病毒學與新發疾病- Forschen

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hbx介導的轉錄活性和表觀遺傳改變的作用肝炎B病毒誘導的肝細胞癌

Mankgopo M Kgatle1 *Asgar一卡拉2C溫迪槍兵1亨利·N Hairwadzi1

1開普敦大學健康科學係醫學部肝髒病學和肝髒研究部，南非西開普省格魯特舒爾醫院。
 2開普敦大學健康科學係醫學部風濕病科，南非西開普省格魯特舒爾醫院。

*通訊作者:Mankgopo M Kgatle，開普敦大學健康科學係醫學部肝髒科，南非開普敦格魯特舒爾醫院，電子郵件:mankgopo.kgatle@gmail.com

摘要

乙型肝炎x (HBx)是由乙型肝炎病毒(HBV)編碼的最小的17kDa蛋白質。HBx蛋白在hbv感染肝細胞的細胞質中比在細胞核中表達更豐富。大量數據表明，HBx蛋白通過發揮其轉錄轉激活活性和表觀遺傳改變來利用整個細胞信號通路，以促進病毒的生存和繁殖。在這篇綜述中，我們打算強調HBx蛋白的轉錄活性及其在誘導可能導致腫瘤起始、侵襲性和轉移的表觀遺傳異常中的作用。

關鍵字

表觀遺傳學的改變;乙型肝炎病毒;HBx;肝細胞癌;DNA甲基化;組蛋白修飾;轉錄活動

縮寫

CCCDNA:共價閉合環狀DNA;CUL4: Culin 4;cox - 2:環氧酶2;DDB1:損傷特異性DNA結合蛋白1;背景:脫氧核糖核酸;DLEC1:在肺癌和食管癌中缺失;DNMTs: DNA甲基轉移酶;FLIP: FLICE樣抑製蛋白;帽子:組蛋白乙酰轉移酶;乙肝病毒:乙型肝炎病毒；HBx:乙型肝炎;HBXIP: B-X型肝炎相互作用蛋白;肝細胞癌:肝細胞癌;hdac:組蛋白去乙酰酶抑製劑;HIF-1 α:缺氧誘導因子-1 α;引發:Interleukin-8;JNK: Jun氨基末端激酶;KDM1A:賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1;MEKK2:絲裂原活化蛋白激酶激酶2; miR: miRNA; NF-κB: Nuclear Factor Kappa B; PI3K: Phosphatidylinositol 3-Kinase; PTEN: Phosphatase and Tensin Homolog; SET1A: Su (var)3-9, Enhancer of zeste, Trithorax 1A; SFRP: Secreted Frizzled-Related Protein; STAT3: Signal Transducer and Activator of Transcription 3; SPHK1: Sphingosine Kinase 1; TGF-β1: Transforming Growth Factor Beta 1; TFAP2A: Transcription Factor AP-2 Alpha; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor.
簡介

乙型肝炎病毒是一種通過產前、性和經皮傳播的非細胞病變肝病毒。全球每年有超過3.5億人被慢性感染，100萬人死於肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1,2]。在四個部分重疊的HBV開放閱讀框中，最小的乙肝病毒X (HBx)基因編碼154個氨基酸調節蛋白[3]。HBx蛋白是一種轉錄激活物，是啟動和維持病毒複製[4]所必需的。它通過異常調節多個細胞通路，參與DNA修複、細胞生長、分化、粘附、增殖和凋亡，從而促進病毒增殖並最終導致hbv相關的惡性轉化[5-9]。本文綜述了HBx蛋白促進hbv誘導的肝癌的各種分子機製。

