摘要

在撒哈拉以南的非洲惡性瘧原蟲瘧疾是地方性流行病，世界上80%的艾滋病毒感染者居住在這裏，因此與這兩種主要人類病原體合並感染是一種常見現象。懷孕會使母親處於免疫抑製狀態，再加上艾滋病毒/艾滋病等免疫損害疾病，可增加感染瘧疾等傳染病的風險。懷孕期間的聯合感染可能會導致母親和孩子的一些不良結果。關於懷孕和/或合並感染對艾滋病毒/艾滋病或瘧疾治療的影響的研究很少，因此，在妊娠期間有效的藥物治療選擇有限。有鑒於此，正在研究預防措施，包括為孕婦或計劃生育的婦女接種疫苗，以減少或預防瘧疾和/或艾滋病毒/艾滋病的不利影響。這篇綜述討論了治療的迫切需要，概述了生產有效化療或免疫方案的現有困難，並考慮了目前和未來疫苗開發的策略。

關鍵字

瘧疾;惡性瘧原蟲；艾滋病毒;艾滋病;合並感染;懷孕;胎盤;化療;疫苗

簡介

由人體免疫機能喪失病毒(艾滋病毒)引起的獲得性免疫機能喪失綜合症(艾滋病)和由原生動物寄生蟲引起的惡性瘧疾惡性瘧原蟲這是撒哈拉以南非洲在發病率和死亡率方麵麵臨的兩個最大的醫療挑戰。截至2014年底(有統計數據的最近年份)，全世界有3690萬人感染艾滋病毒/艾滋病，其中70%生活在撒哈拉以南非洲，相當於9.49億人口中約有2580萬人受感染[1-3]。婦女占撒哈拉以南非洲艾滋病毒感染者的59%，造成約1 520萬婦女在懷孕期間可能感染艾滋病毒[1]。惡性瘧原蟲每年導致1.49億至3.03億例瘧疾臨床發作，其中88%發生在撒哈拉以南非洲[4]。婦女在懷孕期間患瘧疾的幾率很高，但在這一時期艾滋病毒/艾滋病並存有什麼影響?本綜述研究了這兩種感染的相互作用及其對妊娠結局的影響，並評估了目前的治療方法和疫苗治療的未來前景，以消除這兩種主要人類疾病帶來的潛在威脅。

懷孕的免疫學

“懷孕的免疫悖論”，即母親和她的半異體胎兒之間的關係，自1953年梅達瓦爾首次發現以來一直是個謎。他提出，胎兒排斥反應不是由於缺乏胎兒抗原表達而發生的，既不是由於母親和胎兒之間的解剖分離的結果，也不是由於母親的淋巴細胞抑製[5]。此後的研究表明，母親和胎兒之間沒有物理上的分離，而是在各種胎兒細胞和母體免疫細胞之間發生了親密接觸。然而，由於胎兒滋養層細胞不表達人[6]異體排斥反應所需的主要組織相容性複合體Ia抗原，因此母體淋巴細胞沒有發生抗原刺激。

懷孕期間，由於細胞因子生產轉向2型[包括白細胞介素(IL)- 4、-5、-9、-10和-13]促進體液免疫，周圍免疫反應不同，因為參與細胞免疫反應的1型細胞因子[如IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)-β和幹擾素(IFN)-γ]會抑製胚胎和胎兒發育。雖然原因未知，解釋包括妊娠相關激素的直接影響，胎盤對細胞因子產生的幹擾，以及主要的2型細胞因子的滋養層產生[6,7]。

盡管很少有研究檢查了懷孕期間先天免疫係統的作用，但已知的是，自然殺傷細胞的數量和活性降低。通過一些活化相關的粘附分子的表達增加，已經觀察到單核細胞和粒細胞功能的改變，表明這些細胞在妊娠[7]期間是有功能的。樹突狀細胞是最有效的抗原提呈細胞，已知在懷孕期間參與調節細胞因子平衡，但仍需進一步研究[7,8]。

總之，先天免疫係統在整個懷孕期間都是活躍的，以補償被抑製的細胞免疫反應。在感染過程中，對細菌病原體的免疫反應保持完整，而對病毒和其他細胞內病原體的保護作用被削弱，而這些病毒和其他細胞內病原體可以由細胞免疫反應更有效地控製，導致對這些病原體引起的疾病的易感性增加[6,7]。

