總結

背景:1型和2型單純皰疹病毒(HSV-1型和HSV-2型)在人類中普遍存在，並導致嚴重的發病率甚至死亡率。HSV沒有治愈方法，現有的藥物隻能縮短恢複期，並可能延長複發之間的時間間隔。開發一種與人類非常相似的動物模型對於測試新的治療幹預至關重要。狒狒攜帶一種病毒(皰疹病毒papio 2;HVP2)與HSV密切相關。HVP2在狒狒中產生的感染在臨床上與人類中由HSV引起的感染相似。雖然狒狒有望成為研究HSV的動物模型，但HVP2在雄性和雌性野生狒狒中的總體和相對流行率尚不清楚。

方法:在這項研究中，通過檢測從肯尼亞不同地區捕獲的189隻野生狒狒的血清中抗-HVP2抗體，確定狒狒血清中HVP2的流行率。采用針對HVP2 ul41基因的特異性引物進行PCR檢測，確認HVP2的存在。

結果:總共有87%的狒狒接觸過HVP2。約90%的雌性狒狒和83%的雄性狒狒血清HVP2呈陽性。不同地理區域的狒狒HVP2患病率無顯著差異。PCR檢測證實從肯尼亞萊基皮亞縣捕獲的一隻血清陽性狒狒體內存在HVP2毒株。

結論:HVP2在肯尼亞不同地區的狒狒中流行率很高。男性和女性HVP2感染率無顯著差異。關於HVP2血清流行率和分子流行病學的信息將積極影響使用狒狒作為研究HSV發病機製和測試疫苗策略的模型。

簡介

單純皰疹病毒(HSV)是一種感染人類的甲型皰疹病毒。有兩種血清型:HSV-1和HSV-2。HSV-1主要引起口腔感染，而HSV-2是生殖器皰疹感染的主要原因。HSV-2是HIV-1獲得和傳播的輔助因素，也是新生兒皰疹感染的原因之一[1,2]。皰疹病毒在感覺神經元中形成潛伏期感染，病毒可以周期性地從潛伏期重新激活，導致反複感染。據估計，在妊娠後期獲得的原發性生殖器HSV-2感染可導致約80%的新生兒皰疹感染[3-6]，並可導致新生兒顯著的發病率[7,5]。複發性HSV-2感染估計導致不到5%的新生兒皰疹傳播[6,4]，而HSV-1感染導致約20%的新生兒皰疹感染[6,4]。懷孕期間獲得生殖器皰疹與自然流產、早產、先天性和新生兒皰疹有關[8-10]。分娩時活躍的HSV感染(病毒脫落)可能導致新生兒在通過產道時感染或在破膜後上升感染。新生兒皰疹是一種嚴重的疾病，死亡率約為60%。 HSV has no cure and attempts to develop vaccines and drugs to cure the disease have been futile.

HSV-1感染在世界範圍內發生，性別之間相同。這種特殊病毒的感染沒有季節性變化。在美國，據估計每年約有50萬例原發性感染。HSV-2在許多國家是一種常見的感染，在一些地區，如撒哈拉以南非洲，其患病率高於美國。根據美國疾病控製和預防中心的數據，美國12歲及以上的人群中有4500萬人感染了HSV-2病毒，占青少年和成年人總數的五分之一。來自中南美洲的大多數數據來自婦女，其中HSV-2流行率約為20%至40%。亞洲發展中國家一般人群中的患病率似乎較低(10-30%)。在非洲大陸的研究表明，在不同的婦女群體中，HSV-2的患病率存在差異，從坦桑尼亞的22%到肯尼亞的68%，再到紮伊爾的性工作者的90%[12,13]。在肯尼亞西部，2003- 2004年在13-34歲婦女中進行的一項艾滋病毒調查顯示，HSV-2感染率為53%。最近一項針對16-64歲肯尼亞婦女的全國艾滋病指標調查估計，HSV-2的患病率為42%。

與皰疹病毒相關的病毒在各種非人類靈長類動物(如黑猩猩、大猩猩、紅毛猩猩、狒狒、cynomology和恒河猴和絨猴)中流行，能夠感染人類並引起有時是致命的[16]疾病。由於它們在係統發育上與人類密切相關，nhp是研究人類疾病的生物學根源的最佳模型[17]。在最初的種間傳播之後，這些病毒有可能在人群中進化和傳播。對人畜共患感染和相關疾病出現的最初步驟的了解仍然不足。nhp與人類基因共享98%。因此，它們通過確定各種疾病的起因、進展、預防和治療，在促進人類和動物健康的生物醫學研究方麵發揮著關鍵作用。

