簡介

肝炎是由多種原因引起的肝髒炎症的總稱，包括代謝性疾病、藥物、酒精、毒素和病毒。病毒是當今肝炎最常見的病原體，每年感染數百萬人。病毒性肝炎包括多種疾病，是一個全球衛生問題。它造成嚴重的發病率和死亡率，對經濟和醫療資源造成巨大的需求。在過去幾十年裏，已經分離出幾種引起肝炎的病毒:甲型肝炎(以前是“傳染性”肝炎)、乙型肝炎(以前是“血清型”肝炎)、丙型肝炎(以前是“非甲、非乙型”肝炎)、D型肝炎(三角洲型肝炎)和E型肝炎(以前是“腸道傳播的非甲、非乙型”肝炎)[1]。最近，一種新的病毒(G型肝炎或GBV-C)被確定為第六種病毒因子[2]。

乙型肝炎是一種小的部分雙鏈環狀DNA病毒，易於在肝細胞中複製。因此，它被稱為嗜肝病毒，屬於肝病毒科。乙型肝炎病毒是肝髒疾病的主要原因，其嚴重程度因人而異。

乙肝病毒會引起肝髒疾病，其嚴重程度因人而異。一些受試者有效地控製了感染，並從血液中清除了病毒，要麼沒有臨床明顯的肝病，要麼有急性肝髒炎症(急性肝炎)，可以解決，沒有長期的臨床後遺症。其他患者無法清除病毒，發展為慢性感染[4]。大多數慢性感染患者大多無症狀，沒有危及生命的肝髒疾病，但10-30%發展為肝硬化，並可能發展為肝癌[5,6]。HBV慢性感染率在成人感染中較低(5%或更低)，但年齡和感染途徑影響預後，新生兒暴露導致HBV持續率高[6,4]。

總結

乙型肝炎病毒DNA病毒的特征是其非常小的基因組大小和獨特的複製通過反轉錄。環狀基因組已被有效利用，從而限製了基因組的變異，除了病毒生命周期中基本需要的基因外，不為其他基因留下任何空間。乙型肝炎病毒是一種引起持續感染的原型非細胞病變病毒。乙型肝炎病毒(HBV)感染了全世界超過3億人，盡管有疫苗，它仍然是世界上第二大致癌物和一個嚴重的全球健康問題。人類乙型肝炎病毒(HBV)以及與之密切相關的動物病毒，最常由母親垂直傳播給後代。乙型肝炎病毒(HBV)作為一種持續性病毒，在大多數情況下被認為是無細胞病變的，其發病機製是由宿主的先天和適應性免疫反應介導的。盡管HBV最初可能避免激活關鍵的先天細胞內防禦(如I型幹擾素)，T細胞發揮細胞病變和非細胞病變抗病毒作用，以解決HBV感染。由於感染通常持續多年，如果不是終生，乙肝病毒需要有效的機製來躲避宿主的免疫反應。為了逃避免疫反應，它們采用了不同的策略。首先，它們以多種方式利用結構蛋白和非結構蛋白。 One of these is to alter the immune response. Secondly, they replicate and establish a pool of stable extra chromosomal transcription templates, which allow the virus to react sensitively to changes in its microenvironment by up- or down regulating gene expression. Thirdly, hepatitis B viruses replicate in the liver which is an immune privileged site.

HBV不是直接的肝毒性，但它與宿主免疫係統的相互作用為HBV DNA整合到宿主基因組創造了機會。HBV通過對病毒感染的肝細胞的免疫反應引起肝損傷，盡管免疫抑製似乎增強了複製和誘導細胞毒性。宿主免疫反應和病毒複製能力的相互作用是肝損傷的可能性、強度和發展為肝硬化的主要決定因素。在每個患者感染的生命周期中，會出現一係列的階段，每個階段的病毒載量都會相應下降。聚合酶或核心基因的病毒突變影響複製，並可能加重肝損傷。最近，基因型已被確認與臨床結果、藥物反應和突變有關。乙型肝炎病毒感染後，最初的肝炎可能沒有症狀，也可能沒有症狀。感染的成功清除和解決取決於個人的年齡和免疫狀況，大多數免疫能力成人的感染是自我限製的。持續或慢性感染更可能發生在垂直傳播(由母親傳給兒童)或水平傳播給兒童或免疫功能低下的成人之後[4]。成功清除HBV的免疫決定因素尚不完全清楚，但細胞和體液免疫反應都是重要的[7]。 At the same time, however, liver inflammation and disease are also believed to be largely immune-mediated. Therefore, a complex interaction exists between HBV and the host in the initial clearance of HBV, the long-term persistence of HBV and the pathogenesis of HBV liver disease.

乙肝病毒在幾乎所有的身體分泌物和排泄物中都有發現。然而，隻有血液、含有可見血液的體液、精液和陰道分泌物才有傳播[8]的風險。乙肝病毒的三大傳播途徑:圍產期傳播、水平傳播和性傳播[9]。在發展中國家，主要的傳播途徑是:攜帶乙肝病毒的母親通常在分娩時或在密切接觸後不久感染嬰兒的新生兒、通過割傷傳播乙肝病毒、性傳播、輸血受感染的血液或血液製品、針刺傷、眼睛汙染、重複使用受乙肝病毒汙染的針頭、注射器、長矛和包括在部落儀式中使用的工具，可能是吸血昆蟲和床虱[10]。

乙肝病毒通過經皮和粘膜接觸感染的血液或體液傳播。乙型肝炎病毒的主要傳播方式包括與感染者的性接觸或家庭密切接觸、圍產期母嬰傳播、靜脈吸毒和醫院暴露[11]。導致乙肝病毒傳播的經皮暴露包括輸血未經篩查的血液或血液製品、共用未消毒的靜脈注射針、血液透析、針灸、紋身和醫院人員受汙染的尖銳器械傷害[12]。

全球慢性HBV感染流行率差異很大，從高(≥8%，如非洲、亞洲和西太平洋)到中等(2-7%)，如南歐和東歐)和低(<2%，如西歐、北美和澳大利亞[13]。大多數非洲國家乙型肝炎病毒流行率較高，突尼斯和摩洛哥為中等流行率[14]除外。

乙肝病毒感染及其後遺症(肝硬化和肝癌)是主要的全球健康問題。據估計，有多達20億人有證據表明接觸過乙型肝炎病毒[15]，全球估計有3.5億人慢性感染乙型肝炎病毒[6,14]。其中大部分來自東亞和撒哈拉以南非洲地區[16,12]。非洲約有4.7億居民在一生中的某個時期感染了這種病毒，約10%仍受感染。乙肝病毒引起的疾病，特別是肝細胞癌，每年在非洲造成超過23萬人死亡。埃塞俄比亞HBsAg的總體患病率在4.7-16.8%之間，至少一個陽性標記物的患病率在70-76.38%之間[18-22]。