新生兒免疫學

在子宮內在美國，胎兒受到母親的保護，包括身體上的保護，以及通過胎盤傳遞的免疫因子。胎兒自身的免疫係統在妊娠早期開始發育，但到出生時仍不完整。出生時的免疫成熟度水平取決於被動免疫轉移的程度和新生兒[8]的胎齡。

表1比較了新生兒和成年人免疫係統的主要組成部分，說明在某些方麵非常不成熟，從而增加了對感染的易感性。胎盤轉移母體免疫球蛋白(Ig)G在新生兒出生時提供額外的免疫支持，此時新生兒的血清水平與母體相當。IgG的半衰期為3-4周，由於新生兒的水平在出生時可以忽略不計，需要長達一年的時間才能達到成人滴度，3-6個月之間有一個生理低穀，當被動產婦的IgG水平降低時，抗體缺乏。

表1:新生兒的免疫係統與成年人的不同之處

新生兒免疫力的這種缺陷可能解釋了對特定感染的高度易感性和加重的嚴重程度，如由李斯特菌而且弓形蟲[8]。

HIV感染簡介

自1981年首次診斷出艾滋病毒以來，感染在全球已達到流行病的程度，迄今已知有近7 800萬人感染了艾滋病毒，其中約一半(3 900萬人)死於艾滋病相關原因[9]。病毒本身不會殺死人體宿主，但會嚴重損害人體的免疫係統，使其容易受到機會性感染。一旦艾滋病毒患者感染了機會性病原體，如表2所列，他們就被診斷為患有艾滋病[10]。

表2:種由艾滋病誘發條件

HIV是一種逆轉錄病毒，其特征是擁有從單鏈RNA[11]複製雙鏈DNA過程中所需要的逆轉錄酶。作為慢病毒家族的一員，病毒至少有兩種亞型，HIV-1和HIV-2。HIV-1是毒性更強的毒株，是全世界大多數HIV感染的原因。它被認為起源於普通的黑猩猩，黑猩猩，發現於喀麥隆[12]。HIV-1可以進一步細分為M組(主要)亞型，其中至少有10個，用字母A-J表示;O組(異常值)亞型，在喀麥隆發現，與M組[11]高度分化。2型HIV- 2主要局限於西非，被認為起源於黑白眉猴，Cercocebus atys(13、14)。這兩種亞型都通過體液交換傳播，主要是通過性交、靜脈吸毒或輸血。可能發生垂直傳播在子宮內陰道分娩或母乳喂養[11,14]。

HIV的發病機製是基於病毒與人體免疫係統之間形成的密切關係。HIV主要向CD4細胞靠攏⁺T淋巴細胞上發現的細胞表麵受體，它通過CD4和T淋巴細胞之間的相互作用進入T淋巴細胞⁺在宿主細胞的趨化因子共受體CCR5和CXCR4[11]的幫助下，受體和自身的基質糖蛋白gp120結合。在CCR5[11]基因表達突變的人群中觀察到對HIV感染的耐藥性。HIV獲得CD4⁺T細胞通過樹突狀細胞，將病毒顆粒運輸到淋巴結[15]。

病毒的潛伏期通常在接觸後2-4周，在此期間患者無症狀，血清學呈陰性。血清轉化發生在6-8周左右，有時會引起非特異性疾病。這是自限性的，康複通常在3周內完成，否則患者將繼續無症狀。在急性期，記憶CD4細胞被大量破壞⁺T細胞啟動免疫功能障礙[16]。然後出現臨床潛伏期，這是一個可變的但通常很長的時間，在此期間病毒的快速周轉產生10¹⁰病毒粒子。感染HIV的淋巴細胞的半衰期不到2天，因此占總CD4細胞的1-2%⁺T細胞群每天都在被摧毀。最初，這與CD4的恢複性周轉相匹配⁺T細胞。但是隨著時間的推移CD4⁺T細胞的產生無法彌補被破壞的數量，導致CD4下降⁺T細胞計數和病毒載量的增加，從而引發有症狀的HIV感染。在這種免疫功能失調的狀態下，患者可能對標準病原體和條件致病菌都易感，促使疾病的最後階段，即全麵發展的艾滋病[17]。

