離物的失活(解剖)作為疫苗使用，該BV毒株(E2490)自此成為BV的“標準”毒株。該BV菌株的基因組序列已經確定[27-29]，盡管不同實驗室測定的序列之間有一些微小的差異。來自不同BV分離株的一些個體基因序列也有報道[30-33]。從圈養繁殖的長尾獼猴分離的BV株的基因組序列(m . fascicularis)也曾報告有致命的BV感染[34]。最近，14株恒河猴BV分離株和豬尾BV分離株的基因組序列已經確定。m . nemestrina)和獅尾(m·西勒諾斯)獼猴[未出版]。所有BV基因組的G+C含量都非常高，約為75%，在遺傳組織上與HSV2和ChHV相似。將參考菌株E2490與其他BV恒河猴分離株的基因組序列進行比較，所有編碼序列和miRNAs都高度保守。最顯著的差異在於不編碼蛋白質或miRNAs的長重複區和短重複區(RL和RS, resp.)。BV基因組中存在多個重複序列區域，在G或c的重複序列迭代次數、重複單元序列、均聚束長度等方麵存在菌株特異性差異[未發表]。來自非恒河猴的BV分離株與恒河猴BV分離株非常相似，所有的編碼序列和miRNAs都是保守的。基於DNA序列數據，同源BV和HSV蛋白的氨基酸(AA)序列一致性變異平均為62.5%[29]。相比之下，BV菌株的AA序列一致性平均值約為95%，BV與HVP2菌株的AA序列一致性平均值約為87%，BV與SA8菌株的AA序列一致性平均值約為83%[27,35,36]。這一水平的AA序列同源性與以往研究發現的幾乎所有BV蛋白與同源HSV蛋白具有抗原交叉反應性[37-41]以及在ELISA、western blot和中和試驗中觀察到的BV與HSV之間廣泛的抗原交叉反應性[37,40-46]一致。

正如下麵詳細討論的，大多數BV蛋白的保守性在診斷人畜共患BV感染時非常重要。盡管大多數BV蛋白確實具有交叉反應性抗原決定因子，但許多蛋白也具有BV特異性表位。BV免疫血清與BV抗原的反應強於HSV抗原，反之亦然。此外，一些BV糖蛋白與HSV的對應物並沒有很強的保守性，因此會刺激非交叉反應性(或BV特異性)抗體。gG和gC糖蛋白已被發現主要是bv特異性抗原，但它們仍與HVP2和SA8的同源糖蛋白表現出大量的交叉反應性[29,47,48]。

獼猴自然宿主BV的生物學研究

我們對獼猴BV生物學的理解幾乎完全來自對圈養繁殖獼猴的研究。BV通常通過直接接觸和交換身體分泌物在獼猴之間水平傳播[2,3,5,49,50]。根據抗BV血清IgG的存在，在圈養和野生獼猴種群中BV感染的流行率與年齡有關。從嬰兒到青少年、青少年、青壯年和成年人，受感染者的發病率逐步增加[51-58]。性發育不成熟的獼猴在與受感染的母猴或猴群中其他受感染的動物密切接觸後可被感染，通常為口腔感染。隨著動物在青春期前和青春期(2-4歲)開始活躍於社會和生殖活動，通過生殖器感染暴露於BV的幾率顯著增加。在野生獼猴種群和未隔離的傳統圈養繁殖種群中，成年獼猴BV的患病率從70%到近100%[58-60]。

大多數經曆原發性BV感染的獼猴沒有表現出明顯的疾病臨床症狀，盡管在仔細檢查時有時可以看到口麵部或生殖器損傷[2,3,5,49,61]。最初的病毒複製發生在感染部位的粘膜上皮，並誘導免疫反應，導致抗病毒抗體和細胞介導的免疫反應的出現。當病毒複製時，它進入存在於表皮的無髓鞘感覺神經末梢，並被軸向內運輸到感覺神經節的神經元細胞體。在正常感染過程中，病毒潛伏在感覺神經元中，並保持在非複製狀態[50,62-65]。在相對罕見的情況下，通常是在嬰兒或幼童中，原發性感染可能不會隨著潛伏期的建立而結束，而是繼續發展為全身擴散的全身性感染，通常是致命的[61,66-68]。