這篇綜述將評估乙肝病毒與人肝細胞的相互作用，以及免疫細胞在清除病毒和其持久性中的作用。它還探討了先天免疫和適應性免疫及其組成部分及其在HBV感染中的作用。最後，它將簡要描述病毒如何逃離免疫細胞。

人對乙型肝炎病毒感染的免疫應答

乙型肝炎病毒(HBV)感染是慢性肝病的主要原因之一。病毒感染的過程是病毒和宿主免疫防禦之間的平衡。病毒免疫逃避機製和宿主免疫調節機製使宿主-病毒的相互作用進一步複雜化。適應性免疫反應在抵抗HBV感染[23]中起著重要作用，這一點已被廣泛接受。然而，先天免疫在HBV感染中的作用似乎還沒有很好地理解[24]。增加對先天免疫的知識將使我們能夠闡明先天免疫細胞和模式識別受體(PRRs)在病毒清除和持久性中的作用。

我們的原始先天免疫細胞包括自然殺傷細胞(NK)、自然殺傷T細胞(NKT)和巨噬細胞[24]。有時樹突狀細胞，特別是漿細胞樣dc (pDCs)，也包括[25]。它們是抵禦病原體入侵的第一道防線，能夠感知危險信號。PRRs在先天免疫細胞上廣泛表達，並被分為toll樣受體(TLRs)、核苷酸結合寡聚結構域富含亮氨酸重複蛋白(NODs)和RIG-Ilike受體(rlr)[26,27]。一旦PRR從微生物中感知到病原體相關的分子模式，細胞內信號被觸發並傳遞，最終導致幹擾素(IFN)-α/β， IFN-γ和炎症細胞因子[28]的產生。

肝髒是先天免疫係統占主導地位的免疫器官。先天免疫細胞和PRR不僅能感知HBV感染並在感染初期立即對清除病毒作出反應，而且還有助於啟動對病毒感染的適應性免疫反應[29]。為了逃避免疫反應的監視，HBV開發了抑製抗病毒免疫反應的策略，通過產生病毒夥伴來抑製抗病毒基因的誘導。同時，HBV誘導的免疫耐受被認為是HBV清除失敗的主要原因[30,31]。盡管先天免疫反應的激活在潛在抑製HBV複製方麵發揮著關鍵作用[29,32]，但免疫細胞或PRRs信號通路的過度激活可能導致肝損傷。

乙肝病毒感染的結果和進展是由病毒粒子和宿主免疫係統的相互作用決定的。成功清除HBV需要有效的病毒抑製，先天免疫的激活，抗原特異性適應性抗病毒免疫反應的喚起，免疫耐受[24]的逆轉。因此，全麵了解HBV與宿主免疫係統的相互作用，特別是免疫係統對HBV的識別和清除機製以及HBV對免疫應答的抑製作用，有助於設計有效的慢性HBV (CHB)感染治療策略。

對HBV感染的先天免疫應答

有效控製病毒感染需要先天和適應性免疫反應的協調作用。先天免疫已經進化到可以迅速識別病毒核酸、病毒蛋白質和組織損傷。它通過產生I型幹擾素(IFN)在感染細胞上誘導抗病毒狀態，通過引導自然殺傷(NK)細胞介導的病毒感染細胞殺傷減少感染細胞池，並通過產生促炎細胞因子和趨化因子[33]支持適應性免疫的高效成熟和位點招募。這些機製減少了病毒的傳播，直到免疫的適應性分支進入階段。

當外來病原體進入宿主後，立即被模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)等病原體感知機製通過病原體相關分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)檢測到，從而激活先天防禦係統[34,35]。先天免疫通常在感染後立即發揮作用，以限製病原體的傳播和啟動適應性免疫反應的有效發展。在病毒感染的早期階段，先天宿主反應的主要特征是1型幹擾素(IFN)-α/β細胞因子的產生和自然殺手(NK)細胞的激活。通過檢測病毒RNA或DNA存在的細胞機製，病毒複製可直接觸發1型幹擾素的產生[36-38]，而NK細胞則通過識別應激誘導分子和/或調節感染細胞[39]表麵的主要組織相容性複合體(MHC) I類分子的數量來激活。

乙肝病毒感染後，低表達人白細胞抗原(HLA) I類的肝細胞釋放IFN-α和IFN-β。HBV感染的最初識別可能是由toll樣受體(TLRs)[40]介導的。在HBV轉基因小鼠中，IFN-α/β的產生與包含HBV基因組前RNA的病毒衣殼減少10倍和雙鏈依賴蛋白激酶活性(PKR)的激活相關，PKR抑製HBV蛋白合成[41]。除此之外，IFN-α/β招募並介導抗原呈遞細胞(APCs)的活性，特別是Kupffer細胞(肝髒中的巨噬細胞)和樹突狀細胞(dc)。這些APCs反過來產生白介素-18 (IL- 18)和趨化因子CCL3，誘導自然殺手(NK)和自然殺手T (NKT)細胞活性[42]。NK細胞，NKT細胞和Kupffer細胞都已被證明在對抗HBV[43]的初始反應中發揮作用。

人類乙型肝炎病毒感染中先天免疫反應的初始階段沒有很好地描述，因為在接觸乙型肝炎病毒後立即識別患者有實際困難，而且無法到達相關組織隔室(如病毒進入部位、淋巴結、肝髒)[44]。NK和NKT細胞的活性可能是一種重要的抗hbv反應，先於肝細胞上HLA I類表達的上調。在免疫應答的適應性臂[45]中，上調HLA I類表達對t細胞呈遞和識別外源抗原至關重要。因此，在檢測到任何肝炎症細胞浸潤或相關肝損傷之前，先天免疫係統可能控製乙肝病毒在感染早期的複製。

盡管缺乏先天I型IFN反應，大多數成人的HBV感染是解決的。然而，HBV很容易被IFN-α[46]以及TLR、NK、NKT和APC[47]控製。HBV可以激活先天免疫細胞，如Kupffer細胞[48]和NK/NKT細胞。例如，在仔細監測急性HBV感染[49]早期確診的兩名患者時觀察到NK和NKT細胞激活的動態變化，而另一項研究顯示，調節細胞因子IL-10的早期產生與減弱的NK和t細胞應答[50]相關。因此，在急性感染期間，HBV可能會避免I型IFN反應，但調節其他先天免疫途徑。