高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)對獲得它的艾滋病毒患者的生活產生了積極影響，通過限製病毒複製，從而減少病毒載量，延長了臨床潛伏期。這涉及到至少三種藥物的處方，通常是兩種核苷逆轉錄酶抑製劑(NRTIs)和一種蛋白酶抑製劑，一種非核苷逆轉錄酶抑製劑(NNRTI)或第三種NRTI[18]。這種聯合方案最大限度地增加了可用於治療的活性位點的數量，並限製了產生耐藥性的風險。

懷孕期間感染艾滋病毒的影響

有人擔心，懷孕可能會加速艾滋病毒/艾滋病的發展，這可能是由於懷孕期間細胞免疫受到抑製，也可能是由於荷爾蒙變化，但目前尚無結論性研究。有更多的證據表明艾滋病毒對懷孕有不利影響，一項係統綜述得出結論，當母親是HIV- 1陽性的[20]時，自然流產的風險增加1.8- 6倍。感染艾滋病毒的婦女發生不良產科事件的風險也增加，如術後子宮內膜炎或產婦產後出血[19]。

母嬰傳播(MTCT)導致80% -90%的兒童感染艾滋病毒。這種傳播方式包括在子宮內分娩時和通過母乳喂養嬰兒。傳播風險是多因素的，取決於母親的艾滋病毒載量、新生兒的分娩方式和治療過程(如有[21])。

瘧疾簡介

瘧疾是一種由寄生蟲引起的疾病瘧原蟲通過雌性的叮咬傳播的物種按蚊蚊子。有五種物種會感染人類惡性瘧原蟲，間日瘧原蟲，卵形瘧原蟲，瘧疾瘧原蟲而且諾氏瘧原蟲-每種症狀的區別在於生命周期階段形態和順序的變化以及症狀的嚴重程度[22]。盡管近年來全球瘧疾發病率有所下降，但目前每年仍有約3億例臨床瘧疾病例，估計造成44萬人死亡。撒哈拉以南非洲地區占死亡人數的90%惡性瘧原蟲成為死亡的主要原因[4]。

在蚊媒中，這種寄生蟲在中腸內有性繁殖，然後在體腔內無性繁殖，產生孢子子。這些感染階段遷移到唾液腺，在下一次血液喂養期間，從那裏接種到人類宿主。轉移後，孢子子返回肝髒，在肝實質細胞內無性繁殖，形成含有裂殖子的裂殖體，裂殖子被釋放到外周循環，迅速侵入紅細胞。另一種無性生殖周期發生在血液中，導致紅細胞破裂和釋放新的裂殖子通常每46-48小時惡性瘧原蟲．少數裂殖子發育成不成熟的雄性和雌性配子細胞，這是唯一可以感染蚊子的形式，在隨後的血液喂養中被吸收[22,23]。

瘧疾的臨床特征包括陣發性發冷、發熱和出汗以及貧血，其程度取決於寄生蟲的種類，惡性瘧原蟲導致最嚴重的症狀[24]。由於寄生蟲對現有藥物有抗藥性，蚊子對殺蟲劑有抗藥性，治療變得複雜起來，而這兩者正變得越來越普遍。

懷孕期間感染瘧疾的影響

惡性瘧原蟲感染不僅對母親，而且對胎兒和新生兒都構成重大威脅。在某些地區，孕產婦死亡率可高達50%，高於未懷孕婦女。懷孕期間瘧疾造成損害的風險取決於傳播的強度、母親以前獲得的抗寄生蟲免疫水平以及這種免疫在懷孕期間的有效性[25]。孕婦通常在妊娠中期和晚期最易受影響，並且比非孕婦更容易出現症狀，出現諸如肺水腫和[26]低血糖等並發症。胎盤瘧疾是發生在妊娠期間的另一種臨床並發症，對新生兒的發病率和死亡率有重大影響，它涉及無性紅細胞寄生蟲在母體胎盤血腔內積聚引起的炎症[26,27]。

在穩定傳播的條件下，初級瘧蚊科和次級瘧蚊科感染瘧疾的風險最大，通常是無症狀的。可能危及生命的產婦貧血和胎盤寄生蟲病是這些地區感染對母親的主要影響。胎兒可能會發生宮內生長遲緩(IUGR)，導致出生體重過低，從而大大增加死亡風險[28]。