一旦發現潛伏感染，病毒會在宿主的感覺神經元中存活[2,5,64,65,69,69,70]。周期性地對各種刺激作出反應，BV會從潛伏狀態重新激活。這種反複感染導致傳染性病毒脫落，然後可傳播到naïve宿主。大多數複發感染不伴有臨床明顯病變;因此，健康的獼猴可以擺脫傳染性BV沒有任何外在的感染跡象。在典型飼養條件下，圈養獼猴病毒脫落的頻率似乎很低(2-3%)[3,71-73]。與社會挑戰、交通、免疫抑製或新的住房環境相關的壓力都與BV的重新激活和脫落有關[63,70,74]。然而，在季節性繁殖的獼猴物種中，如恒河猴，BV的重新激活、脫落和傳播主要發生在繁殖季節[50,70- 72]。因此，與壓力源和繁殖引起的重新激活相關的潛在因素可能與激素變化有關。

屬獼猴屬包括至少17個物種。雖然所有獼猴似乎都攜帶BV，但從不同獼猴種獲得的BV分離株在分子水平上確實表現出差異。對從幾個獼猴種獲得的BV分離株的有限區域基因組進行PCR擴增和測序，發現存在不同的BV“基因型”，每一種都是特定於一個獼猴種[32,75,76]。雖然BV基因型之間的差異很容易通過DNA測序發現，但在生物學水平上沒有發現任何差異;不同的BV基因型似乎在它們的自然獼猴宿主中表現相同。

非獼猴BV感染

在一些與獼猴有接觸的猴種中已經報道了BV的跨物種傳播。雖然大多數報告的病例是致命的感染，但一些猴子在BV感染中存活了下來。Debrazza氏猴曾有致命感染的報告(的大白neglectus)，一隻巴塔斯猴(Erythrocebus pata)及一隻黑白疣猴(疣猴spp.)[76-78]，它們都被安置在動物園的獼猴附近。在DeBrazza氏猴的病例中，感染的源頭似乎是獅尾獼猴(m·西勒諾斯)被關在相鄰的籠子裏。7/8的DeBrazza氏猴出現臨床明顯疾病，但隻有3/7死亡。在一群棕色卷尾猴(宿務apella)[79]。這些動物被安置在與bv陽性獼猴相同的房間裏。特別值得注意的是，在PCR檢測中，5/7隻猴子的BV血清陽性和7/7隻猴子的BV血清陽性，但沒有一隻猴子表現出任何感染的臨床症狀。因此，盡管非獼猴的BV感染可能是致命的，但並非所有此類感染都是致命的或甚至是有症狀的。

BV的實驗發病機製模型

關於BV發病機製的實驗研究報道甚少。兔子曆來被用於BV研究，因為兔子對感染極其敏感，當通過幾乎任何途徑(包括吸入)接種時，兔子會迅速死亡[80,81]。然而，目前還沒有關於該物種致病的研究報道。BV在新生小鼠中的發病機製已有報道，但該模型係統尚未得到廣泛應用[82,83]。最近開發了一種小鼠模型，使用肌肉注射(i.m.)或皮膚劃痕進行病毒接種，模擬假定的人畜共患病感染途徑[84-86]。雖然不同BV恒河猴分離株的神經毒力變化是通過im接種觀察到的，但所有測試的BV菌株在皮膚劃痕接種時產生致命感染，並發生LD50S之間在統計上沒有差異[未發表]。此外，不同BV基因型的分離株(來自不同獼猴種的分離株)在接種i.m時沒有差異，這表明恒河猴分離株的BV可能並不比來自其他獼猴種的BV分離株更具有神經毒性[未發表]。