有幾種與HSV相關的嗜神經α皰疹病毒感染nhp[18,19]。所有這些病毒在其自然宿主中產生的疾病與人類中的HSV相似。Macacineherpesvirus1(猴B病毒;BV)流行於獼猴(獼猴屬spp)。當通過咬傷或抓傷傳播給人類時，BV在侵襲感覺神經節的周圍上皮組織中複製。然後，病毒進入中樞神經係統(CNS)，在那裏繼續複製和傳播，導致廣泛的組織損傷，在大多數情況下導致死亡[16]。Cercopithecineherpesvirus2或siian Agent 8 (SA8)感染非洲綠猴(Cercopithecusaethiops)。皰疹病毒papio2 (HVP2)與SA8非常接近，是狒狒特有的(Papio spp。）薩米密皰疹病毒1號而且皰疹病毒ateles1分別見於鬆鼠猴和蜘蛛猴。與本研究特別相關的是，狒狒與人類的係統發育關係比其他提到的NHP物種[20]更密切。

與其他α皰疹病毒一樣，HVP2引起的口腔、泌尿生殖係統和神經係統感染與人類中HSV引起的感染非常相似。受感染的成年狒狒會出現生殖器損傷，而口腔損傷是幼齡狒狒[22]的主要疾病形式。病變範圍從小泡到潰瘍。已經證明了從潛伏期的自發再激活，這一模式與人類的HSV感染[21]一致。獲得生殖器感染主要與狒狒性活動的開始有關。繼發性細菌感染很常見，表皮壞死伴中央糜爛和外周角化不全也可見。在幾組圈養狒狒和野生捕獲的成年狒狒中測定了HVP2的流行率。雖然測試的動物數量相對較少，但野生捕獲的成年橄欖狒狒(Papioanubis)和查克馬狒狒(p . ursinus)被發現具有抗hvp2抗體。同樣，大約85%的圈養繁殖狒狒(p .導引亡靈之神而且p .狒狒) HVP2[24]血清陽性。然而，目前還沒有關於肯尼亞不同地理區域狒狒中HVP2流行率的可用數據。因此，這項研究確定了HVP2暴露率，並在肯尼亞選定的地理區域的狒狒中確定了一種循環菌株。

材料與方法

動物捕捉

狒狒(p .導引亡靈之神)被困在肯尼亞萊基皮亞縣、尼安達魯阿縣、基裏尼亞加縣、馬查科斯縣、卡賈多縣和內羅畢縣，被轉移到拘留籠子，並被運送到靈長類動物研究所(IPR)檢疫區。在知識產權中心，狒狒被安置在符合國際實驗動物護理評估與認可協會(AAALAC)準則的特殊設施中。帶到研究所的狒狒被用於許多不同的研究。

樣品收集

到達知識產權中心兩周後，將野生捕獲的狒狒以3:7的比例用2%羥嗪和10%鹽酸氯胺酮(0.1 mg/kg)混合麻醉，用於體檢和處理[25]。此時對狒狒進行取樣(血液用於血清，拭子用於病毒分離)。采集了105隻狒狒的靜脈血。血液處理，血清保存在-20°C。從知識產權血清庫獲得了另外84份血清樣本。這些血清來自野生捕獲的狒狒，這些狒狒已經被關在IPR超過3個月。研究人員收集了31隻幼狒狒的口腔拭子，以及69隻成年狒狒的生殖器拭子。用無菌棉簽作為拭子，置於1ml傳輸介質中(Digene^®女性拭子標本采集試劑盒(QIAGEN)。

酶聯免疫吸附試驗(ELISA)

ELISA抗原(HVP2感染細胞和未感染細胞)由美國俄克拉荷馬州立大學獸醫健康科學中心的R Eberle博士慷慨提供。將凍幹的抗原重新懸浮在無菌水中(重構到0.5% Triton X-100和0.01%十二烷基硫酸鈉)，提取液在14000轉/分離心30秒澄清。將上清(抗原)瀝幹並儲存在-80⁰C中。elisa基本按照[26]的描述運行，但采用過氧化物結合抗人IgG檢測狒狒IgG。TMB作為底物，在630nm處讀取OD值。

DNA提取和PCR

根據製造商的協議，使用ZYMO RESEARCH ZR -DNA提取Minikit (Inqaba，南非)從血清陽性動物的棉簽中提取病毒DNA。DNA儲存在-20⁰c中，直到用於PCR。設計兩個引物擴增HVP2病毒粒子宿主關閉蛋白UL41基因的一個500bp區域(TK1, 5'TTCACCGTGGGCTGGACTGG3 '和TK2, 5'GCGGTTCTGGAGCTCGGACCA3 ')。引物以7株高度保守區hvp2菌株的序列為基礎設計。PCR使用PCR主混合物(AZymogen)進行。PCR運行的初始變性步驟(94°C 5分鍾)，然後在94°C變性60秒，60°C退火60秒，72°C延伸120秒，30個循環。產物在72°C延伸4分鍾。