生活在瘧疾低傳播或不穩定傳播地區的所有婦女主要缺乏獲得性感染免疫，因此，無論懷孕史如何，都同樣容易感染。然而，孕婦患嚴重瘧疾的風險比非孕婦高2-3倍。對母親的不良後果與穩定傳播地區的不良後果相似，而對妊娠的不良後果可能包括死產、自然流產、胎兒出生或先天性感染[29,30]。

艾滋病毒和瘧疾的合並感染

顯然，艾滋病毒和瘧疾各自對懷孕都有許多影響。在沒有懷孕並發症的情況下，這兩種疾病的合並感染可導致各種相互作用，其中一些已得到研究，但其機製在很大程度上仍不清楚。人們提出了幾種假設，但每種疾病本身的複雜性導致了不可預測的結果。例如，在艾滋病毒感染期間感染瘧疾的風險增加被認為是CD4細胞下降的結果⁺T細胞數量，因為這些細胞負責維持對瘧疾的免疫力，但一些研究表明情況並非如此[31,32]。可以描述四種假設的交互模式:

1. 如果同時發生艾滋病毒和瘧疾感染，迅速誘導強烈的抗艾滋病毒細胞免疫反應可以阻止病毒的發展。這可能會影響瘧原蟲和/或免疫介導的瘧疾病理的發展，並可能阻礙對瘧疾的自然免疫的發展[31,33]。
2. 以前感染艾滋病毒的人體內的聯合感染相互作用可能取決於感染前的持續時間。在那些最近感染艾滋病毒的人，可能會發生類似於第一)所述的情況。無症狀的慢性hiv陽性感染者在抗原呈遞上有缺陷，免疫反應轉向Th2反應，可能對抗瘧疾免疫產生負麵影響。CD4細胞減少的hiv感染者⁺T細胞計數、寄生蟲病增加和臨床發作次數顯示為[33]。
3. 在瘧疾發作後感染艾滋病毒的個體中，可能會產生兩種不同的潛在相互作用。如果之前的瘧疾感染是最近獲得的，可能會發生與I)類似的情況。另外，如果瘧疾感染是慢性的，並且不加以治療，艾滋病毒合並感染可能會抑製寄生蟲的發育。這可能與以前獲得的抗瘧疾免疫協同作用，抑製寄生蟲病[32,33]。
4. 那些反複遭受瘧疾感染並產生部分抗寄生蟲免疫的人新感染艾滋病毒，可能幾乎完全消除現有的抗瘧疾免疫，因此顯示出CD4的重要性⁺T細胞在瘧疾免疫中的作用[31,33]。

艾滋病毒陽性個體的瘧疾急性感染導致血漿病毒載量升高，盡管瘧疾刺激了趨化因子、促炎細胞因子和反調節細胞因子的產生，所有這些都應該有助於免疫反應。病毒載量的增加與瘧疾寄生蟲的促炎反應的增加和巨噬細胞啟動的係統免疫反應的激活有關。然而，由於未知的原因在體外研究與這些發現相矛盾[32,33]。

合並感染在懷孕

HIV-1感染對瘧疾感染孕婦的影響

對11項研究的總結表明，感染艾滋病毒的孕婦患瘧疾寄生蟲病的風險一貫較高，這種病在整個懷孕期間和分娩時都有發生。與未感染艾滋病毒的婦女相比，這些婦女的寄生蟲密度也更高。這種無法控製瘧疾感染的情況增加了婦女患臨床和胎盤瘧疾的風險[34]。

在沒有艾滋病毒感染的情況下，第一次或第二次懷孕的婦女比多胎婦女感染瘧疾的風險更大。感染艾滋病毒的婦女，不論懷孕次數多少，都容易受到與瘧疾有關的風險[35]。

由於艾滋病毒和瘧疾都可能導致妊娠期貧血，因此可能會出現協同關係，雙重感染已被證明會顯著增加妊娠期相關貧血的風險。這可能是由於在合並感染期間瘧疾感染的持續時間增加，這是寄生蟲密度更高的結果[29]。