HBV持久性與先天免疫參數的變化相關。例如，慢性乙型肝炎患者的NK細胞在刺激[51]後顯示出細胞毒性和細胞因子的產生降低。此外，與急性乙型肝炎不同的是，慢性乙型肝炎[52]患者在肝炎發作期間觀察到血清IFN-α水平升高。急性和慢性HBV感染之間I型IFN反應差異的潛在機製尚不清楚。然而，慢性肝炎發作時血清IL-8水平升高(以及IFN-α)可能通過上調NK表達的tnf相關凋亡誘導配體(TRAIL)和肝細胞表達的TRAIL致死受體而導致肝損傷。慢性乙型肝炎還與mDC和/或pDC功能障礙相關，可通過治療性病毒抑製[53]逆轉。總的來說，在急性和慢性HBV感染過程中，多種先天免疫途徑被誘導，從而形成了感染過程。

對HBV感染的適應性免疫反應

適應性免疫反應是由B細胞和T細胞介導的。適應性免疫反應是在最初的先天免疫反應之後誘導的，它針對病原體編碼的特定抗原序列(表位)。它也可以在原發感染後保持，提供病原體特異性的保護免疫以防止再次感染。

B細胞產生抗體並介導體液適應性免疫和t細胞與抗原提呈細胞結合的細胞介導免疫是適應性免疫係統的主要組成部分。抗體由抗原結合可變區(V)和Fc區(C)組成，可與細胞受體結合並補充[54]。中和抗體可以通過直接結合和清除循環中的病毒粒子或阻斷靶細胞進入來限製病毒的傳播。然而，抗體也可以促進炎症反應，增強抗原呈遞和結合促炎微生物產物。調節B細胞(Bregs)分泌免疫調節細胞因子IL-10已被描述為[55]。

輔助性T細胞(CD4 T細胞)識別II類MHC分子中呈遞外源肽抗原的細胞。II類MHC僅限於特定的免疫細胞(如樹突狀細胞、B細胞和巨噬細胞)，但不包括肝細胞。因此，肝細胞[56]可能不容易激活CD4 T細胞。然而，CD4 T細胞發揮著重要的免疫調節作用，激活樹突狀細胞以啟動CD8 T細胞，產生細胞因子，並為B細胞提供T細胞幫助。相比之下，CD8 T細胞可以識別表達I類MHC中內源性合成肽抗原的細胞。由於大多數細胞表達I類MHC(包括肝細胞)，CD8 T細胞可以直接識別並殺死病毒感染的細胞，同時通過細胞因子[47]發揮非溶細胞抗病毒作用。

HBV感染的體液免疫應答:對HBV包膜(anti-HBs)的抗體應答具有病毒中和能力，並與HBV清除和保護性免疫[57]相關。因此，被動給藥乙型肝炎免疫球蛋白可提供暴露後預防，並可預防乙肝病毒感染的肝移植受者的移植物感染。然而，在急性肝炎消退和循環HBsAg水平下降時，抗- hbs檢測相對較晚。這增加了抗- hbs對原發性感染的HBV清除不是關鍵的可能性。或者，抗- hbs可能誘導和介導HBV清除。然而，它可能無法在血清學上檢測到，因為它與循環的HBsAg複合，在HBsAg水平下降之前無法在血清學上檢測到。

在短暫乙型肝炎病毒感染後的人類血清中已檢測到對每種乙型肝炎病毒蛋白的抗體應答。抗- hbs抗體是短暫乙型肝炎病毒感染消退的標誌。人們普遍認為，中和抗- hbs抗體在從HBV感染中恢複過程中發揮著關鍵作用，它可以抑製感染在受感染宿主中的傳播，並促進病毒顆粒的清除和破壞。這些抗體也被證明可以通過阻斷病毒顆粒與靶細胞受體結合的能力來防止再次感染。在慢性HBV感染中，病毒表麵蛋白的抗體通常不會在血清中檢測到，盡管有可能它們的存在被與血液中存在的表麵抗原顆粒形成的免疫複合物所掩蓋。

體液反應對HBV的長期清除和預防HBV感染也是至關重要的。在急性HBV感染後康複的患者中，激活的t輔助性細胞2型(Th2) CD4+ t細胞可誘導b細胞產生HBsAb、HBcAb和HBeAb。HBsAb在感染早期合成，但無法檢測到，因為它們與病毒複製過程中產生的過量包膜抗原複合。

對HBV感染的細胞介導免疫應答:了解病毒發病機製的挑戰之一是闡明控製入侵病原體複製的全部免疫反應。一般來說，這種控製機製可以是非殺傷細胞的，也可以是殺傷細胞的。非細胞殺傷反應可由細胞因子或其他具有抗病毒潛力的物質的釋放而產生，而不一定會損傷受感染的細胞。相比之下，細胞殺傷反應有助於抑製病原體，但也可能通過殺死感染細胞導致組織損傷和疾病。

急性自限性乙型肝炎患者的t細胞反應以強烈的、多克隆的、多特異性的細胞毒性和輔助t細胞反應為特征。盡管大多數病毒感染的清除被廣泛認為表明病毒特異性T細胞殺死了受感染的細胞，但有人認為，由病毒失活的淋巴單核細胞釋放的細胞因子失活的非細胞溶性細胞內病毒在清除該病毒而不殺死受感染的細胞[60]中具有重要作用。最近使用乙肝病毒感染轉基因小鼠模型的研究也表明過繼轉移的病毒特異性細胞毒性T細胞可以在不殺死肝細胞的情況下消除乙肝病毒基因在肝髒中的表達和複製[61]。可能導致病毒持久性的其他因素包括對病毒抗原的免疫耐受、病毒對抗原加工或呈遞的抑製、免疫特權位點的感染、對細胞毒性介質反應的調節和病毒突變[62]。

病毒蛋白的三種結構形式，HBsAg，顆粒狀HBcAg和非顆粒狀HBeAg，可能優先誘導不同的Th細胞亞群。在先前的研究中，HBeAg已被證明可誘導小鼠的Th2免疫反應，而HBcAg則可誘導Th1免疫反應[63]。Th2對HBeAg的反應優於Th1對HBcAg的反應，導致HBcAg特異性Th1細胞的耗竭在活的有機體內[64]。人們還認為，細胞介導的免疫反應對於消除宿主中沒有溶解循環的病毒以及在短暫或持續感染期間看到的任何組織損傷都很重要。在殺手T細胞的直接清除過程中，細胞介導的免疫反應也需要細胞的協助，這有兩種作用方式。首先，Th1細胞刺激巨噬細胞，然後巨噬細胞清除病毒顆粒。其次，Th2細胞刺激B細胞產生免疫球蛋白，免疫球蛋白粘附在病毒顆粒表麵，誘導調理作用。研究表明，低劑量的病毒能夠誘導保護性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應(Th1介導的)，而高劑量的病毒則不能這樣做，而是誘導非保護性體液(th2介導的)反應[65]。