統計分析

皮爾森χ χ²方形(二乘二表)用於比較陽性樣本和陰性樣本的數量(比例)的雌性和雄性狒狒的圈養和野生捕獲動物。使用Graph Pad Prism進行數據分析[27]。通過比較動物的年齡、性別和位置，確定受感染動物的百分比。P值<0.05被認為是顯著的。

結果

血清學分析

來自肯尼亞6個縣的189隻狒狒進行了采樣，其中包括新捕獲的狒狒和已經在該設施中呆了3個多月的狒狒。對新捕獲的和圈養的知識產權狒狒群體中HVP2暴露頻率進行了比較(表1)。圈養狒狒群體中HVP2的流行率僅略高於新捕獲的野生狒狒，差異不顯著(X²= 0.83;df = 1;P > 0.05)。由於IPR種群與野生狒狒HVP2陽性差異不顯著，因此將動物作為單一組進行進一步分析。

表1:比較新捕獲和圈養狒狒暴露率的HVP-2抗體血清陽性率

我們還比較了來自不同地區的狒狒中HVP2的患病率(圖1)、性別和年齡(分別為表2和表3)。抽樣的縣(狒狒數量)為萊基皮亞縣(65隻)、尼安達魯阿縣(33隻)、基裏尼亞加縣(31隻)、馬卡科斯縣(24隻)、卡賈多縣(16隻)和內羅畢縣(20隻)。這些縣經曆了不同的氣候條件，尼安達魯阿縣是最冷的，馬卡科斯縣和卡賈多縣是最熱的。這項研究的結果顯示，HVP2感染在所有地區的狒狒中流行率很高，從基裏尼亞加縣的71%到馬查科斯縣、卡賈多縣和內羅畢縣的100%。

表2:HVP2抗體血清陽性率比較性別暴露率

圖1:采用ELISA法測定肯尼亞選定地區狒狒中HVP2的流行率

為了評估野生狒狒血清HVP2陽性的年齡分布，將動物分為3個年齡組:幼狒狒(1-3歲或月齡)、亞成年狒狒(4-6歲)和成年狒狒(>7歲)。與青少年相比，明顯更多的成人和亞成人被發現血清陽性(表1;X²= 40;df = 2;P < 0.05)。

聚合酶鏈反應

為了確認HVP2在血清陽性狒狒中的存在，使用PCR擴增了一個500bp的HVP2 UL41基因區域。在100隻采集的狒狒中，76隻HVP2血清呈陽性。對這76隻動物口腔和生殖器拭子的DNA進行了檢測。其中32個擴增的DNA樣品在瓊脂糖凝膠上可見條帶。在ELISA檢測陽性的動物中，有42%的動物在PCR檢測中也呈陽性(圖2)。

圖2:野生狒狒HVP2基因的PCR檢測。PCR擴增出病毒粒子宿主關閉ul41基因的一個500bp區域。ML:分子大小梯;OPC，陽性對照;Sn是樣本數，n是狒狒數

DNA測序

其中一個PCR產物被測序。結果顯示，7株HVP2毒株的一致性為98.0 ~ 98.7，對小鼠定義的神經毒性HVP2毒株(98.2 ~ 98.7%)的一致性略高於對病原毒株[28]的一致性(98.0%)。與最密切相關的SA8病毒的序列識別率僅為94.0%。

討論

目前的研究提供了野生橄欖狒狒自然接觸的有力證據(Papioanubis)從肯尼亞選定的地理區域到HVP2。它也證明了hvp2在這些野生狒狒中的高流行率。

捕獲狒狒的地區經曆了不同的氣候條件。尼安達魯阿縣，特別是阿伯達爾，是肯尼亞高原的一部分，經曆了最冷的天氣條件。另一方麵，馬查科斯縣和卡賈多縣是采集狒狒樣本的六個縣中最熱的。盡管氣候條件不同，但HVP2在所有地區的流行率都一樣高，每個地區超過70%的動物接觸過。這可能表明，氣候差異對狒狒HVP2感染率沒有影響。然而，我們知道狒狒會從一個地區遷移到另一個地區。我們在圈養狒狒中發現的患病率與其他研究人員在野生和圈養狒狒群中報告的患病率相似[29,24,22]。無論如何，狒狒中HVP2感染的流行是普遍的。