獼猴BV感染的診斷

各種檢測方法被用於診斷猴BV感染，包括病毒分離、病毒中和、ELISA和PCR。PCR是一種非常敏感和特異性的方法，已有文獻報道了許多檢測和定量BV的PCR方法[87-93]。然而，PCR還沒有發現廣泛用於BV感染獼猴的鑒定，因為隻有那些在采樣時實際釋放病毒的猴子才會檢測出陽性;不主動釋放病毒的潛伏感染動物不會檢測出陽性。因此，ELISA血清學檢測是檢測BV感染獼猴最廣泛的方法。雖然使用BV抗原的分析是這種檢測最理想的方法，但BV抗原製劑的生產涉及重大的生物危害問題。利用BV與相關靈長類α-皰疹病毒之間密切的遺傳和抗原關係，利用HVP2或SA8抗原進行血清學檢測已被開發出來[43,94-97]。這些檢測方法幾乎與使用BV抗原檢測BV陽性獼猴的檢測方法一樣靈敏。雖然HSV1也被用作替代抗原，但其檢測靈敏度不如HVP2或SA8抗原[94]。值得注意的是，這些elisa，包括使用BV抗原的elisa，都不能明確識別出陽性猴子實際感染的是什麼病毒; it is implicitly assumed that positive macaques are infected with BV. Even so, it should not be assumed that sero-positive animals are shedding virus. This erroneous assumption has led to the needless destruction of several macaque colonies [98,99].

人畜共患BV感染的診斷

人類BV感染的診斷是一個更加困難的問題[100,101]。盡管可以進行血清學檢測，但這種檢測依賴於抗病毒抗體的檢測，而這種抗體要在感染後7-10天才會出現。BV和HSV之間的抗原交叉反應是人畜共患病BV感染診斷的主要挑戰。大多數成年人感染HSV1和/或HSV2，抗hsv抗體與BV抗原發生交叉反應。此外，當BV感染hsv免疫者時，對交叉反應性抗原的遺忘反應與序貫流感病毒感染的“原始抗原原罪”現象相似[102,103]。這導致了針對交叉反應抗原的高水平抗體，使得檢測bv特異性抗體變得更加困難[100,101]。此外，許多懷疑/潛在感染BV的患者在接觸BV事件後立即使用抗病毒藥物進行預防性治療。這可以阻礙BV的複製，從而阻止或減弱抗BV免疫反應的強度[104]。鑒於所有這些挑戰，檢測人畜共患BV感染的血清學分析必須既敏感又具有病毒特異性，以檢測針對BV的抗體。

開發能夠可靠地區分人類人畜共患BV和HSV感染的血清學分析方法並不是一個簡單的問題。一種方法是用HSV抗原吸附人試驗血清，從而在檢測抗bv抗體[42]之前去除與HSV抗原反應的抗體。盡管這種方法降低了檢測靈敏度，但它已被成功地用於BV感染的診斷。另一種方法是利用重組DNA技術表達BV基因，生產重組蛋白作為診斷抗原[33,39,47,105-108]。重組BV抗原使用安全，生產經濟，易於標準化。BV基因的高G+C含量使得BV基因的高效原核表達變得困難和低效，但使用昆蟲杆狀病毒係統表達[47]被證明是更成功的。由於大多數BV蛋白具有交叉反應性的抗原決定因子，因此僅用部分BV蛋白的表達來產生更具有BV特異性的抗原。幾種重組BV蛋白(糖蛋白gB, gC, gD和gG)的聯合使用提高了檢測BV抗體的敏感性和特異性[47108]。

單克隆抗體(mAbs)具有很強的特異性，已開發用於BV血清學檢測[109,110]。不出所料，絕大多數抗BV單克隆抗體識別BV和HSV共同的表位。盡管已經分離出bv特異性單克隆抗體，但它們所針對的表位未能被感染的獼猴一致識別，因此限製了它們在診斷分析中的作用[111,112]。在一個病例中，產生了一種針對gB糖蛋白的bv特異性單克隆抗體(在感染動物中一貫被識別)，但這種單克隆抗體沒有診斷價值，因為它的結合被可能針對附近表位的交叉反應抗體抑製，導致bv特異性單克隆抗體結合不良，從而產生假陰性結果[111]。