HBx蛋白的轉錄激活活性與肝癌的發生

細胞凋亡失調是hbv相關肝癌發生的表型特征。hbv誘導的DNA損傷常常觸發局部凋亡相關信號，導致組織壞死。這一過程可消除受損、多餘和多餘的肝細胞，否則可能導致不受控製的細胞生長、增殖和肝髒疾病[10,11]。在hbv誘導的HCC[10]中，細胞增殖和凋亡的異常調節已被確認為基因轉錄異常失活或激活的結果。盡管潛在機製尚不清楚，但HBx蛋白可能通過阻斷caspase級聯3、核因子kappa B (NF-κB)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號轉導通路的轉激活來抑製細胞凋亡[12-14]。例如，HBx蛋白通過上調mFAS/FasL、sFas和NF-κB來抑製fasb介導的肝癌細胞凋亡(圖1)[10,15]。另一方麵，HBV x相關蛋白與蛋白激酶C的相互作用被證明可以通過激活轉錄因子NF-κB誘導細胞凋亡[16,17]。HBx蛋白定位於細胞質，也有能力使hbv感染的細胞對fliclike抑製蛋白(FLIP)、jun氨基末端激酶(JNK)、caspases 3和9促凋亡途徑敏感，並誘導凋亡[18]。HBx通過轉化未轉化的永生化肝細胞係QSG7701[19]發揮其致癌特性並在裸鼠中引起肝癌。HBx還與絲裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(MAPK/ERK)信號通路進行通信，激活PI3K/Akt通路，通過抑製HBx誘導的凋亡轉化細胞，導致c-myc介導的細胞存活(圖1A)[20,21]。 This may influence HBV replication by abnormally regulating various cellular processes such as DNA repair, cell growth, differentiation, adhesion, and proliferation, which may promote hepatocarcinogenesis [10,15,22-24].

HBx和轉化生長因子β 1

轉化生長因子β (TGF-β)，由TGF -β基因，是傷口愈合和肝組織修複所必需的。它調節多種細胞功能，包括細胞生長、分化、凋亡和穩態。TGF-β屬於TGF super家族，包括多種亞型:TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[26]。TGF-β1是激活的肝細胞、血小板和庫普弗細胞[27]在肝損傷反應中產生的細胞因子。作為轉錄激活物，HBx蛋白通過激活PI3K通路抑製TGF-β誘導的細胞凋亡，PI3K通路通過與AKT/mTOR和Ras/MAPK等其他通路交叉作用促進肝癌的發生(圖1A)[28]。hbx介導的TGF-β1上調和α2-巨球蛋白下調促進肝星狀細胞增殖，導致hbv相關纖維化[11,27,29]。TGF-β1的上調與甘露糖-6-磷酸/IGF-II受體的突變和丟失有關，甘露糖-6-磷酸/IGF-II受體介導TGF-β1激活，導致hbv誘導的HCC[30-32]。Liu和合作者已經證明HBV通過上調SMAD7和抑製TGF- β誘導的細胞凋亡[33]促進BALB/c小鼠肝癌的發生。在人肝星狀細胞中，TGF-β1及其下遊成纖維作用的中介因子(結締組織生長因子)的上調導致細胞增殖增強和進行性纖維化[34]。

HBx與血管內皮生長因子

HCC最近被標記為高血管腫瘤，因為它與血管內皮生長因子(VEGF)介導的促進血管生成和血管生成的活性相關。cox -2介導的PGE的激活2增強hbv相關肝癌[36]中VEGF的表達和腫瘤血管生成。在肝癌發生的發育不良結節中，VEGF-A及其協同受體FIK-1和缺氧誘導因子-1α (HIF-1α)的上調促進血管生成，支持這些前體病變的持續生長，有助於肝癌的形成和轉移[37]。VEGF的產生通過多種途徑的激活，包括mTOR、IκB激酶β (IKKβ)、NF-κB、核糖體蛋白S6激酶1和Rac(圖1A和1B)[37-41]。HCC患者中hbx誘導的VEGFR-3剪接變體表達與腫瘤侵襲性、腫瘤複發和預後不良相關。

HBx和interleukin-8

白細胞介素-8 (IL-8)是一種白細胞趨化激活細胞因子，在巨噬細胞、內皮細胞和上皮細胞的炎症刺激下分泌。IL-8可能在腫瘤環境中發揮調節因子的作用，它與各種細胞信號通路有關，包括細胞生長、增殖、血管生成和遷移。慢性HBV感染中IL-8的上調已被觀察到，並被發現與幹擾素- α治療耐藥、晚期肝髒炎症和纖維化相關[43,44]。既往研究表明，HBx蛋白通過與NF-κB和CCAAT增強物結合蛋白(C/EBP)樣順式元件[45]相互作用，增加IL-8的表達。C/ ebp樣順式元件調節COX-2的表達，COX-2是另一種參與HBx轉錄激活活性的蛋白。COX-2過表達與HCC中HBx蛋白升高顯著相關，提示COX-2可能在影響HCC相關的微血管生成和轉移[46]中被劫持。這可能是由於IL-8、IL-29和COX-2的協同網絡和三重效應，在慢性hbv感染患者和肝癌培養細胞中，當病毒複製增加時，IL-8、IL-29和COX-2上調。HBV似乎誘導了一個不同的炎症反應調節網絡，其中IL-29, IL-8和COX-2相互調節。通過這種方式，HBV上調IL-29激活IL-8，進而抑製IL-29的產生(圖1B)。這通過刺激ERK和JNK信號通路，激活COX- 2和PGE，增強了cAMP反應元件結合(CREB)和C/EBP轉錄因子從胞漿到細胞核的易位2導致增強的HBV複製與嚴重的炎症和腫瘤發生相關。COX-2也抑製IL-8的產生，IL-29誘導抗病毒因子蛋白激酶R和2 ' -5 '寡聚腺苷酸合成酶，導致抑製HBV複製[47]。

