背景

劑量為30mg的司他夫定已經使用了十多年。它的毒性仍然是一個挑戰，逐步淘汰已經開始。然而，關於病毒載量抑製(VLS)在一天一次劑量的信息是缺乏的。本研究采用前瞻性開放標簽隨機對照研究。

方法:Naïve艾滋病毒感染患者被平均隨機分組，分別接受每日一次30mg的司他夫定或標準劑量的齊多夫定方案。測定基線和6個月時的病毒載量、血紅蛋白(Hb)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、體重指數(BMI)、機會性感染(OIs)。比較組內和組間在基線和6個月時的變化。我們的結果是6個月時VLS< 400拷貝/mL的患者比例。

結果:對483例年齡≥18歲的患者進行了分析。男性和女性的總體平均標準差(SD)年齡分別為39(9)歲、41(9)歲和38(9)歲。兩組在基線時人口學、臨床和其他實驗室指標相似。6個月時，VLS< 400拷貝/mL為73.2%，組間差異無統計學意義。男性和女性在統計上沒有顯著差異。年齡為> ~ 40歲的患者發生VLS的可能性比年輕患者高8%，風險比(95% CI)為0.921 (0.829,1.023;p = 0.1275)

結論:司他夫定30mg / d的病毒載量抑製與齊多夫定標準方案相似。然而，我們建議長時間隨訪以確定我們推薦劑量的療效和長期副作用。

關鍵字

病毒學反應;每日一次，司他夫定30毫克;艾滋病病毒感染者

簡介

人體免疫機能喪失病毒/後天免疫機能喪失綜合症(艾滋病毒/艾滋病)自三十多年前發現以來，一直是一個全球性挑戰，特別是在撒哈拉以南非洲國家。

自20世紀90年代初發現第一批治療艾滋病毒感染的抗逆轉錄病毒藥物以來，人們一直在作出努力，司他夫定就是其中之一。自美國食品和藥物管理局(FDA)[1]批準以司他夫定為基礎的聯合療法以來，它已被用於治療hiv感染超過15年。他夫定的活性分子在細胞內起作用。在司他夫定變成活性分子之前，它先被胞內胸苷激酶磷酸化成司他夫定5’-單磷酸，然後被胸苷激酶磷酸化成二磷酸，再被核苷二磷酸激酶磷酸化成司他夫定5’-三磷酸。司他夫定5 ' -三磷酸終止了原病毒DNA的延伸，因為它被逆轉錄酶合並到新生DNA中，但缺乏3 ' -羥基。司他夫定在活化細胞中最有效，可能是因為胸苷激酶是一種s相特異性酶[2]。司他夫定血漿半衰期較低，但其作用方式和細胞半衰期允許每日使用一次[3,4]。

司他夫定(d4T)作為高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)的一部分被廣泛使用，療效顯著。研究表明，即使在較低的劑量下，司他夫定也具有與其他抗逆轉錄病毒藥物同樣好的病毒負荷抑製作用[3,5-7]。盡管非常有效，但由於不良事件發生率高，以司他夫定為基礎的方案已在發達國家被淘汰。在最初較高的劑量40毫克和30毫克，每天兩次副作用在30毫克，每天兩次更明顯。因此，世衛組織建議無論患者體重如何，每天兩次使用司他夫定30毫克。若幹年後，含他夫定的方案被發現與代謝並發症有很大的相關性，如血脂異常、脂肪營養不良和其他線粒體毒性，特別是周圍神經病變和乳酸酸中毒。這導致世界衛生組織(世衛組織)於2009年建議在所有成員國逐步淘汰含有司他夫定的方案[8]。盡管世衛組織建議逐步淘汰以司他夫定為基礎的方案，但事實證明在一些國家實施起來很困難。這主要是由於經濟危機，發達國家對艾滋病毒/艾滋病項目的支持減少。為了解決與司他夫定使用相關的副作用的挑戰，進行了研究，以顯示其在低劑量下的性能。 A study conducted by Mc Comsey et al. 2008 recommended reduction of daily doses in order to reduce stavudine related side effects, this study also retained the twice daily dosing [8,9].