如上所述，聚合酶鏈反應的優點是能夠快速和特異性地檢測出少量的病毒DNA，而不是依賴於宿主對病毒的免疫反應。因此，從咬傷或抓傷部位提取的棉簽進行PCR檢測可用於檢測BV的存在。在被圈養的猴子咬傷或抓傷的情況下，還可以對動物本身進行測試，以確定在接觸事件發生時它是否正在積極地釋放BV，從而提供某種度量BV傳播給患者的可能性。許多用於檢測BV的PCR檢測方法已經被描述過，其中一些已經被用於診斷BV與HSV引起的人類感染[90,113,R Mukai, perscomm]。盡管其極高的靈敏度使PCR成為檢測診斷標本中少量病毒的理想選擇，但這種靈敏度也可能是一個限製。不同的BV基因型在基因組的某些區域存在顯著的DNA序列差異，甚至在恒河猴BV的不同品係之間也存在序列差異[29,32,34,75]。由於發表的BV基因組序列數量有限，難以定量評估BV分離株之間序列變異的全部程度，從而設計出能夠可靠地檢測所有BV分離株的引物。用於診斷的PCR方法需要對BV和HSV具有特異性，但也能夠檢測到不同的BV菌株和基因型。

從上麵的討論可以明顯看出，提交診斷的樣本類型取決於所做檢測的目標。國家B型病毒參考實驗室被廣泛用於疑似人畜共患感染的人體樣本檢測，有關樣本收集和標本運輸的相關信息可在國家B型病毒參考實驗室網站上查閱。還有幾個商業測試實驗室將測試獼猴樣本。

人畜共患BV感染

1932年，年輕的醫生WB Brebner博士被一隻用於脊髓灰質炎病毒研究的恒河猴咬傷手指[6,114,115]。Brebner醫生的手指上出現了皰疹性病變，但與HSV引起的皰疹性白斑不同，感染進展到中樞神經係統(CNS)。布雷布納醫生幾周後死於急性上行性脊髓腦炎。從幾個組織中分離出皰疹病毒，盡管最初被確定為HSV，但隨後被證明與HSV不同，並被指定為“B病毒”[6114]。雖然沒有確切的數字，但在隨後的幾年裏，通過與圈養的獼猴或獼猴組織接觸，有相當少量的額外人類BV感染(約50-100例)零星發生[2,4,5]。人畜共患BV感染雖然極其罕見，但其嚴重程度是臭名昭著的。未經治療的人畜共患BV感染的致死率為70- 80%，許多幸存者有明顯的神經缺陷。幸存者還可能經曆進行性惡化的神經後遺症。

迄今為止，所有人畜共患BV確診病例均發生在與圈養猴子打交道的人員中;目前沒有因接觸野生獼猴而發生人畜共患BV的報告。人類通常通過直接接觸受感染的獼猴或受汙染的物質(例如。肮髒的籠子，原代細胞準備)。盡管在實驗室環境中已經實現了氣溶膠感染[81,116]，並在兩例人畜共患BV病例中被懷疑[4,5]，但沒有明確證據表明BV的氣溶膠傳播是自然發生的。絕大多數人類BV感染與獼猴的咬傷或抓傷有關。然而，已經記錄的其他傳播模式包括獼猴尿液濺入眼睛[117]、針刺傷[118]、實驗室中獼猴原係細胞的材料汙染傷口[119]以及人際傳播[120,121]。值得注意的是，僅有的記錄在案的BV感染病例是動物護理人員、獸醫和與獼猴打交道的實驗室研究人員(或在一種情況下是飼養員的配偶)。目前還沒有被野生或寵物獼猴咬傷的人感染人畜共患病的確診病例[122,123]。

人類BV感染的臨床過程可能不同[4,11,124]。最初的感染症狀通常在接觸事件的1-3周內出現，但在某些情況下，最初的症狀可能在相當晚的時間出現。最初臨床症狀的性質也可能不同，但總是包括非特異性流感樣症狀(發燒、肌肉疼痛、疲勞和頭痛);並不是所有病例中都存在接種部位的水泡性皰疹性病變。病程後期，外圍和/或中樞神經係統受累的症狀出現。與感染進展相關的臨床症狀的進展在個體患者中也不同，可包括各種症狀，如水泡病變、淋巴結炎、淋巴管炎、惡心/嘔吐和腹痛。在感染的某個時刻，BV進入神經係統，沿著感覺神經擴散到脊髓，上升到腦幹，通常導致腦脊髓炎和感染末期的呼吸衰竭。一旦感染到達腦幹，最終的結果幾乎總是病人的死亡。