HBV的調節是通過非細胞溶解的病毒複製下調調節發生的，這意味著病毒清除結果不殺死受感染的細胞。通常，這是通過病毒滅活的淋巴單核細胞釋放細胞因子發生的[66]。因此，病毒特異性CD8+和CD4+ T細胞在乙型肝炎抗病毒免疫中發揮關鍵的效應和調節作用。雖然CD8+ T細胞是導致病毒清除的主要效應細胞，但CD4+ T細胞是促進CD8+ T細胞[47]的誘導和維持所必需的。

CD4+ T細胞應答:活化的hbv特異性CD4+ T細胞是多特異性的。然而，在急性HBV感染消退後，發現對HBcAg和HBeAg中的某些肽有很強的輔助性T細胞應答。HBeAg已被證明可誘導Th2免疫反應，而HBcAg則可刺激Th1免疫反應。此外，還檢測到CD4+ T細胞對聚合酶和X抗原的應答[67]。因為Th2對HBeAg的反應比Th1對HBcAg的反應占優勢，hcag特異性T細胞被耗盡在活的有機體內[3]。

重要的是Th1和Th2反應都是產生的，因為它們引起的反應不同。Th1細胞刺激巨噬細胞，巨噬細胞可以清除病毒顆粒，而Th2細胞刺激體液免疫，其中B細胞被刺激產生免疫球蛋白進行調理。然而，不同劑量的病毒似乎產生不同的反應。例如，低劑量病毒產生th1介導的反應，而高劑量病毒產生th2介導的反應[3]。下圖顯示了CD4+分化為Th1和Th2細胞及其功能的流程圖(圖1)。

圖1:CD4+向Th1和Th2細胞的分化及其功能

CD8+ T細胞反應:CD8+ T細胞是清除HBV病毒的主要效應細胞。實驗表明，黑猩猩感染HBV後CD8+ T細胞的消耗導致了HBV的病毒持久性，這表明了這些細胞的重要性。CD8+ T細胞產生IFN-γ，它通過病毒衣殼的不穩定、病毒蛋白質的降解和HBV RNA的轉錄後降解來清除HBV。細胞因子，如IFN- γ(也可由HBV特異性Th1 CD4+ T細胞產生)和細胞溶解活性的聯合作用導致了病毒的破壞，而不造成過度的肝髒損傷[67]。下圖顯示CD8+細胞與感染細胞相互作用(圖2)。

圖2:CD8+細胞與感染細胞相互作用

HBV感染中的抗原呈遞細胞

“專業”抗原呈遞細胞包括表達mhc ii類的B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(DC)。我們可以假設，與HBV感染相關的T細胞應答缺陷可能與APC的缺陷和T細胞啟動受損有關。

DC是最重要的APC，這些細胞吸收並處理抗原，然後遷移到淋巴器官，在那裏將抗原提交給T細胞[68]。DC由前體細胞(如單核細胞或巨噬細胞)通過包含IL-4和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)等細胞因子的信號產生。在它們的生成過程中，DC被認為是不成熟的，並發揮吞噬功能，直到它們收到正確的信號，刺激它們分化為成熟的表型。例如，在病毒感染中，對病毒雙鏈RNA的識別可以觸發DC的分化。一旦成熟，DC上調大量粘附和抗原呈遞分子，然後遷移到淋巴結，其主要功能是抗原呈遞。它們還會產生大量的細胞因子來招募免疫反應的其他部分[69]。

關於HBV中的樹突狀細胞(DC)的發現是相互矛盾的。在HBV感染中觀察到DC的功能缺陷和不成熟表型[70,71]。然而，Tavkioli等[72]研究了單核細胞衍生的DC (MDDC)，發現雖然MDDC在HBV中有少量的表型改變和輕微減少IL-12的產生，但它們的T細胞刺激能力不受影響。另一項研究發現，在慢性HBV感染(CHB)中DC上的共刺激分子的表達及其刺激T細胞的能力受損，但可以通過細胞因子雞尾酒恢複[71]。2007年，Tavakioli等人[72]發表了他們關於髓樣DC和漿細胞樣DC的研究，他們發現與未感染的對照組相比，慢性HBV攜帶者沒有數量、表型或功能缺陷。DC在清除或持續HBV感染方麵的作用尚未闡明，然而，IFN-α治療已被證明可增加循環DC的頻率，並增加此類細胞HLA-DR、CD80和CD54 (ICAM-1)的表達[73]。一份有趣的報告發現，與未感染的對照組或HBV解決者相比，慢性HBV感染患者的漿細胞樣DC誘導產生更高比例的CD4+CD25+ Treg細胞[74]。

巨噬細胞是第二種“專業的”APC。它們是長壽的吞噬細胞，作為單核細胞在血液中循環，駐留在器官和組織中。這些吞噬細胞吞噬微生物、紅細胞、免疫複合物和內毒素，並將處理過的抗原提交給T細胞[75]。一旦被感染的病毒或NK, NKT或T細胞衍生的細胞因子激活，巨噬細胞可以產生具有直接(IFN-α/β， TNF-α，一氧化氮)或間接(IL-1, 6,8,10,12,08, GM-CSF)抗病毒效果的細胞因子[75,76]。巨噬細胞來源的IFN-α/β、TNF-α、IL-12和一氧化氮可以抑製HBV轉基因小鼠的HBV基因表達和複製[77]。

B細胞是第三種“專業的”APC。它們通過受體介導的內吞作用將特定抗原內化，隨後將抗原呈送給輔助T細胞，輔助T細胞可刺激B細胞產生抗體。B細胞的核心作用是在抗體反應中，這將在下麵討論。b細胞介導的免疫應答對消除HBV至關重要。

病毒性肝炎中的細胞因子

細胞因子在對抗病毒感染的防禦中起著關鍵作用，既可以通過抑製病毒複製直接發揮作用，也可以通過決定宿主反應的主要Th1/Th2模式間接發揮作用。然而，在針對病毒的炎症反應中，細胞因子也可能導致肝損傷[78]。這一點的重要性在乙肝病毒中得到了最好的證明。在急性HBV感染中，強烈的多克隆細胞免疫反應是至關重要的;因此，Th1細胞因子的釋放對啟動有效的免疫反應至關重要。在細胞因子中，IFN-γ是免疫係統中最重要的介質之一。已知它對病毒複製也有抑製作用[79]，並被普遍認為比IFN-α具有更嚴格的物種特異性。CD4+和CD8+細胞釋放的細胞因子在下調HBV複製中也發揮著重要作用，這表明在不導致感染細胞死亡的情況下控製病毒感染是可能的[80]。然而，如果在急性反應中有缺陷，乙肝病毒就會變成慢性的，因此持續的次優炎症反應的存在可以激活肝纖維化的過程。