我們的研究調查了司他夫定(30mg，一天一次，與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用)的病毒載量抑製效果。主要原因是在發展中國家維持司他夫定作為治療方案的一部分，同時減少其相關的副作用。

材料和方法

研究的登記號碼

PACTR201208000402280

研究設計

這是一項開放標簽、隨機和對照研究，臨床醫生、藥劑師和患者都知道研究方案。然而，將患者隨機分配到某一研究組是由Saghaei 2004[10]開發的隨機化軟件隨機生成的。

研究環境和人群

艾滋病毒感染受試者(年齡≥18歲)從達累斯薩拉姆市護理和治療診所(CTC)招募。達累斯薩拉姆的技術中心得到了衛生管理和發展方案的部分支持，該方案得到了總統艾滋病緊急救援計劃(PEPFAR)的支持。除了MDH的支助外，這些診所設在政府設施內，還接受政府的捐助。我們的研究是在達累斯薩拉姆眾多ctc中的四家進行的，它們是Mwananyamala、Temeke、Amana醫院和傳染病診所(IDC)。研究地點的選擇是基於符合條件的艾滋病毒感染患者的高入學率和抗逆轉錄病毒治療開始率。

納入標準要求經艾滋病毒抗體檢測陽性確認為艾滋病毒感染的患者、能夠作出知情同意的患者、有資格開始抗逆轉錄病毒治療的患者以及通過自我報告確定的使用抗逆轉錄病毒藥物的患者naïve。排除標準包括孕婦和初步評估中確定的在研究期間有懷孕意向的婦女、有精神障礙史、臨床診斷為周圍神經病變和脂肪營養不良的婦女。

樣本量和研究程序

根據Saghaei 2004[10]建立的組隨機化軟件方法將520名受試者隨機分為第一組和第二組。假設兩組在雙邊研究中病毒載量抑製無差異，樣本量按90%的冪值計算，顯著性水平為5%。第一組患者接受標準方案，含AZT 300 mg，拉米夫定150 mg，每日兩次，依非韋倫600 mg;第二組患者接受改良方案，含司他夫定30 mg，拉米夫定300 mg，依非韋倫600 mg，每日一次劑量[11]。政府通過醫療物資司免費提供研究用藥品。患者每月訪問診所，總隨訪期為6個月。患者被要求繼續服用指定的藥物，直到研究臨床醫生根據不良反應的存在改變這些藥物。

臨床評估

2011年11月7日開始招募患者。隨訪6個月。在入學時記錄了人口統計信息和人體測量數據。在基線和6個月時進行臨床評估並記錄在病例報告表(CRF)中。我們通過基於病例定義的標準化問卷和基線和6個月的臨床評估來診斷脂肪營養不良。該儀器已在非洲環境中得到驗證，它結合了患者自我評估和臨床醫生對身體各部位(臉、頸、胸、腹、臂、腿和臀部)的檢查。體型變化分為無、輕度、中度或重度[9,12]。

實驗室程序

通過COBAS Ampli Prep/COBAS Taq Man HIV-1測試2.0版本(瑞士羅氏公司)測量基線和6個月時的病毒載量。在基線和6個月時用Penta 80 (ABX Penta 80序列號602P802149，法國)測定血紅蛋白。肝功能由Cobas Integra 400 Plus (Roche diagnostics Ltd SN399096, Switzerland Rotkreuz)以相似的間隔測定血清丙氨酸轉氨酶(ALT)。

研究終端

主要結果是6個月時病毒載量抑製到小於400拷貝/毫升。

統計方法

數據被雙重輸入到一個安全的Microsoft Access數據庫中。所有分析均使用Stata(版本IC/12.1;4905;占據公司;美國德克薩斯州77845)。分別用分類變量和連續變量的卡方檢驗和t檢驗比較患者的基線特征。研究組間病毒載量比較，采用學生t檢驗。我們使用配對t檢驗在基線和6個月時比較組內類別。所有檢驗均為雙麵檢驗，顯著性水平為5%。Logistic回歸分析確定以下因素中VL s的決定因素; group, age, sex, Liver enzyme (serum alanine aminotransferase [ALT]), body mass index (BMI) and WHO stage.