瘧疾感染對hiv -1陽性孕婦的影響

HIV-1-positive成年人惡性瘧原蟲感染可導致血漿病毒載量濃度短暫升高，但成功的抗瘧疾治療可部分逆轉這一情況。與有症狀的成年瘧疾患者相比，孕婦的增加規模似乎較小，盡管孕婦很少有症狀。觀察到的增加與艾滋病毒疾病的嚴重程度和CD4狀態無關⁺免疫抑製[36]。

胎盤巨噬細胞和胎兒Hofbauer細胞上CCR5的表達升高可能是胎盤瘧疾的結果。CCR5是HIV-1病毒顆粒進入宿主細胞所需要的一種主要受體，它的存在可能導致胎盤病毒載量的上升和隨後HIV-1感染的母嬰傳播風險的增加。這與研究表明，從母親傳播給胎兒的大多數HIV-1病毒分離株是ccr5 -營養型[37]一致。

合並感染對孕產婦和新生兒發病率和死亡率的影響

在懷孕期間同時感染艾滋病毒和惡性瘧原蟲的婦女患臨床瘧疾的風險增加，臨床瘧疾的定義是有記錄的發燒或發燒史，並伴有顯微鏡下檢測到的寄生蟲病。由於已知這兩種疾病分別會引起貧血，如果雙重感染，則出現貧血(<11克/分升)或中度至重度貧血(<8克/分升)的風險更大，這可能是由於協同作用導致瘧疾感染持續時間更長和寄生蟲病[34]增多。而所有被感染的孕婦惡性瘧原蟲容易受到僅由瘧疾感染引起的伴隨的產科並發症，如產後出血和產褥期敗血症，但這些風險是否在雙重感染中更大尚不清楚。

對於新生兒來說，在雙重感染中，不良出生結局的風險增加，包括低體重(<2500克)、早產和IUGR。LBW可能是孕齡縮短和IUGR共同作用的結果。根據馬拉維的數據，與單獨感染艾滋病毒相比，雙重感染使新生兒後期死亡風險增加3-8倍，這表明這些嬰兒發生母嬰傳播的風險增加，或從艾滋病毒發展為艾滋病的速度增加[38]。最近的證據表明，與僅感染艾滋病毒的婦女相比，合並感染的婦女的新生兒後期死亡風險降低，這一保護因素也與合並感染的婦女的母嬰傳播風險降低相對應[34,35]。

母體抗體轉移到胎兒的幹擾可能是HIV感染的結果，引起胎盤的病理改變。這包括針對抗原的抗體，如血期多肽分殖子表麵蛋白3 (MSP-3)，根尖膜抗原1 (AMA-1)，變異表麵抗原(VSAs)和紅細胞前期環孢子蛋白namp -5。在正常妊娠期間，Ig轉移是一個活躍的過程，母體IgG被合胞滋養層上的FcRN受體吸收。這一過程被艾滋病毒破壞的機製目前尚不清楚。

幾項研究表明，在懷孕期間感染瘧疾的婦女，特別是在生命的前6個月，所生嬰兒患瘧疾和貧血的風險增加。解釋這種高風險的理論包括免疫致敏的可能性在子宮內以及免疫耐受的發展。關於艾滋病毒合並感染對嬰兒期瘧疾易感性的影響的研究較少，但現有信息並未顯示這兩個因素之間存在任何關係。母嬰傳播導致嬰兒期間感染艾滋病毒，使嬰兒麵臨嚴重貧血[34]的風險。

艾滋病毒陽性孕婦瘧疾感染發生率增加

孕婦對瘧疾的易感性增加本身還沒有很好地理解，但被認為與係統和胎盤免疫參數的修改有關。雖然很少有研究考慮到艾滋病毒在這種情況下的影響，但目前的證據表明:

1. 細胞免疫反應——在艾滋病毒陽性孕婦中，絨毛間血單個核細胞(IVBMC)產生的與預防胎盤瘧疾有關的IFN-γ的應答減少惡性瘧原蟲抗原刺激。這是由於IL-12通路的嚴重損傷，這在CD4計數低(每μL <500個細胞)[39]的患者中更為明顯。
2. 體液免疫反應——研究表明，艾滋病毒陽性孕婦對瘧疾的體液免疫部分受損。這是對受感染紅細胞上表達的紅細胞前環孢子蛋白(nnp -5)、AMA-1和vsa的反應，這些蛋白與胎盤隔離的關鍵受體硫酸軟骨素A結合。這種損害在感染艾滋病毒/艾滋病較晚期的婦女中最為嚴重，並且發生在所有重力條件下，無論是否患有瘧疾[34]。