HBV可能具有抑製細胞因子產生的特定機製，突出了這些分子在感染恢複中的關鍵作用[81]。另一方麵，乙肝病毒也采取了一些免疫規避策略。這些包括通過使用細胞因子受體的同源物、與細胞因子信號轉導相互作用的病毒蛋白的表達以及影響Th1和/或Th2細胞因子反應的細胞因子模擬物和宿主蛋白的表達對免疫功能的拮抗作用。這些免疫調節策略可以保護宿主免受致死性炎症反應的影響，同時抑製局部炎症反應以殺死HBV。其他策略包括改變細胞因子的表達，如HBcAg和末端蛋白可以抑製IFN-β基因的表達[82]。

病毒性肝炎的免疫逃避機製

對肝炎病毒的分子病毒學知識及其引起的反應強調了宿主免疫在解決感染和介導肝損傷方麵的重要性。許多病毒引起溶細胞感染，病毒複製以犧牲宿主細胞活力為代價。然而，這對病毒來說是一種目光短淺的策略，因為它提供了一個明確的“危險信號”，提醒宿主的先天和適應性免疫防禦係統消除病毒並終止感染。這樣的生命周期需要宿主間的高傳播率，導致急性組織損傷，不太可能導致持續感染。

為了引起慢性感染，病毒必須使用使它們能夠充分規避或修改宿主免疫反應以防止清除的策略。在肝炎病毒中，隻有乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)病毒會引起慢性感染，為了做到這一點，它們必須避開宿主的免疫反應。甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒都不會引起慢性感染，必須假定它們缺乏逃避免疫反應的能力。了解HBV規避宿主免疫的機製是了解其致病性的中心，也是製定有效治療策略的必要條件。盡管關於肝炎病毒免疫逃逸機製的知識正在增加，但對其他病毒的研究也帶來了相當大的認識，其中一些病毒可以引起肝炎，如eb病毒(EBV)、艾滋病病毒(HIV)和模型係統，如小鼠淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)以及HBV感染的轉基因小鼠模型。在這篇研討會論文中，我感興趣的是描述HBV用來逃離人類免疫防禦的機製。

乙型肝炎病毒免疫逃逸

乙型肝炎病毒是引起持續感染的原型非細胞病變病毒。人類乙型肝炎病毒(HBV)以及與之密切相關的動物病毒，最常由母親垂直傳播給後代。由於感染通常持續多年，如果不是終生，乙肝病毒需要有效的機製來躲避宿主的免疫反應。為了逃避免疫反應，它們采用了不同的策略。盡管HBV持久性的機製尚未完全了解，但研究人員推測，慢性HBV是由多種因素引起的，包括HBV-免疫抑製、穩定型HBV的持久性以及免疫特權位點的感染[67]。

首先，它們使用結構蛋白和非結構蛋白的倍數。其中一個目的是改變免疫反應。其次，它們通過建立一個穩定的染色體外轉錄模板庫進行複製，這使病毒能夠通過上調或下調基因表達對其微環境的變化做出敏感反應。第三，乙肝病毒在肝髒中複製，肝髒是免疫特權位點。

病毒可能通過隔離在免疫係統無法到達的部位而逃避免疫係統的識別。HBV編碼了一種逆轉錄酶，使病毒能夠在宿主基因組中整合自己的DNA，在這個過程中免疫係統不可見。

免疫特權位點的典型例子是淋巴細胞少量(如果有的話)通過的組織，如眼睛的前房、大腦和睾丸。對轉基因小鼠的研究表明，T淋巴細胞對表達HBV蛋白的肝細胞的接觸受到肝實質密度的限製，盡管某些T細胞顯然有限地與HBV感染細胞接觸。已經確定的是，HBV可以在全身的許多組織中發現，但微血管屏障，不存在於肝髒中，可能阻止乙肝表麵抗原(HBsAg)特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)訪問和攻擊腎或胰腺中表達HBsAg的細胞。盡管這些部位的病毒隔離不會導致免疫介導的器官損傷，但它提供了一個潛在的病毒庫，可能會在肝髒中重新繁殖，促進病毒在肝髒清除水平較低時的持久性[83]。

另一種逃避免疫檢測的方法是喪失抗原性。HBV的前核/核心基因突變可導致e型肝炎抗原(HBeAg)的表達缺失，有效地去除免疫反應的關鍵靶點之一，並“隱藏”病毒[84]。在許多感染中，針對病毒抗原的抗體導致免疫清除。在急性HBV感染中，結合HBV包膜蛋白(包括HBsAg)的抗體導致清除。這種抗體反應是T細胞依賴性過程。針對HBsAg的抗體被認為與遊離病毒顆粒複合，將其從循環中移除，並可能阻止其附著和進入易感細胞。它們也促成了許多HBV感染的肝外綜合征。許多報告描述了出現了包膜基因突變的HBV株，導致在抗HBsAg抗體麵前喪失可檢測的HBsAg表達和病毒持久性。8-10乙型肝炎病毒核衣殼抗原HBeAg和HBcAg抗體在急性和慢性感染中都有發現，似乎不能中和病毒的傳染性。

了解乙肝病毒的免疫逃避最簡單的方法是觀察慢性乙肝病毒攜帶者。慢性HBV感染患者CD4+和CD8+ t細胞反應性降低。據懷疑，低t細胞水平是由高水平的HBeAg引起的，HBeAg是核衣殼抗原的一種分泌形式，它在HBV感染中的作用尚不清楚。由於HBeAg不是病毒感染、複製或組裝所必需的，但仍然存在於所有的肝病毒中，研究人員認為它可能在病毒持久性中起作用[66]。在HBV複製過程中，HBeAg產生過多，被懷疑有耐受作用。通常，核心特異性T細胞幾乎無法檢測到，並且產生IFN-γ的能力下降。盡管CD8+ t細胞反應性較低，但在肝髒中發現的CD8+ t細胞可能引起炎症反應，但不能清除病毒[67]。

CD4+ t細胞在慢性HBV患者中也表現出低水平的反應。這種低反應性的一個可能原因是樹突細胞的功能受損。然而，這個概念是有爭議的，因為慢性HBV對樹突細胞的影響似乎很小。另一個可能的原因是調節性T細胞(Treg)的作用，它已證明通過特定的細胞因子和直接細胞間接觸抑製對自身和外來抗原的免疫反應。研究表明，慢性HBV感染患者Treg細胞的缺失會導致HBV特異性t細胞功能的增強。然而，這也是有爭議的，因為同樣的效果也出現在HBV感染的患者身上。

其他病毒因素，如HBx蛋白，可能導致乙型肝炎病毒的持續存在，HBx已知可以修飾包括NFκB在內的各種細胞通路，這可能隨後改變抗原呈遞和影響免疫反應。此外，HBx可能上調肝細胞上HLA - 1類分子的表達，將t細胞招募到肝髒，造成持續的肝損傷[67]。