HVP2抗體在成年狒狒(94%)和亞成年狒狒(90%)中的患病率高於幼齡狒狒(52%)。同樣，在圈養狒狒群落[29]中HVP2的傳播也得到了類似的結果。患病率的年齡差異可以用以下事實來解釋:成年狒狒性活躍，而大多數亞成年狒狒正處於性活動的初期，因此HVP2的口頭和性傳播都可能發生。由於性不成熟，幼體可能通過口腔感染獲得HVP2。一項調查圈養狒狒[23]中HVP2的脫落和傳播的研究記錄了這兩種HVP2傳播模式。從一名傳播病毒的母親身上分離出的病毒與從她的嬰兒和其他幾名同住嬰兒口咽中分離出的病毒無法區分。因此，HVP2在圈養狒狒和野生狒狒中的傳播似乎相似。

女性的HVP2感染率(90%)略高於男性(83%)，盡管這種差異在統計學上不顯著。這與一項在人類中比較男性和女性之間HSV-2感染率的研究是一致的。從生物學上講，與男性相比，女性更容易受到性傳播感染。在異性性行為中，女性陰道和陰唇的暴露表麵積比男性的脆弱表麵積大[31]，這增加了女性傳播的機會。因此，雌性狒狒比雄性狒狒的HVP2患病率更高並不奇怪。

在飼養時間超過3個月的IPR圈養狒狒(85%)和新捕獲的野生狒狒(89%)中HVP2患病率無顯著差異。這可以歸因於狒狒在野外群居的事實。部隊的規模在5到250隻之間(通常是50隻)，這取決於具體的情況，特別是物種和一年中的時間。如果住房條件允許，圈養的狒狒也會有同樣的行為。狒狒很容易在圈養環境中繁殖，所以HVP2很容易傳播給其他在圈養或野生環境中性成熟的狒狒。這解釋了為什麼圈養的狒狒和野生捕獲的狒狒之間HVP2感染流行率有微小的差異。

與ELISA檢測血清陽性的動物相比，PCR檢測陽性的動物較少(42%的ELISA陽性狒狒)。這些結果可以歸因於HVP2通常潛伏在感覺神經節，傳染性病毒隻有在動物脫毛時才能檢測到。因此，病毒隻會在重新激活期間出現在棉簽中。圈養狒狒[23]中HVP2的脫落並不頻繁。這些研究人員發現，在1.5年來從128隻動物收集的342份棉簽中，隻有13份(3.8%)檢測到傳染性病毒。該研究還表明，與成人相比，嬰兒中病毒的脫落更多，而且大部分脫落發生在口腔中。目前這項研究中收集的大多數棉簽都來自成年狒狒的生殖器區域。本研究報告了生殖器脫落的較高發生率(42%的樣本)，表明捕獲和運輸的壓力可能使病毒重新激活。猴B病毒在獼猴[33]身上的重新激活也觀察到了這一點。

許多HVP2菌株已被分離和測序[34,28]。本研究中鑒定的菌株與測序菌株有6-9個核苷酸的差異，其中一些替換與所有測序菌株一致。迄今為止測序的所有HVP2分離株都是從美國的狒狒身上分離出來的，因此在野生肯尼亞狒狒身上發現的HVP2可能與美國的HVP2分離株略有不同。有趣的是，該研究中確定的序列與小鼠定義的神經毒性HVP2菌株相比，與致病性HVP2菌株稍微更相同。“神經毒性菌株”迅速侵入小鼠的中樞神經係統導致死亡，但在接種到狒狒[35]時，產生的自限性病變類似於“無致病性菌株”引起的病變。鑒於人類與狒狒在係統發育上很接近，這引發了人們對在野生狒狒中發現的HVP2的人畜共患病潛力的擔憂。雖然沒有報告人類感染HVP2的病例，但沒有任何證據表明人類不會感染該病毒。

結論

的血清流行率皰疹病毒乳頭狀體2肯尼亞狒狒的感染率為87%。在肯尼亞不同地區的狒狒中患病率很高。男性和女性HVP2感染率無顯著差異。與幼狒狒相比，成年和亞成年狒狒的HVP2感染率更高，這表明HVP2的感染和傳播與橄欖狒狒性行為的發生有關(Papioanubis)．關於肯尼亞野生狒狒中HVP2流行率的結果與在部隊中圈養的狒狒的報告非常相似。

確認

我們感謝美國俄克拉何馬州靜水市俄克拉何馬州州立大學獸醫健康科學中心獸醫病理學係的Dr. R. Eberle博士為我們提供了本研究中使用的抗原、引物和對照物。我們也感謝知識產權Erick Omolo和Mary Galo提供的技術支持。

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文章類型:研究文章

引用:Chepkwony S, Kiulia NM, Nyakundi R, Gicheru M, Nyachieo A(2016)肯尼亞部分地區野生捕獲橄欖狒狒中皰疹病毒Papio 2血清流行率。J新興病毒2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2473-1846.118

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出版的曆史:

收到日期:2016年2月12日

接受日期:2016年4月05日

發表日期:2016年4月12日