產婦合並感染對瘧疾母嬰傳播風險的影響

這是一個研究不足的領域，因為瘧疾不僅是一種單獨的疾病，而且它與艾滋病毒的合並感染也是如此。臍帶血瘧疾感染在分娩時很常見，但臨床感染在新生兒中很少見。胎盤隔離可能會阻止Igs從母親傳給胎兒，這可能會增加新生兒對麻疹和鏈球菌性肺炎[40]等疾病的易感性。需要進一步的研究來確定聯合感染對瘧疾母嬰傳播的影響。

母體合並感染對HIV母嬰傳播風險的影響

胎盤瘧疾已被證明對艾滋病毒的母嬰傳播有可變的影響，因此它可能不一定是一個危險因素。相互矛盾的結果可能反映出產婦對瘧疾的免疫力之間的複雜關係，這種關係可能會刺激胎盤中艾滋病毒顆粒的複製，從而增加局部病毒載量，也可能會控製瘧疾感染的嚴重程度和艾滋病毒的複製。如圖1所示，與免疫反應有關的因素的輕微失衡可能導致MTCT風險增加或產生保護作用。有證據表明，出生時血漿cc趨化因子濃度高、抗hiv細胞毒性和抑製T細胞應答強的母親所生的嬰兒通過母嬰傳播感染HIV-1的風險降低[34,39]。

圖1:HIV感染的母嬰傳播(MTCT)的免疫調節的假設模型惡性瘧原蟲瘧疾

目前預防懷孕期間艾滋病毒/瘧疾感染的手段

在懷孕期間預防艾滋病毒感染

應通過對婦女進行早期性健康教育來預防艾滋病毒的傳播。在發展中國家，增加婦女在懷孕期間到產前診所就診的機會是與病人接觸的一個極好的來源，並提供了良好的教學機會[40]。在大多數情況下，患者在懷孕前已經感染艾滋病毒，在這種情況下，優先提供艾滋病毒檢測和谘詢，並防止母嬰傳播(下文將討論)。

預防艾滋病毒傳播給新生兒

如前所述，在可能的情況下，通過雞尾酒療法(HAART)將血漿病毒載量降低到<1000拷貝/毫升，可以預防艾滋病毒傳播給新生兒。然而，在需要這種治療的大多數地區，由於缺乏資源和資金，無法獲得這種治療。如果在資源匱乏環境中的婦女確實能夠獲得治療，這將涉及產婦在分娩期間單劑量200mg奈韋拉平，新生兒在分娩72小時內單劑量2mg /kg奈韋拉平。有證據表明，該方案可將MTCT的風險降低約50%。

世界衛生組織(世衛組織)估計，母乳喂養造成了大約50%的母嬰傳播病毒引起的兒童感染。在理想的情況下，有足夠的資源使母親能夠為她們的孩子提供配方奶和用於配製配方奶的清潔水源。由於事實並非如此，許多生活在資源匱乏環境中的婦女別無選擇，隻能用母乳喂養孩子。與混合喂養的嬰兒[42]相比，在大約4個月大時迅速和早期停止純母乳喂養可降低母嬰傳播的風險。

預防懷孕期間的瘧疾感染

世衛組織建議，所有艾滋病毒陽性孕婦在妊娠期間接受瘧疾間歇性預防治療(IPTp)，包括在妊娠中期和晚期至少三次單劑量磺胺多辛-乙胺嘧啶，除非該婦女已經在接受複方新諾明預防治療。在未感染艾滋病毒的婦女中，隻需要兩劑，但有證據表明，這對初發和繼發艾滋病毒陽性的婦女效果較差。在非洲的許多地區，婦女害怕服用磺胺多辛吡啶甲基胺，因為她們認為這對未出生的孩子有副作用和風險[40,43]。在撒哈拉以南非洲和瘧疾流行的其他地區，應將教育和治療作為常規產前保健的一部分一起提供。世衛組織也建議使用驅蟲蚊帳，這不僅可以保護母親在懷孕期間免受瘧疾的侵害，也可以保護新生兒在出生後免受瘧疾的侵害[44,45]。