病毒載量抑製定義為在隨訪6個月時HIV-1 RNA顆粒小於400拷貝/毫升。年齡分組分為40歲以下和40歲以上。女性血紅蛋白含量低於12 g/dl，男性血紅蛋白含量低於13 g/dl，為貧血。根據BMI將營養狀況分類為體重不足(<18.5 kg/m)²)，正常體重(18.5-24.9 kg/m)²)，超重(25.0-29.9公斤/米)²)或肥胖(≥30 kg/m)²）.

倫理問題

Muhimbili衛生和聯合科學大學的機構審查委員會批準了這項研究。該設施所在的有關市政當局已給予許可。該研究由泛非臨床試驗注冊中心(PACTR)注冊，注冊號為PACTR201208000402280。患者在入組前提供書麵知情同意書。

結果

病人的特點

共有483例(92.9%)隨機患者納入分析(圖1)，其中男性149例(30.9%)。總體平均(SD)年齡為39(9)歲，男性和女性分別為41(9)歲和38(9)歲。隨訪6個月無死亡或損失報告。

基線時的臨床和實驗室特征

患者的基線特征見表1。值得注意的是，在抗逆轉錄病毒治療開始時，大多數患者(58.5%)已處於疾病晚期(世衛組織臨床3/4期)。在指示參數方麵，研究方案之間無統計學顯著差異，包括中位數(四分位數範圍，[IQR])病毒載量在司他夫定組和齊多夫定組分別為64713(63377,65341)和65613 (64648,147098)copies/ml。

圖1:研究病人流

表1:研究患者的基線特征

隨訪期間的特征

在6個月的隨訪中，約73.2%的患者獲得了小於400 copies/mL的病毒載量抑製。當患者進行分組比較時，司他夫定(30 mg 1次/天)和齊多夫定方案在病毒學抑製方麵無統計學差異，p= 0.296。盡管在研究組中，男性和女性在病毒載量抑製方麵沒有統計學意義，但按群體和性別分層顯示，司他夫定組的男性比齊多夫定組多21%的病毒載量抑製，風險比(95% CI)為0.79 (0.45,1.39;p = 0.4181)。另一方麵，在病毒學抑製方麵，司他夫定組的女性比齊多夫定組多56%，風險比(95% CI)為0.44 (0.29,0.74;p = 0.0009)。男性和女性在病毒載量抑製方麵無統計學差異，風險比(95% CI)為0.93 (0.66,1.32;p=0.6748)基於研究組WHO分期、年齡和病毒載量抑製的基線分層顯示，年齡在40歲以下的齊多夫定組患者比司他夫定組患者更容易出現病毒載量抑製，風險比(95% CI)為0.58 (0.34,0.98;p = 0.0342)。當按照血紅蛋白水平對患者進行分類時，483例患者中約361例(74.7%)為貧血。 When patients with anemia were stratified by study group and viral load suppression, patients on stavudine group were similar to those in zidovudine group in terms viral load suppression, risk ratio (95% CI) being 0.90 (0.65, 1.25; p=0.5329).

基線WHO分期與病毒學失效之間無統計學差異。研究組和WHO分期分層顯示，與齊多夫定組相比，司他夫定組患者發生病毒學衰竭的風險比(95% CI)為0.75 (0.54,1.04;p = 0.0750)。

總體而言，在基線至6個月期間，各組報告的機會性感染在統計學上有顯著下降，p<0001。但在基線WHO分期方麵，組間差異無統計學意義。另一方麵，對於病毒載量≥400拷貝/mL的患者，司他夫定組發生機會性感染的可能性比齊多夫定組低40%，風險比(95% CI)為0.60 (0.60,6.43;p = 0.0667)。