由於BV侵入感覺神經係統，存活的BV感染患者可能存在潛伏的BV。臨床BV感染出現在有獼猴工作史，但在臨床症狀出現前沒有任何已知的潛在接觸的人(包括一個病例在發病前10年沒有任何潛在接觸)[4,5,124]或初次BV感染消退後疾病複發[121,125,126]，兩者都表明BV潛伏期不僅發生在人類，而且潛伏BV的重新激活可能與臨床有關疾病。在一個案例中，一個設施的三名動物護理人員從受感染的獼猴或受汙染的籠子中感染了BV，對130多名其他人(包括與患者有接觸的保健人員)進行的檢測未能發現其他BV病例(BV傳播給一名患者的配偶除外)[120]。同樣，對與獼猴共事過的>300名動物飼養員的血清進行檢測，盡管長期和/或反複接觸血清陽性的獼猴，但沒有發現任何無症狀BV感染的證據[127]。由此可見，BV傳播的風險。

人畜共患BV感染的地域限製

令人好奇的是，迄今為止所有人畜共患BV病例都發生在美國、加拿大或歐洲。在整個亞洲(印度、尼泊爾、中國、東南亞)，人們經常在與獼猴近距離生活和工作，並經曆咬傷和抓傷。然而，盡管亞洲每年發生數十萬例此類接觸[128-132]，卻沒有一例人畜共患BV感染的報告。已知野生獼猴的BV血清呈陽性，許多研究記錄了猴子寺廟工作人員和遊客中經常發生咬傷和抓傷[59,60,133-135]。未發表的猴廟工作人員的血清學分析表明，一些工作人員可能經曆過BV感染，但這些工作人員沒有經曆過任何表明致病性BV感染的臨床體征的曆史。

在亞洲，獼猴隨處可見，當地居民和國際遊客被咬傷和抓傷的比例比美國和歐洲報告的接觸率都要低，但顯然沒有致命的BV感染，這令人困惑。為生物醫學研究而飼養的圈養獼猴可能在固有的環境中比城市獼猴、寺廟獼猴、寵物獼猴或野生獼猴更有壓力，從而導致BV更頻繁地脫落或更大量的傳染性BV脫落，從而呈現出BV人畜共患傳播的更大可能性。然而，在過去的10-15年裏，一些亞洲國家已經發展了大型圈養獼猴育種設施，其運作方式與美國圈養育種設施類似，但沒有報告BV傳播給動物護理人員。

亞洲缺乏BV臨床病例的另一個可能解釋是BV感染可能無法準確診斷，特別是在醫療保健有限的農村地區。然而，在亞洲的大城市地區(如新加坡和香港)，數以萬計的獼猴自由放養，在這些地區，醫療保健、診斷和病例跟蹤很容易獲得，但尚未發現人畜共患BV病例。同樣，在巴厘島或印度等地的猴廟接觸過的國際遊客在回國後通常可以獲得先進的醫療診斷，他們或他們的醫生幾乎肯定會認為在亞洲被猴子咬傷與典型的人畜共患BV感染相關症狀之間存在聯係。致命的人畜共患BV感染限製在美國和歐洲的原因仍然是一個謎。

BV的藥敏

研究了BV對各種抗皰疹藥物的敏感性在體外而BV一貫被發現對所有測試的藥物都不如HSV敏感[136-138]。治療HSV感染最廣泛使用的藥物是無環鳥苷(ACV)，雖然BV對ACV敏感，但其敏感性比HSV低約10倍。BV胸苷激酶酶不能有效磷酸化ACV(或相關的無環核苷類似物)，而這是這些藥物抗病毒效果的先決條件[137]。除ACV外，BV對其他藥物敏感，包括噴昔洛韋(PCV)、更昔洛韋(GCV)、西多福韋(CDV)和一種實驗藥物FEAU[137,138]。值得注意的是，耐藥ACV和GCV的HSV突變體在患者中並不罕見，有報道稱BV也有類似的自發耐藥GCV突變體[139]。