HBV持續的另一個可能的機製包括外周血組織的感染，淋巴細胞不容易到達，被免疫係統忽略。這樣的位點被稱為免疫特權位點。在這些地方，病毒可以不被免疫係統識別而持續存在。然而，從這些位點釋放的病毒粒子可以感染肝細胞並刺激記憶t細胞，使肝髒疾病[59]持續存在。最後，表位突變通過激活B和t細胞而不是刺激它們的增殖[47]來促進HBV的持久性。下圖顯示了被慢性HBV損傷的肝髒的切片。

結論

HBV可以觸發各種先天和/或適應性免疫反應。CD4 T細胞是調節整體適應性免疫反應所必需的，而CD8 T細胞是介導病毒清除和肝損傷的關鍵效應因子。多種免疫逃避機製可能導致t細胞功能障礙的病毒持久性和免疫耐受。抗病毒T細胞在HBV持續時功能受損，但可能招募炎症細胞，可放大伴有進行性纖維化和肝癌發生的肝損傷。隨著HBV治療方案的發展，更好地理解其免疫病理機製將有助於製定更好的方法來預防和治療HBV感染及其巨大的疾病負擔。一般來說，終止病毒感染的免疫反應有幾個步驟。

在急性病毒感染的早期階段，自然殺手(NK)細胞和自然殺手T-(NKT)細胞是第一道防線，這些細胞的激活有助於通過分泌細胞因子(如IFN-g)來減少病毒載量。在肝髒中，NK和NKT細胞的頻率高於其他器官，這些細胞介導先天免疫被認為在HBV感染的發病機製中發揮一定作用。事實上，在急性HBV感染的早期階段，NK細胞的激活通過IFN-g的作用有助於減少病毒載量。然而，這種激活在病毒血症高峰期被白細胞介素(IL)迅速抑製，這表明NK細胞在調節HBV方麵的作用是相當有限的。事實上，在被HBV感染的黑猩猩中，在急性或慢性HBV感染的症狀期，先天免疫細胞如NK和NKT細胞對病毒性肝炎的發病沒有明顯的貢獻。因此，我們認為，在HBV感染的發病機製和HBV複製的控製中，先天免疫啟動後的適應性免疫反應起著至關重要的作用。從宿主的角度來看，清除病毒將是首選，因此宿主的免疫係統將試圖消滅病毒。相比之下，病毒被優化為與宿主共存，以允許產生足夠的子代來感染下一個宿主。在乙型肝炎病毒中，一個平衡的複製策略可以避免主要的致病性影響，並確保病毒和宿主之間的親密交叉信號。