藥物相關不良反應報告極少，在6個月時，共有9例上肢輕度麻木，其中司他夫定組1例，齊多夫定組8例，無脂營養不良報告。

約318例(65.8%)患者6個月體重正常，BMI較基線升高有統計學意義(p<0.0001)。6個月的隨訪結果顯示，在BMI方麵，研究組之間沒有統計學上的顯著差異，p=0.360。在6個月的隨訪中，分別有14人(2.9%)、318人(65.9%)、134人(27.7%)和17人(3.5%)體重不足、正常、超重和肥胖。體重過輕的他夫定組患者與齊多夫定組患者發生病毒學衰竭的風險比(95% CI)為0.57 (0.14,2.36;p = 0.4285)。但體重正常的患者，司他夫定組發生病毒學衰竭的可能性比齊多夫定組低23%，風險比(95% CI)為0.77 (0.54,1.11;p = 0.1583(表2)。

表2:基線組與隨訪6個月組與隨訪6個月組間比較

討論

在許多國家，以司他夫定為基礎的治療方案已被停用，盡管在發展中國家尚未完全淘汰。我們的研究一直在研究，當目前的最佳選擇不起作用時，司他夫定作為艾滋病毒治療替代藥物的一部分恢複使用的可能性。據我們所知，這是第一項隨機研究，調查每日一次的司他夫定30mg與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，以評估其在初感染艾滋病毒患者中病毒載量抑製和免疫恢複方麵的表現。

我們的研究招募了可以選擇醫療服務的患者作為研究對象。研究結果表明，與女性相比，男性在世衛組織第3或4階段的晚期才開始接受艾滋病毒感染治療。由於在大多數社會中，男性在病情嚴重之前不太可能得到醫療照顧，甚至在治療艾滋病毒[13]病毒方麵也可能如此。另一方麵，婦女開始治療較早，可能是由於她們有責任照顧兒童，包括帶他們去醫院[14-16]。醫院有提供者發起的谘詢和檢測項目，包括預防母嬰傳播(PMTCT)[17]，這是她們了解自己血清狀態的切入點，並比男性更早得到醫療照顧[15,18]。

人類免疫缺陷病毒(HIV)如果不加以控製，會導致CD4+ T細胞數量大幅下降。在我們的研究中，總體病毒載量抑製在統計上顯著高於基線病毒。我們的研究結果表明，兩組之間沒有統計學差異。這是一個很有希望的發現，因為司他夫定30毫克，一天一次，效果與標準的以齊多夫定為基礎的方案相似。這可能是由於抗逆轉錄病毒藥物(ARVs)，特別是核苷逆轉錄酶抑製劑在細胞內正常工作。這被描述為，即使血漿濃度很低，細胞內濃度足以抑製病毒複製。我們的研究結果與Hoffmann(2009)的研究結果相比較，結果表明，在6個月時，司他夫定30mg(每日兩次)與其他藥物聯合使用，病毒載量抑製為79%[19]。

在病毒載量抑製方麵，我們沒有發現統計學上顯著的性別差異[20];然而，在兩個研究組中，女性的病毒學失敗率高於男性。這背後的原因很可能是女性缺乏艾滋病毒的信息披露。結果是服藥不一致，缺乏男性伴侶和家庭成員的支持，或被包括照顧孩子在內的家庭活動淹沒[21]。Cescon進行的一項研究在評估病毒學抑製的時間時報告了類似的結果，其中與結果相關的因素是男性[22]。一項關於發達國家抗逆轉錄病毒治療依從性的文獻綜述顯示，44篇報道了性別依從性比較數據的文章中有30篇(68.2%)發現女性依從性低於男性[23]。

在我們的研究中，我們沒有發現司他夫定和齊多夫定在開始服用抗逆轉錄病毒藥物後的機會性感染方麵有統計學上的顯著差異。然而，我們發現，從基線到6個月，兩組的機會性感染發生率均有統計學上的顯著下降。這可能是由於服用抗逆轉錄病毒藥物的患者病毒載量下降，免疫係統改善，對抗機會性和外部細菌。這與其他研究一致，即開始抗逆轉錄病毒治療(ART)的患者機會性感染減少[24,25]。