HBx和p53蛋白

HBx蛋白通過阻斷p53介導的細胞過程有助於肝癌的發生，而p53介導的細胞過程對維持肝細胞基因組完整性非常重要[48,49]。正常情況下，p53通過與黃質修複缺陷2組的修複交叉補體、色素黃瘤B、脂肪酸合成酶、p21等細胞質轉錄因子相互作用調節細胞凋亡CIPWARF1以及含有強氨酸重複序列和富含脯氨酸區域的蛋白質(ASPP)。這些轉錄因子參與了p53介導的核苷酸切除修複，並增強了p53基因與促凋亡刺激的結合[13,50-52]。抑製p53蛋白介導的細胞凋亡也發生在環氧合酶2 (COX-2)-前列腺素E的激活2和McI-1抗凋亡途徑(圖1C)。在培養的肝卵圓細胞中，HBx蛋白通過激活MAPK/ERK和p13k依賴的信號通路[24]，增強Let-7a-microRNA、信號轉換器和轉錄激活因子3 (STAT3)和cyclin D1的表達，從而促進細胞增殖。HBx蛋白和p53突變體的相互作用與通過PI3K/AKT通路[53]激活MYC、JNK、VEGF和磷酸酶和緊張素同源物(PTEN)驅動的進展性腫瘤形成相關。抑製HBx蛋白的轉錄活性可抑製腫瘤的起始、生長和轉移。

圖1:HBX蛋白如何在轉錄上激活各種細胞基因，導致對hbv誘導的肝細胞癌發展至關重要的多個生物學過程的中斷。(A) TGFβ2和VEGF的產生通過激活多個通路，包括PI3K, mTOR, IκB激酶β (IKKβ)， NF-κB，核糖體蛋白S6激酶1和Rac。(B)通過ERK和JNK信號通路調控IL-8和IL-29。(C)抑製p53蛋白介導的細胞凋亡通過激活HBx-survivin-HBXIP複合體。(D)通過HBx和DDB1蛋白的相互作用誘導與異常染色體分離相關的細胞凋亡或細胞增殖

HBx蛋白和survivin-HBXIP複合體

一些研究表明抗凋亡蛋白survivin與B-X肝炎相互作用蛋白(HBXIP)形成複合物，該複合物與HBx蛋白相互作用促進肝癌的發生。Survivin是一種在多種人類惡性腫瘤中表達的抗凋亡基因，其表達上調與hbx相關的HCC有關[54-56]。HBXIP是一種18 kDa的普遍存在的保守蛋白，首次被發現是作為HBx蛋白的結合夥伴，它負調控HBx蛋白活性，導致HBV複製周期[56]的中斷。小鼠研究表明HBXIP是肝細胞生長和存活所必需的;它作為survivin[57]的綁定夥伴。HBx蛋白與survivin-HBXIP複合體相互作用，並與著絲粒動態失調和有絲分裂紡錘體形成相關(圖1C)[58]。這種相互作用被發現可以抑製caspase激活，調節p53檢查點，以一種生存素依賴的方式控製紡錘體形成和適當的著絲粒附著細胞分裂，從而加劇肝癌的發生。HBx蛋白與survivin-HBXIP複合物相互作用，並通過調節癌蛋白HBXIP和腫瘤抑製因子miR-520b的機製促進細胞周期阻滯和抑製肝癌細胞生長[57,599,60]。Hu和合作者[61]已經證明miR-520b通過靶向和調節IL-8和HBXIP的表達來阻礙乳腺癌細胞的遷移。根據這一證據，絲裂原激活蛋白激酶2 (MEKK2)和細胞周期蛋白D1的失活導致miR-520b和肝癌細胞增殖下調，提示可能的治療靶點[62]。 In contrast, HBx protein upregulates MEKK2 through activation of transcription factor AP-2 alpha (TFAP2A) and sphingosine kinase 1 (SPHK1), and this leads to tumour aggressiveness [63,64]. MEKK2 is a member of the MAPK signalling pathway that activates the JNK/MAPK pathway and ERK5 leading to regulation in tumour growth and metastasis [64].

