人們早就知道，收集某種病毒與一種或多種癌症類型形成有關的令人信服的證據是一項乏味的任務。1911年，Peyton Rous意識到之前由Vilhelm Ellerman和Olaf Bang[1]進行的白血病在雞之間傳播的類似實驗，表明從雞肉瘤中提取的無細胞提取物在健康雞[2]中誘導了肉瘤。他的結論是，一種“微小的寄生生物”或“由腫瘤細胞產生的化學興奮劑”一定是導致肉瘤形成的原因。後來，病原體被確定為一種逆轉錄病毒，稱為勞斯肉瘤病毒(RSV)[3]。然而，在Peyton Rouse最終於1966年因其工作獲得諾貝爾獎之前，它花了55年，並發現了第一個人類腫瘤病毒Epstein-Barr病毒[3,4]。

自1972年以來，人類巨細胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)就以多種方式與癌症相關[5-7]。與已知有助於人類癌變的八種病毒(eb病毒、乙型肝炎病毒、人t淋巴病毒i型、高危人乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤皰疹病毒、默克爾細胞多瘤病毒)[8]相比，HCMV不被視為腫瘤病毒，因為缺乏它可以轉化人類細胞的證據[6,7]。

為了描述巨細胞病毒(以及潛在的其他病毒)與癌細胞之間可能的相互作用，腫瘤調節的概念是基於實驗發現[9,10]和一名患有治療難治疾病的成神經細胞瘤患者發展為HCMV疾病，用更昔洛韋進行抗病毒治療不僅抑製了HCMV複製，還導致腫瘤對抗癌治療[7]的再敏感。

腫瘤調節是指病毒獨立於其致癌潛能而增強已建立的癌細胞的惡性程度[6,7,9,10]。腫瘤病毒也有調節腫瘤的作用，但HCMV被證明是研究病毒調節腫瘤的理想模型病毒，因為它不轉化細胞。許多不同的小組在廣泛的實驗係統中確定了HCMV的腫瘤調節作用[6,7,11-14]。

自2002年起，Charles Cobbs小組通過所謂的“高敏感”檢測方法在膠質瘤患者[15]、結直腸癌患者[16]和前列腺癌患者[17]的癌症組織中以非常高的頻率檢測到HCMV後，人們對HCMV在癌症中的臨床作用的興趣急劇增加[18,19]。一些研究小組證實了這些發現，迄今為止，HCMV已在被調查的膠質瘤、結直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、成神經細胞瘤、成神經管細胞瘤、橫紋肌肉瘤和肝細胞癌組織中大量報道[6,7,14,20-27]。關於HCMV在癌症中的研究，膠質瘤一直是研究最密集的癌症實體[6,7,14,20]。這包括研究不僅表明癌細胞中存在HCMV DNA、RNA和/或蛋白質，而且還表明HCMV誘導的信號事件和相關性表明腫瘤組織中較高水平的HCMV感染與疾病晚期和較差的預後相關[6,7,14,24,26,28,29]。此外，據報道，HCMV pp65特異性t細胞可殺死自體原發性膠質母細胞瘤細胞，而被腫瘤RNA脈衝的樹突狀細胞可引起HCMV pp65特異性t細胞[30]的擴增。

然而，大量其他研究小組未能在包括膠質瘤、成神經細胞瘤、兒童腦腫瘤、乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、肝癌、卵巢癌、前列腺癌和皮膚癌等癌症中檢測到HCMV[6,7,31-42]。最引人注目的是，迄今為止還沒有深度測序研究能夠在癌症中檢測到HCMV[34,36,37,42]。因此，HCMV是否真的存在於癌症組織中一直存在爭議。

關於膠質瘤中HCMV的存在，一個值得關注的問題是HCMV的血清流行率與膠質瘤發病率之間沒有一致的關係。hcmv血清陽性個體中膠質瘤的發生率並不高，hcmv血清陽性和-血清陰性膠質瘤患者的預後似乎沒有差異[35,43,44]。一項研究報告稱，新診斷的膠質母細胞瘤患者(80%)外周血中可檢測到HCMV DNA，而血清陽性的正常供體和其他手術患者未表現出可檢測到的病毒[45]。作者將其解釋為膠質母細胞瘤患者體內HCMV的係統性再激活或病毒從受感染的癌細胞[45]脫落。然而，其他研究未能在膠質母細胞瘤患者中檢測到HCMV DNA水平升高[46,47]。

值得注意的是，“高敏感方法”檢測hmcv血清陽性和-血清陰性患者腫瘤組織中的HCMV[48-50]。一項研究的作者得出結論，HCMV血清陽性並不表明腫瘤組織[48]中存在HCMV。事實上，一項研究表明高抗hcmv IgG與低惡性膠質瘤風險相關，而低抗hcmv IgG與高惡性膠質瘤風險相關[51]。然而，這似乎與hcm血清陽性和hcmv血清陰性膠質瘤患者在疾病結局上沒有差異的研究結果相衝突[35,43,44]。目前還不清楚HCMV如何在不引起免疫反應的情況下到達腫瘤組織。在膠質母細胞瘤患者[50]中，血清學被批評為檢測HCMV的“糟糕測試”。然而，目前應用的血清學方法在識別有HCMV疾病[52]風險的(HCMV陽性)免疫功能低下患者方麵是高度可靠的。

盡管存在這些爭議，但臨床試驗已經開始，旨在利用HCMV作為治療膠質母細胞瘤患者的治療靶點。針對膠質母細胞瘤患者的hcmv定向免疫療法的初步試驗表明，這些方法是安全的，但尚未獲得療效數據[52,54]。研究抗hcmv藥物纈更昔洛韋林惡性膠質瘤患者的隨機試驗沒有顯示出任何優於安慰劑[55]的療效。然而，隨後對該研究的部分內容進行重新分析，並結合一些其他病例，證明使用纈更昔洛韋治療膠質母細胞瘤患者具有生存優勢[56,57]。然而，這種方法被強烈批評為有缺陷[58-61]。可能像更昔洛韋這樣的化合物，即前藥valganciclovir的活性原理，具有不依賴hcmv的抗癌作用。抗hcmv藥物西多福韋被證明對非hcmv感染的癌細胞具有抗膠質母細胞瘤作用[62]，更昔洛韋也有類似未發表的結果[63]。

綜上所述，HCMV是否可能在癌症中發揮作用的問題自20世紀70年代以來就一直存在，[6]腫瘤調節的概念大約在20年前首次提出[9,10]，自2002年以來，HCMV已被提示存在於各種癌症類型的大部分腫瘤中[14,15]。近二十年來，我們一直麵臨著絕望的癌症患者的要求，他們想知道是否應該用抗病毒藥物治療，而我們仍然沒有這個問題的答案。這非常令人沮喪。可以說，情況可能更加複雜。例如，盡管我們最初認為HCMV的腫瘤調節依賴於腫瘤組織[6]中HCMV(抗原)的存在，但我們後來的實驗結果表明，HCMV可以不可逆地增加癌細胞惡性腫瘤[64]。此外，hcmv誘導的γδ T細胞被描述為具有抗癌作用[65,66]。然而，今天我們甚至還不能確定地回答HCMV是否存在於患者腫瘤組織中這個相對簡單的問題。這應該是一個警鍾。

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引用:Cinatl J Jr.， Michaelis M(2015)巨細胞病毒與癌症:通往結論性證據的漫長而曲折之路。J新興病毒1 (2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2473-1846.106

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出版的曆史:

收到日期:2015年10月14日

接受日期:2015年10月20日

發表日期:10月22日