參考文獻

1. Bisceglie AM(1995):新的肝炎病毒:添加字母湯。病毒性肝炎評論1:3-5。
2. Berg TE, Schreier HG, Heuft (1997) G型肝炎病毒感染:流行病學方麵和臨床相關性。德國醫學雜誌122:268-274。
3. 黃超，林勝，何燕，陳峰，楊超(2006)乙型肝炎病毒主要抗原誘導的免疫應答。細胞分子免疫3:97-106。［Ref。］
4. B型肝炎病毒感染——自然史和臨床後果。中華醫學雜誌350:1118-1129。［Ref。］
5. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L(1999)丙型肝炎的自然曆史。［Ref。］
6. 陳曉華，陳曉華，陳曉華(2001)慢性乙型肝炎。［Ref。］
7. 韋伯斯特GJ, Reignat S, Maini MK, Whalley SA, Ogg GS，等(2000)人急性乙型肝炎潛伏期:細胞免疫機製的動態。肝髒病學32:1117 - 1124。［Ref。］
8. 疾病控製和預防中心(2001年)更新了美國公共衛生服務指南，用於管理乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒的職業暴露和暴露後預防的建議。MMWR 50: 1-52。［Ref。］
9. Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ(1996)岡比亞乙型肝炎病毒的傳播動態和控製。醫學統計30:2215-2233。［Ref。］
10. Cheesbrough M(2000)熱帶國家地區實驗室實踐，第3版，劍橋大學出版社，英國250-252。
11. Heymann DL(2008年)《傳染病控製手冊》第19版。美國公共衛生協會［Ref。］
12. 世界衛生組織(2002年)乙型肝炎[Ref。］
13. 朱佐zyk J(2000)乙肝感染的臨床過程和後果。疫苗1:S23-S25。［Ref。］
14. Maddrey WC(2000年)乙型肝炎是一個重要的公共衛生問題。中華醫學病毒雜誌61:362-366。［Ref。］
15. 英國肝髒信托基金會(2009):乙型肝炎的專業指南。南安普頓路2號和瑞伍德街交界。［Ref。］
16. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(1996)中國乙型肝炎病毒流行病學研究。論文感染313 - 325。［Ref。］
17. Kew MC(1996)非洲全麵控製乙型肝炎的進展:來自南非的觀點。腸道38:S31-S36。［Ref。］
18. Abebe A, Nokes J, Dejene A, Enquselassie F, Messele T，等(2003)埃塞俄比亞亞的斯亞貝巴乙型肝炎病毒血清流行病學:傳播模式和疫苗控製。流行病學感染131:756- 770。［Ref。］
19. Kefenie H, Rapicetta M, Rossi GB, Bisanti L, Bekura D，等(2005)在埃塞俄比亞對來自全國各地的5270名年輕男性進行了乙型肝炎標誌物流行率的全國性血清流行病學研究。中華醫學病毒雜誌24:75-84。
20. Shimelis T, Torben W, Medhin G, Tebeje M, Andualm A，等(2007)埃塞俄比亞亞的斯亞貝巴聖保羅綜合專科醫院VCT和ART門診服務人員乙型肝炎病毒感染情況。性Transm感染。［Ref。］
21. Tessema B, Yismaw G, Kassu A, Amsalu A, Mulu A, et al.(2010)埃塞俄比亞西北部貢達爾大學教學醫院獻血者HIV、HBV、HCV和梅毒感染的血清流行率:五年來呈下降趨勢。BMC感染診斷10:111。［Ref。］
22. Negero A, Sisay Z, Medhin G(2011)沙沙門總醫院誌願谘詢檢測中心來訪者乙型肝炎表麵抗原(HBsAg)患病率。BMC研究筆記4:35。［Ref。］
23. 翟勇，Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW(2011)肝髒缺血和再灌注損傷:對先天適應性免疫介導的組織炎症機製的新認識。Am J移植11:1563- 1569。［Ref。］
24. Das A, Maini MK(2010)乙型肝炎病毒感染的先天和適應性免疫反應。Dig Dis 28: 126-132。［Ref。］
25. Medzhitov R, Janeway C Jr(2000)先天免疫。中華醫學雜誌343:338-344。［Ref。］
26. 郭紅，蔣東，馬東，常傑，Dougherty AM，等(2009)激活模式識別受體介導的先天免疫抑製乙肝病毒在人肝細胞源性細胞中的複製。J病毒學報38:47 -858 [Ref。］
27. Abreu MT(2010)腸上皮細胞中的toll樣受體信號:細菌識別如何塑造腸功能。免疫學報10:131-144。［Ref。］
28. Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, et al. (2004) RNA解旋酶RIG-I在雙鏈RNA誘導的先天抗病毒反應中具有重要作用。Nat Immunol 5: 730-737。［Ref。］
29. Bertoletti A, Ferrari C (2003) HBV和HCV感染期間免疫反應的動力學。肝髒病學38:42。［Ref。］
30. Peppa D, Micco L, Javaid A, Kennedy PT, Schurich A，等(2010)慢性乙型肝炎病毒感染中免疫抑製細胞因子的阻斷恢複NK細胞抗病毒功能。PLoS Pathog 6: e1001227。［Ref。］
31. 於鬆，陳傑，吳敏，陳紅，Kato N，等(2010)乙型肝炎病毒聚合酶通過幹擾幹擾素調節因子3的激活和抑製TBK1/IKKepsilon與DDX3的相互作用，抑製人肝細胞中RIG-I-和toll樣受體3介導的β幹擾素誘導。J Gen virrol 9: 2080- 2090。［Ref。］
32. Jirillo E, Caccavo D, Magrone T, Piccigallo E, Amati L，等(2002)肝髒在LPS反應中的作用:實驗和臨床發現。內毒素雜誌8:319-327。［Ref。］
33. 陳明，上鬆鬆，竹內(2006)病原識別與先天免疫。細胞124:783 - 801。［Ref。］
34. 棕櫚NW, Medzhitov R(2009)模式識別受體和適應性免疫的控製。免疫學Rev 227: 221-233。［Ref。］
35. Jeannin P, Jaillon S, Delneste Y(2008)對死亡細胞的免疫反應中的模式識別受體。免疫學雜誌20:530-537。［Ref。］
36. Alexopoulou L, Holt AC, Medzhitov R, Flavell RA (2001) toll樣受體3對雙鏈RNA的識別和NF-kappaB的激活。自然413:732 - 738。［Ref。］
37. Lund J, Sato A, Akira S, Medzhitov R, Iwasaki A (2003) Toll樣受體9介導的漿細胞樣樹突狀細胞對單純皰疹病毒2的識別。中華醫學雜誌198:513-520。［Ref。］
38. Heil F, Hemmi H, Hochrein H, Ampenberger F, Kirschning C，等(2004)通過toll樣受體7和8對單鏈RNA的物種特異性識別。科學303:1526 - 1529。［Ref。］
39. Moretta L, Bottino C, Pende D, Vitale M, Mingari MC，等(2005)人自然殺傷細胞:控製NK細胞活化和腫瘤細胞裂解的分子機製。免疫印跡100:7-13。［Ref。］
40. Boehme KW, Compton T (2004) toll樣受體對病毒的先天感知。J病毒78:7867-7873。［Ref。］
41. Wieland SF, Guidotti LG, Chisari FV(2000)肝內誘導α / β幹擾素消除乙型肝炎病毒轉基因小鼠中含有病毒rna的衣殼。病毒學報74:4165-4173。［Ref。］
42. Kimura K, Kakimi K, Wieland S, Guidotti LG, Chisari FV(2002)白介素-18在轉基因小鼠肝髒中抑製乙肝病毒複製。病毒學報76:10702-10707。［Ref。］
43. Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV(2000)自然殺傷T細胞激活抑製乙肝病毒在體內複製。中華醫學雜誌2000 192:921-930。［Ref。］
44. 常坤明(2003)丙型肝炎病毒感染的免疫發病機製。臨床肝病雜誌7:89-105。［Ref。］
45. Kimura K, Kakimi K, Wieland S, Guidotti LG, Chisari FV(2002)激活的肝內抗原提呈細胞抑製轉基因小鼠肝髒中的乙肝病毒複製。中國免疫學雜誌(英文版)［Ref。］
46. Lok AS, Ghany MG, Watson G, Ayola B(1998)轉氨酶和乙型肝炎病毒DNA水平對慢性乙型肝炎幹擾素治療應答的預測價值。［Ref。］
47. 吉多蒂·LG, Chisari FV(2006)病毒性肝炎的免疫生物學和發病機製。年刊哀歌1:23 -61。［Ref。］
48. Hösel M, Quasdorff M, Wiegmann K, Webb D, Zedler U, et .(2009)不是幹擾素，而是白細胞介素-6控製乙肝病毒感染早期基因表達。肝髒病學50:1773 - 1782。［Ref。］
49. Fisicaro P, Valdatta C, Boni C, Massari M, Mori C，等(2009)乙型肝炎病毒感染過程中先天和適應性免疫反應的早期動力學。腸道58:974 - 982。［Ref。］