HBx與損傷特異性DNA結合蛋白1

損傷特異性DNA結合蛋白1 (DDB1)是HBx蛋白的特征明確的結合夥伴，可能有助於促進病毒複製，它們的相互作用在包括土撥鼠在內的所有哺乳動物肝病毒中都是保守的[65,66]。DDB1是一種127kDa的蛋白質，它與DDB2結合，DDB2是一種促進其在細胞核內運輸的蛋白質。這種結合形成異二聚體DNAdamage結合複合體，在核苷酸切除修複途徑中起作用，並識別DDB2紫外線誘導的DNA損傷。DDB1還作為culin 4 (CUL4)-DDB1泛素E3連接酶複合體的適配器，該複合體通過促進肝癌發生的蛋白酶體泛素化和降解底物蛋白[67,68]。雖然它們分別進入核隔室，但HBx蛋白與DDB1相互作用，通過幹擾細胞培養中的肝細胞活力來激活病毒複製。HBx和DDB1蛋白的相互作用被認為幹擾CUL4-DDB1泛素E3連接酶複合體，並通過誘導凋亡或與異常染色體分離相關的細胞增殖引起基因組不穩定(圖1D)[69,70]。然而，最近的一項研究表明，攜帶野生型HBx複製子的DDB1表達質粒與攜帶X-null HBx複製子的細胞相比，轉染細胞的HBV DNA複製水平沒有差異[71]。本研究表明，DDB1與HBV共價閉合環DNA (cccDNA)相互作用，並通過一種不涉及與HBx蛋白相互作用的未知機製促進病毒複製。DDB1與DDB2的相互作用也可以誘導轉錄激活，既可以通過p300/ CBP組蛋白乙酰轉移酶(HAT)直接募集到cccDNA上，也可以作為轉錄因子與破壞細胞周期控製的E2F1和Sp1轉錄因子相互作用[72-74]。

hbx誘導的肝癌發生表觀遺傳學改變的影響

表觀遺傳學是基因表達的一種非突變性改變，通過表觀遺傳標記或標記發生，如DNA的甲基化和組蛋白的共價修飾[75,76]。DNA甲基化通過幾種DNA甲基轉移酶(DNMTs)的催化作用將甲基基團附加到核苷酸序列上。組蛋白修飾通過組蛋白修飾酶如HATs和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)在組蛋白上或從組蛋白上添加或去除化學基團。HBx蛋白已被證明可觸發影響hbv誘導肝癌發生的異常表觀遺傳特征[77-79]。然而，確切的作用機製仍有待闡明。

腫瘤抑製基因常因DNA高甲基化而異常抑製。這種類型的表觀遺傳病變描述了基因啟動子區域的5 ' -甲基胞嘧啶中甲基的增加[80]。HBx基因在hbv相關肝癌患者中被頻繁整合並優先保持已被多次報道。HBx蛋白通過調節DNMTs的轉錄激活，誘導多個腫瘤抑製基因的高甲基化，導致基因表達和正常功能的喪失，從而導致肝癌的發生[81-88]。編碼ASPP、視黃酸受體β2 (RARβ2)、胰島素樣生長因子結合3 (IGFB3)、小腔蛋白-1(Cav1)、長間隔核元素-1(LINE1)、視網膜母細胞瘤(pRB)、e -鈣粘蛋白、穀胱甘肽s-轉移酶P1(GSTP1)和人類端粒酶逆轉錄酶(hTERT)腫瘤抑製基因的啟動子區域已被證實受到抑製通過hbx誘導的DNMT1和DNMT3A高甲基化(圖2)[81-88]。hbx誘導的高甲基化可能會破壞細胞信號通路，如泛素化、DNA修複、轉錄、增殖和凋亡，伴隨腫瘤發展、侵襲性和轉移(圖2)[81-88]。hbx介導的hbv相關HCC組織中分泌卷曲相關蛋白(SFRP)- 1和SFRP5的下調與DNMT1的上調顯著相關，DNMT1通過破壞Wnt通路導致腫瘤分化不良。用甲基化抑製劑沉默DNMT1的表達恢複SFRP1和SFRP5的表達，從而抑製HCC的生長和hbx誘導的EMT的消退[89]。DNA低甲基化意味著甲基化的丟失，影響了大多數重複序列，它是在一些惡性腫瘤中經常觀察到的全局DNA低甲基化的原因。與DNA高甲基化相反，低甲基化與原癌基因的激活相關。Upregulation的胰島素樣生長因子2 (IGF2)致癌基因通過hbx誘導的高甲基化與HCC患者較差的臨床結果一致[90]。