ART與副反應的發生有關，我們的研究顯示輕度麻木9例，其中大部分是在齊多夫定組。司他夫定組報告病例較少，可能與司他夫定劑量低有關。Mc Comsey和Cournil也報道了類似的發現，他們指出，與高劑量相比，低劑量使用司他夫定的患者副作用明顯更小[9,26]。在抗逆轉錄病毒治療的患者中，特別是司他夫定為基礎的治療方案的令人作嘔的副作用是脂肪營養不良，在我們的研究中，我們沒有發現任何關於脂肪營養不良的報告病例。脂肪營養不良與長期使用司他夫定[27]有關;低劑量的司他夫定可能部分解釋了本研究中這種情況的缺失。

營養是抗逆轉錄病毒治療成功的組成部分之一。在BMI方麵，我們的研究中有許多6個月時BMI正常的患者，兩組患者的BMI均較基線顯著升高。這表明，接受抗逆轉錄病毒治療的患者很少有可能阻礙其進食行為和腸道[28]中營養物質的吸收能力的疾病。我們的研究結果表明，很少有患者在6個月時體重不足。這可能是由於大多數患者恢複了正常的進食行為，因為他們的健康狀況得到改善。因此，剩下的少數低BMI患者可能是由於ART依從性差，導致病毒複製反彈，從而發生OIs，影響他們的營養狀況[29]。另一方麵，從疾病中恢複過來的病人往往會頻繁進食，以補償因疾病而損失的能量和蛋白質。這導致他們中的一些人的BMI高於正常水平。Lakey進行的一項研究顯示，在開始聯合抗逆轉錄病毒治療的患者中，BMI顯著增加，從26.4公斤/米增加到27.9公斤/米²p < 0.0001[30]。

我們的研究結果表明，司他夫定30 mg，每日1次，與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用具有良好的效果，與目前的藥物相當。這意味著，在替諾福韋、齊多夫定和阿巴卡韋等藥物產生無法忍受的副作用的情況下，他夫定30mg可以替代其他藥物。與齊多夫定、阿巴卡韋和替諾福韋相關的早期副作用可以通過服用司他夫定30 mg每天一次緩解。這可以給患者時間來適應抗逆轉錄病毒治療，最終提高依從性。患者開始使用30 mg的司他夫定為未來的許多藥物選擇提供了儲備;在切換到二線方案之前，患者可以在生命中長期保持一線方案。與一線治療方案相比，二線治療方案成本高，副作用多。由於隨訪時間短，我們的研究結果沒有發現很多與司他夫定相關的副作用，因此建議進行長時間的隨訪研究來揭示其性能。

綜上所述，司他夫定30 mg / d與齊多夫定相比具有類似的病毒載量抑製作用。基於司他夫定的方案在資源受限的國家可以發揮作用，應重新考慮逐步淘汰，特別是對不能耐受替諾福韋、齊多夫定和巴卡韋的患者。

確認

研究人員非常感謝那些在為期六個月的研究期間有足夠膽量的臨床出勤率的研究參與者。我們還感謝參與數據收集的衛生工作人員團隊。這項研究是由國家衛生院(NIH)的Fogarty國際中心(FIC)通過坦桑尼亞國際臨床操作衛生研究(ICOHRTA)資助的，該研究是坦桑尼亞衛生部(坦桑尼亞)和哈佛大學公共衛生學院(美國)之間的一個合作項目。我們要感謝你們的支持。

的利益衝突

沒有披露潛在的利益衝突。

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Aritcle類型:研究文章

引用:Deus Buma, Muhammad Bakari, Wafaie Fawzi, Ferdinand Mugusi(2015)在坦桑尼亞達累斯薩拉姆的一項24周隨機對照研究中，hiv感染患者使用每日一次30mg司他夫定的抗逆轉錄病毒治療後的病毒學反應。J病毒新興疾病2 (1):doi http://dx.doi.org/10.16966/ 2471-822X.109

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出版的曆史:

收到日期:07年9月2015年

接受日期:2015年12月08

發表日期:2015年12月17日