疫苗作為未來潛在的預防措施

艾滋病毒疫苗

事實證明，由於艾滋病毒的遺傳變異多樣，而且它所針對的宿主細胞不僅對控製艾滋病毒感染，而且對控製任何繼發感染都至關重要，因此生產艾滋病毒疫苗是很困難的。任何潛在的疫苗都應以誘導粘膜和係統免疫為目標，以對抗所有傳播模式。還需要刺激先天和細胞免疫反應，產生大量的中和性抗體，從而對所有亞型的艾滋病毒[46]提供廣泛的保護。迄今為止，已經測試了幾種疫苗概念以及各種給藥途徑和免疫接種時間表，可以通過國際艾滋病疫苗倡議和美國國立衛生研究院疫苗研究中心[47]建立的數據庫進行審查。使用經典疫苗接種方法的概念，如減毒活製劑或完全滅活病毒，已被證明具有重大局限性，因此更新的策略一直是正在進行的疫苗開發的重點[47]。以下信息描述了目前正在研究的疫苗戰略，其中一些戰略不僅應用於艾滋病毒疫苗的研製，而且也應用於其他疾病。

信封重組子單元:可以使用包膜亞基激發免疫反應，而不是引入整個HIV病毒顆粒。然而，在靈長類動物模型中，HIV表麵的糖蛋白，如gp120, gp140和gp160，隻刺激短暫的免疫反應，不能保護免受猴免疫缺陷病毒(SIV)[48]毒株的感染。

Tat蛋白(轉錄反式激活因子)可以為疫苗開發提供一個潛在的靶點，因為它比包膜蛋白更保守，它在侵入宿主後很快表達，是艾滋病毒生命周期的一個重要組成部分。Tat蛋白是由少量RNA轉錄本產生的，這些轉錄本是由於HIV RNA內的發夾結構導致的不完全轉錄而產生的。Tat蛋白通過結合和磷酸化細胞因子消除了這種結構。基於這種蛋白質的疫苗已顯示出部分保護作用，目前正在進行人體臨床試驗。據認為，它可能被用來控製病毒複製和防止疾病[49]的發病。

合成肽:這方麵的疫苗開發主要集中在包膜糖蛋白gp120的V3環上。免疫原耐受性良好，但未能引起誘導中和抗體[50]的預期反應。

生活重組向量:減毒活病毒株或細菌株被用作載體，攜帶編碼感興趣的艾滋病毒抗原的遺傳信息。這些疫苗能夠刺激細胞介導和體液免疫[48]。表3描述了目前用於研製艾滋病毒疫苗的媒介的詳細情況。

表3:目前用於艾滋病毒疫苗開發的載體

裸DNA疫苗:在哺乳動物轉錄啟動子的控製下，攜帶編碼特定HIV抗原基因的純化質粒DNA可以通過肌內或皮內免疫進行注射。這導致抗原在注射部位的表達，主要引發th1型免疫反應。作為一種用於人類的疫苗接種方法，其結果很差，因為與動物試驗中引起的免疫反應相比，隻誘導了較弱的免疫反應[48]。

啟動—提高概念:與單獨接種任何一種疫苗相比，先接種核酸疫苗或病毒載體疫苗，然後再接種另一種載體疫苗或肽疫苗，已證明可產生更強的免疫應答。在過去的幾十年裏，人們嚐試了許多疫苗組合，包括牛痘和重組包膜亞單位，DNA和腺病毒，腺病毒和金絲雀痘，但到目前為止，沒有一種疫苗在人體上產生令人滿意的結果。