DNA甲基化可與組蛋白修飾協同改變肝髒基因表達。寂靜,DLEC 1基因表達由DNA高甲基化和組蛋白乙酰化共同介導[86]。hbx在肺癌和食管癌中的表達DLEC 1)基因通過激活HATs可抑製腫瘤進展[91]。HBx蛋白通過pRB-E2F途徑介導的DNMT1表達激活，誘導DNA高甲基化DLEC 1基因並抑製其轉錄活性[91]。HBx蛋白還可以通過與賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1 (KDM1A)和酶促酶三胸1A (SET1A)增強子su(var) 3-9相互作用建立活性染色質，這種酶能使H3K4三甲基化，這是一種與活性轉錄相關的表觀遺傳標記[92]。HBV cccDNA作為外體DNA緊密地包裹在細胞核中，是病毒持續和複製所必需的。HBV cccDNA被組蛋白和非組蛋白打包到小染色體中[93,94]。最近有研究表明，HBx蛋白激活SET結構域分叉1，並招募異染色質蛋白1，導致HBV cccDNA的轉錄沉默通過賴氨酸9 (H3K9me3)上H3的三甲基化[95]。顯然，HBx蛋白通過重塑小染色體來調節HBV的複製和轉錄。

DNA甲基化與非編碼miRNA的協同網絡(米爾)在調節基因表達和促進肝癌發生中的作用也被反複報道[62,96]。HBx蛋白通過誘導高甲基化促進肝癌發生通過在miR-21、miR-101、miR-152和miR-205等腫瘤抑製基因的啟動子區激活DNMTs和沉默基因轉錄(圖2)[61,62,97,98]。miR- 205的抑製表達與hbx增強的肝細胞轉化和增殖有關，這有利於惡性轉化和隨後的癌症發展[99]。hbx誘導的miR-21的上調導致肝癌患者程序性細胞死亡4基因表達的喪失和正常功能的喪失，這為hbv相關的肝癌發病機製提供了另一個新的見解[96]。

圖2:異常hbx誘導的表觀遺傳機製涉及基因轉錄和正常細胞過程的改變，這在肝癌發生中很重要

總結

作為一種多功能蛋白，HBx通過與關鍵轉錄因子或表觀遺傳學調節腫瘤抑製基因的相互作用發揮作用，這些基因對hbv相關肝癌的發生和轉移至關重要。目前的文獻表明，HBx蛋白引發表觀遺傳異常，並破壞細胞信號通路，有利於不受控製的肝細胞增殖，發展hbv誘導的炎症、纖維化和癌症。盡管有報道的證據，HBx蛋白在hbv相關肝癌發病機製中的作用仍然是謎，因此需要進一步研究該蛋白的結構和功能。這將有助於深入了解HBx蛋白作為表觀遺傳和基因轉錄調節因子的作用的分子機製。

確認

這項工作得到了國家研究基金會、醫學研究基金會和奧本海默紀念信托基金的支持。

的利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。

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Aritcle類型:評論文章

引用:Kgatle MM, Kalla AA, Spearman CW, Hairwadzi HN (2016) hbx介導的轉錄活性和表觀遺傳改變的作用乙型肝炎病毒誘導肝細胞癌。J新興疾病病毒3(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2473 - 1846.126

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出版的曆史:

  • 收到日期:2016年11月14日

  • 接受日期:2016年12月12日

  • 發表日期:2016年12月16日