的在體外藥物的療效並不總是準確地預測其療效在活的有機體內．ACV已使用兔子模型在體內進行了測試，雖然可以獲得保護，但需要在數周內注射相對高濃度的ACV[136,140]。與人類臨床病例的觀察結果一致，一旦中樞神經係統受損傷的神經體征明顯，口服ACV被發現無效，盡管靜脈注射GCV確實提供了一些保護[140]。最近，一個老鼠模型被用來評估在活的有機體內幾種藥物在預防致命性BV感染方麵的療效[84]。ACV、PCV、GCV和CDV對BV的治療效果相當在體外，這些藥物的藥效差異很大在活的有機體內功效。ACV完全無效，PCV隻能提供輕微的保護。相比之下，GCV或CDV可以完全防止致命感染。在感染後48小時內開始藥物治療，但仍可提供完全的保護。雖然GCV治療的存活的BV感染小鼠仍然出現神經係統受累的症狀，但大多數存活的CDV治療小鼠沒有表現出任何神經係統受累的臨床症狀。與此一致的是，GCV治療的幸存者產生了強烈的血清IgG反應，而CDV治療的幸存者產生了弱或沒有血清抗bv IgG反應。這些結果表明，CDV可能比GCV更有效地對抗BV。

理想情況下，需要一種無毒但能在病毒侵入神經係統之前有效防止BV在接種部位複製的治療方案。初步的實驗測試了小鼠模型皮膚劃痕接種後局部藥物治療的效果，表明這種方法作為一種在暴露發生後立即提供有效預防治療的方法具有很大的前景，無需擔心藥物毒性或住院治療的費用[未發表]。

人畜共患BV感染的治療

盡管自發現BV以來報告的人畜共患BV病例不到100例，但其嚴重程度已導致製定了接觸事件後的急救指南，對可能接觸BV的人員和涉及的猴子進行測試，並提出了預防性抗病毒治療的建議[141,142]。這些指南是為研究人員和獸醫人員製定的;在亞洲接觸獼猴的人(居民和遊客)很少按照這些指導方針進行治療。此外，關於BV感染的藥物治療的研究很少;目前的治療建議是基於少數發表的實驗研究，隻使用兩種藥物在兔子身上進行。由於人畜共患BV感染相對罕見，企業實體幾乎沒有開發BV特異性藥物的財政激勵。因此，為治療HSV感染而開發的藥物目前被用於治療BV感染。目前對人畜共患BV感染的治療建議預防性使用口服ACV(或val-ACV)、PCV或GCV，如果神經係統症狀明顯，則建議靜脈注射GCV。ACV和GCV已被證明在某些病例中有效地預防疾病進展[118,121,125]，但在其他病例中完全無效[117,121,125,143]。特別值得注意的是，一旦感染進展到中樞神經係統，治療很少有效。

ACV在兔和小鼠模型中對BV的效力都很差，這引起了人們對目前對疑似人畜共患感染的預防性治療建議(即口服ACV或纈氨酸ACV)的嚴重關注。如果ACV在人體內對BV的效果和在小鼠和兔體內一樣差，那麼在接觸事件後預防性使用ACV可能會使BV在接種部位繼續複製，最終達到足以入侵中樞神經係統的水平。雖然沒有發表的實驗數據證明預防性ACV治療的有效性，但有一個發表的臨床病例表明，盡管在傷口部位通過PCR檢測到BV，口服ACV治療後並未發生神經係統損傷[118]。相比之下，有一些已發表的案例表明，ACV治療未能阻止BV感染的進展(即，接受ACV治療的患者出現了顯性/致死性感染)[125,144]，還有多個病例顯示，未接受ACV或使用與ACV無關的其他藥物治療的患者從臨床顯性BV感染中恢複(約20%的非致死性BV病例)[124,125,145]。因此，ACV對人類BV的實際療效尚不清楚。GCV是目前推薦的對人畜共患BV感染最有效的治療方法，通常隻在神經係統症狀明顯時使用。即便如此，GCV也不是完全有效[117]。

由其他NHP皰疹病毒引起的人畜共患感染

如表1所示，與BV相關的皰疹病毒已從黑猩猩[146]、狒狒[147-150]、vervets[151]、葉猴[43]和幾種南美洲猴子[152-155]中分離出來。血清學研究表明在其他NHP物種中也存在相關的α-皰疹病毒[41,156-162]。如果像係統發育分析所顯示的那樣，皰疹病毒與宿主物種共同進化，那麼所有的NHP物種都可能有自己獨特的α-皰疹病毒，這些病毒在基因和抗原上與已知的NHP皰疹病毒相關。實際上，人們對葉猴和蜘蛛猴的皰疹病毒一無所知，但當它們跨越物種屏障時，其他一些NHP皰疹病毒可以導致致命疾病。雖然我們經常從人畜共患疾病的角度考慮問題，但我們也需要意識到人類病毒感染nhp的能力。盡管HSV並不總是很嚴重，但它已經傳播到各種NHP物種，在許多情況下導致了致命的結果[77163 -175]。