50. 鄧東，潘琪，陳曉燕，等。(2009)急性乙型肝炎病毒感染患者早期免疫應答的時間分析。胃腸病學137:1289 - 1300。［Ref。］
51. 李曉東，李曉東，李曉東，等(2009)慢性乙型肝炎病毒與慢性丙型肝炎病毒感染中的自然殺傷細胞功能二分法。消化病學137:1151- 1160。［Ref。］
52. Dunn C, Brunetto M, Reynolds G, Christophides T, Kennedy PT，等(2007)慢性乙型肝炎病毒感染誘導的細胞因子促進NK細胞介導的肝損傷途徑。臨床醫學204:667-680。［Ref。］
53. van der Molen RG, Sprengers D, Biesta PJ, Kusters JG, Janssen HL(2006)阿德福韋對慢性HBV患者髓樣樹突狀細胞數量和功能的有利影響。肝髒病學44:907 - 914。［Ref。］
54. Casadevall A, Pirofski LA(2006)基於抗體介導的細胞內病原體保護機製對體液免疫的重新評價。免疫雜誌91:1-44。［Ref。］
55. Bouaziz JD, Yanaba K, Tedder TF(2008)調節B細胞作為免疫反應和炎症的抑製劑。免疫l Re 224: 201-214。［Ref。］
56. Hayata T, Nakano Y, Yoshizawa K, Sodeyama T, Kiyosawa K(1991)幹擾素對慢性乙型和丙型肝炎患者肝內白細胞抗原和淋巴細胞亞群的影響。［Ref。］
57. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2010)乙型肝炎病毒感染的發病機製。病原生物學雜誌(巴黎)58:258-266。［Ref。］
58. 胡克強(2002)隱性乙型肝炎病毒感染及其臨床意義。病毒性肝炎雜誌9:243-257。［Ref。］
59. Chisari FV, Ferrari C(1995年)乙型肝炎病毒免疫發病機製。免疫學雜誌13:29 -60。［Ref。］
60. Sarzotti M, Robbins DS, Hoffman PM(1996)小鼠逆轉錄病毒誘導新生小鼠保護性CTL反應。科學271:1726 - 1728。［Ref。］
61. Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R，等(1996)細胞毒性T淋巴細胞對乙型肝炎病毒的細胞內滅活。免疫力4:技能。［Ref。］
62. Guidotti LG, Chisari FV(1996)殺死或治愈:宿主防禦病毒感染的選項。免疫學雜誌8:478-483。［Ref。］
63. Milich DR, Chen MK, Hughes JL, Jones JE(1998)分泌的乙型肝炎前核抗原可以調節對核衣殼的免疫反應:一種持久性機製。免疫雜誌160:2013- 2021。［Ref。］
64. Milich DR, Schodel F, Hughes JL, Jones JE, Peterson DL(1997)乙肝病毒核心抗原和e抗原誘導不同的Th細胞亞群:抗原結構可以影響Th細胞表型。病毒學報71:2192-2201。［Ref。］
65. Ridge JP, Fuchs EJ, Matzinger P(1996)重新審視新生兒的耐受性:用樹突狀細胞啟動新生細胞。科學271:1723 - 1726。［Ref。］
66. Rehermann B, Nascimbeni M(2005)乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染的免疫學。免疫學5:215 - 229。［Ref。］
67. 常俊傑，Lewin SR(2007)乙型肝炎病毒感染的免疫發病機製。免疫學與細胞生物學85:16-23。［Ref。］
68. 樹突狀細胞係統及其在免疫原性中的作用。免疫學雜誌9:271-296。［Ref。］
69. 班切羅，布裏埃爾F，科克斯C，達烏斯J, Lebecque S，等(2000)樹突狀細胞的免疫生物學。免疫年鑒18:767-811。［Ref。］
70. 王福生，邢麗華，劉明明，朱麗林，劉鴻華等。(2001)慢性乙型肝炎病毒感染患者外周血樹突狀細胞功能障礙的研究。世界胃腸雜誌7:537-541。［Ref。］
71. 段曉錚，何海霞，莊宏(2006)複原在體外通過裝載乙肝病毒蛋白(R2)的自體樹突狀細胞對慢性乙肝患者T細胞應答的損傷。肝髒病學21:970 - 976。［Ref。］
72. Tavakoli S, Mederacke I, herzogg - hauff S, Glebe D, Grün S，等(2007)外周血樹突狀細胞在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染中的表型和功能完好。臨床試驗免疫學151:61-70。［Ref。］
73. 於永春，唐誌華，韓錦江，奚敏，馮軍，等。(2006)外周血循環CD1α樹突狀細胞中ICAM-1、HLA-DR和CD80的表達在活的有機體內IFN-α在慢性乙型肝炎患者中的作用［Ref。］
74. 洪傑，李燕，龔誌軍(2009)慢性乙型肝炎患者的人漿細胞樣樹突狀細胞誘導CD4+CD25+ Treg的產生在體外．《中華幹藏兵雜誌》17:574-579。［Ref。］
75. Laskin DL, Pendino KJ(1995)組織損傷中的巨噬細胞和炎症介質。免疫學雜誌35:655-677。［Ref。］
76. Dinarello CA(1999)白介素18。方法19:121 - 132。［Ref。］
77. 吉多蒂·LG, McClary H, Loudis JM, Chisari FV(2000)一氧化氮抑製乙型肝炎病毒在轉基因小鼠肝髒中的複製。中華醫學雜誌191:1247-1252。［Ref。］
78. de Lalla C, Galli G, Aldrighetti L, Romeo R, Mariani M，等(2004)由不變的NKT細胞產生的纖維原細胞因子是慢性病毒性肝炎肝硬化進展的特征。中華免疫學雜誌第173期:1417- 1425。［Ref。］
79. Boehm U, Klamp T, Groot M, Howard JC(1997)細胞對幹擾素-γ的反應。免疫學雜誌15:749-795。［Ref。］
80. 鄭永昌，裴榮榮(2002)乙肝感染免疫學研究。《柳葉刀感染雜誌》第2期:43-50。［Ref。］
81. Rapicetta M, Ferrari C, levero M (2002) HBV感染發病機製中的病毒決定因素和宿主免疫應答。中華醫學病毒學雜誌，36(4):454-457。［Ref。］
82. 免疫下調導致抗病毒反應上調:來自乙型肝炎病毒的教訓。微生物感染4:1317-1326。［Ref。］
83. Lerat H, Rumin S, Habersetzer F, Berby F, Trabaud MA等(1998)體內丙型肝炎病毒基因組序列在造血細胞中的趨向性:病毒載量、病毒基因型和細胞表型的影響。血91:3841 - 3849。［Ref。］
84. 卡曼WF，托馬斯HC(1992)乙型肝炎病毒的遺傳變異。胃腸病學102:711 - 719。［Ref。］
85. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(2010)免疫介導的肝損傷機製研究。毒物科學115:307- 321。［Ref。］
86. Boisvert J, Kunkel EJ, Campbell JJ, Keeffe EB, Butcher EC，等(2003)終末期丙型肝炎病毒的肝浸潤淋巴細胞:亞群、激活狀態和趨化因子受體表型。國際肝病雜誌38:67-75。［Ref。］
87. Bryceson YT, Long EO(2008)攻擊線:NK細胞的特異性和信號的整合。免疫學雜誌20:344-352。［Ref。］
88. 肝髒:作為淋巴器官的肝髒免疫學雜誌27:147-163。［Ref。］
89. Godfrey DI, Stankovic S, Baxter AG(2010)培養NKT細胞家族。Nat Immunol 11: 197-206。［Ref。］
90. Hiasa Y, Horiike N, Akbar SM, Saito I, Miyamura T，等(1998)表達丙型肝炎病毒基因的淋巴樣樹突狀細胞的低刺激能力。生物化學與生物物理學報249:90-95。［Ref。］
91. Liu K, Nussenzweig MC(2010)樹突狀細胞的起源和發展。免疫雜誌Rev 234: 45-54。［Ref。］
92. Lok Anna F, McMahon Brian J(2009)慢性乙型肝炎:2009年最新進展。美國肝病研究協會(AASLD)實踐指南。肝髒病學50:3。［Ref。］
93. Moretta A(2005)人類自然殺傷細胞與樹突狀細胞之間的對話。免疫學雜誌17:306-311。［Ref。］
94. Tavakoli S, Schwerin W, Rohwer A, Hoffmann S, Weyer S，等(2004)慢性乙型肝炎病毒感染中單核細胞來源的樹突狀細胞的表型和功能。病毒學報85:2829-2836。［Ref。］

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引用:Molla S(2016)人類對乙型肝炎病毒(HBV)感染的免疫反應綜述。J新興病毒2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/ jedv.117

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出版的曆史:

收到日期:2016年2月24日

接受日期:2016年3月15日

發表日期:2016年3月19日