一種與BV密切相關的皰疹病毒是Cercopithecine皰疹病毒2(類人猿代理8;全)。SA8最初是從南非的一種vervet (的大白aethiops)，然後從美洲狒狒(爸爸oursinus)[150151]。由於它從兩個物種中分離出來，SA8長期以來被認為是一種存在於所有非洲猴子身上的病毒。後來人們認識到，在大草原(橄欖色和黃色)狒狒(anubis & P. cynocephalus;)與SA8非常相似，但與SA8不同[148]。一種被認為也是SA8的病毒已經從一種vervet中分離出來[176]。然而，仔細的血清學分析發現vervet似乎不識別SA8特異性抗原，這表明至少SA8的參考株(B264)可能實際上不是一種vervet病毒[41]。盡管如此，vervet很可能感染了與BV相關的α-皰疹病毒。雖然來自加勒比海的易位vervet均為SA8血清陰性，但據報道其他vervet為[41]血清陽性。

在一例人畜共患病的BV感染病例中，一名患者被vervet咬傷了手[177]。第二天，她因傷口疼痛和腫脹尋求治療，兩天後出現發燒和流感樣症狀，但最終好轉。咬傷事件發生三周後，患者手上的傷口已經愈合，但前臂出現腫脹和刺痛，局部淋巴結腫脹。她也在沒有特殊治療的情況下恢複了，但2周後再次出現手部和前臂瘙癢和疼痛。此時疑似BV感染，患者接受25天口服ACV治療。患者完全康複，11個月無症狀。由於在非洲的nhp中沒有發現BV，這種感染很可能是由於一種vervet皰疹病毒而不是BV。

人畜共患BV病例的曆史總結中經常包含的一個病例涉及一個人，此人隻接觸過非洲nnp(沒有接觸過獼猴)，被一隻vervet(長尾猴)咬傷(的大白aethiops)[4]。猴子和病人都表現出BV滴度增加。由於缺乏與獼猴的接觸，這種感染似乎不是由於BV，而是由於SA8或一種相關的vervets病毒。根據當時(大約1959年)使用的檢測，這種感染將產生相同的血清學結果。

狒狒攜帶一種皰疹病毒Papiine皰疹病毒2(皰疹病毒乳頭狀體2;HVP2)(148 - 150178179)。HVP2與SA8非常接近，最初被認為是同一種病毒。隻有隨著分子遺傳學分析的出現，人們才清楚地認識到HVP2是一種不同的病毒[148]。HVP2在狒狒中的表現就像BV在獼猴或HSV在人類中的表現一樣，產生口腔或生殖器感染，並潛伏在感覺神經元中，隨後病毒重新激活和脫落[147,149,180,181]。與獼猴的BV一樣，HVP2也能在嬰兒狒狒中產生致命感染[182,183]。HVP2和BV在分子水平上關係非常密切，以至於HVP2在血清學檢測中被用作替代BV抗原[94,95]。大多數HVP2分離株在小鼠中的神經毒力與BV的神經毒力最強株一樣[86184]。與BV一樣，HVP2也可在其他NHPs中產生致命的跨物種感染[185]。盡管HVP2和BV非常相似，但從未有人畜共患HVP2感染的報道。 Serological testing of animal care personnel at one baboon breeding facility similarly failed to detect any evidence of zoonotic HVP2 infections [unpublished].

一種從鬆鼠猴中分離的α-皰疹病毒(Saimiri spp指定)。Saimirine皰疹病毒1(薩米皰疹病毒1號;HVS1)不應與γ-皰疹病毒(薩米皰疹病毒2)相混淆，後者通常被稱為“薩米皰疹病毒”。HVS1最初分離自絹毛猴(Saguinus spp.)，在輸入美國後不久就死於致命的全身性疾病，因此被稱為絹毛皰疹病毒、T型皰疹病毒或絨猴皰疹病毒[152,155]。這些絹毛猴是與鬆鼠猴一起進口的，隨後的研究證實，鬆鼠猴是這種病毒的自然宿主[158,186-189]。與BV和HVP2病毒一樣，這種病毒很少在其自然宿主中引起嚴重疾病。盡管大多數成年動物被感染，但口腔病變(出現時)主要在幼齡動物中觀察到[189未發表]。

當HVS1傳播到其他南美NHPs(絨猴、貓頭鷹猴)時，會產生嚴重且經常致命的疾病，導致內髒器官彌散性多灶性壞死，偶爾累及中樞神經係統[154,158,190-193]。雖然沒有關於人畜共患感染的結論性報告，但已經有一些未經證實的人類HVS1感染報告。一例是鬆鼠猴咬傷後發生腦炎，HVS1的IgG滴度增加，但從未分離出病毒[194]。在另外兩起事件中，寵物店的顧客被鬆鼠猴咬傷，手指上出現皰疹型病變，但兩名患者都拒絕接受任何檢測(未發表)。因此，有理由相信HVS1可以感染人類。

對美國動物園圈養黑猩猩的血清學測試表明，黑猩猩(和倭黑猩猩)感染了三種相關皰疹病毒中的一種:HSV1、HSV2或一種相關但不同的病毒[157]。已經有兩例從黑猩猩身上分離出α-皰疹病毒。在一例病例中，病毒被確認為HSV2[169]。最近，一種皰疹病毒(ChHV)從患有口腔損傷的黑猩猩身上分離出來[146]。雖然這種病毒與人類HSV2病毒非常密切相關，但基因組測序和係統發育分析都證實它是一種不同的、盡管關係非常密切的病毒[195,196]。血清學測試表明，這種病毒可能是在一些動物園黑猩猩中檢測到的第三種不明病毒[157]。盡管ChHV不會在小鼠中產生嚴重感染，但對該病毒的人畜共患病潛力一無所知。然而，鑒於HSV2病毒感染黑猩猩的能力以及兩種病毒的相似性，沒有理由認為ChHV病毒不能感染人類。有趣的是，最近的係統發育分析表明，人類最初通過黑猩猩的跨物種感染獲得了一種病毒(ChHV)，該病毒隨後進化為HSV2[196]。

總結

nhp是許多傳染性病原體的天然宿主。由於與人類關係密切，這些病原體中有許多能夠有效地感染人類，因此引起了人畜共患問題。皰疹病毒在NHPs中普遍存在，一些已與非原生宿主的病理有關。特別值得注意的是幾乎所有成年獼猴都存在BV。嚴重的疾病在健康的獼猴是罕見的，但病理已被記錄在人類感染BV後。除了極少數在英國的病例，所有人畜共患BV感染都發生在美國的圈養獼猴暴露後。盡管在自然分布著數百萬隻獼猴的亞洲，經常發生高危接觸事件，但從未報告過任何人畜共患BV病例，也沒有發現與獼猴接觸有關的神經症狀一致的BV感染病例。盡管如此，同行評議的科學文獻和大眾媒體仍然認為，所有來自獼猴的接觸都可能導致高致病性人畜共患BV感染。需要對有BV感染風險的個人進行大規模、全麵、縱向流行病學調查，以確定這種病毒的真正公共衛生意義。此外，BV分離株之間的變異程度以及來自已知種源的圈養和野生獼猴分離株的比較應深入研究。

確認

作者感謝D. Black, G. Engel和P. Martelli對靈長類皰疹病毒的生物學和生態學的廣泛討論。這項工作由美國國立衛生研究院資助P40 OD010988, P20 GM103648和R24 OD022013R24 (RE)和R01 AI078229 R03 AI064865, P51 RR000166RR和國防高級研究計劃局N66001-02-C-8072 (LJE)。

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引用:Eberle R, Jones-Engel L(2017)理解靈長類皰疹病毒。J新興疾病病毒3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2473- 1846.127

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出版的曆史:

  • 收到日期:2016年12月05日

  • 接受日期:2017年1月25日

  • 發表日期:2017年1月31日