目前在疫苗設計方麵的一個主要問題是艾滋病毒的高度可變性，這意味著隨著時間的推移，抗原可能不會保持不變，因此不能列入候選製劑，這也意味著艾滋病毒的變種範圍很廣，很難用一種疫苗[47]提供完全的保護。這種多樣性的部分原因是受T細胞反應所施加的巨大免疫壓力的影響，使艾滋病毒能夠逃避特定的免疫反應[51,52]。保守區域作為疫苗接種目標的潛在用途也因高變異性而複雜化，因為艾滋病毒可能會發生突變以逃避疫苗誘導的免疫。另一個需要解決的問題是，艾滋病毒通過其眾多免疫規避機製之一產生的中和性抗體反應缺乏，使得通常利用中和性抗體產生的疫苗變得毫無用處。此外，還需要誘導一係列免疫反應，以充分預防疾病，無論疾病是由遊離病毒顆粒還是由病毒感染的細胞引入的。艾滋病毒高度受限的宿主特異性意味著沒有理想的動物模型來證明艾滋病毒疾病和測試候選疫苗的有效性。這些問題加上私營部門缺乏資金支持(私營部門最適合開發和生產疫苗)，以及所需的臨床試驗時間延長，確保生產一種成功的疫苗所需時間將大大超過預期的[53]。表4概述了目前在研製有效艾滋病毒疫苗的道路上遇到的主要困難。

表4:目前艾滋病毒疫苗研發麵臨的挑戰

瘧疾疫苗

一種緩慢積累的自然獲得的部分免疫惡性瘧原蟲在瘧疾流行地區的居民中觀察到的情況為研製瘧疾疫苗提供了理論依據。然而，經過幾十年的研究，仍然沒有研製出有效的疫苗。進展受到阻礙，部分原因是存在於瘧疾基因組中的大量基因(超過5200個)可能編碼一種保護性抗原[54]。如表5所述，寄生蟲生命周期內的許多潛在疫苗靶點是研究的主題。

表5:瘧疾生命周期中疫苗開發的潛在目標

瘧疾疫苗設計的主要方法是針對寄生蟲的一個發育階段;紅細胞前期，無性血(紅細胞)和有性期[55]。下麵將介紹這些不同的目標以及示例。

Pre-Erythrocytic疫苗-目的是通過產生特異性抗體[56]來保護肝細胞免受侵襲，從而防止臨床感染的建立。

1. 環孢子子蛋白(CSP)疫苗——這是這類疫苗中記錄最多和最先進的，涉及使用在孢子子和受感染肝細胞表麵都可以找到的CSP。主要的候選疫苗RTS,S由CSP的c端組成的病毒樣顆粒組成惡性瘧原蟲以及乙肝表麵抗原[57]。一期臨床研究顯示，7名瘧疾患者中有6人受到了保護。進一步的劑量範圍研究表明，療效水平從單劑量患者的30%到三劑量患者的55%，盡管每種劑量的半衰期都較短[54]。另一項調查顯示，接種疫苗後的前9周有效率71%，但隨後保護[58]迅速惡化。這種疫苗的效力很大程度上受所使用的佐劑及其配方[54]的影響。
2. DNA疫苗和活重組疫苗——這些也基於CSP，並涉及到載體的使用(通常是弱毒牛痘病毒安卡拉株、黃熱病病毒、腺病毒、辛德比斯病毒、雞痘病毒或冷適應的弱毒流感病毒之一)。一些候選化合物已用於質數-增益組合[59]。盡管質粒DNA疫苗在小鼠模型中取得了成功，並注意到有希望的體液和細胞反應，但這些效果尚未在人類誌願者[60]中複製。一種名為MuStDO-5的多抗原DNA疫苗已被設計出來，其中包括CSP、肝期抗原1和3、子孢子表麵蛋白2和外源蛋白1，但盡管它在小鼠中被證明是安全和耐受性良好的，但在人體試驗中沒有證據顯示其具有保護作用[61]。

無性血期疫苗-目的是通過抑製寄生蟲入侵周期[54]，預防與疾病相關的病理表現，而不是感染本身。

1. Merozoite表麵蛋白1 (MSP-1)、MSP-2和環期感染的紅細胞表麵抗原(RESA)組合——這種疫苗被稱為“組合B”，是最發達的無性血期候選疫苗，試驗表明，在接種疫苗的誌願者中，寄生蟲密度降低了62%[62]。目前正在開發一個修訂版，以包括MSP-2的FC27等位基因基因型，以及原始的3D7等位基因基因型，因為這一基因型越來越普遍[63,64]。
2. MSP-1與AMA-1融合抗原(由MSP-1的19 kDa片段與AMA-1的C端區組成)在兔模型中產生，並表現出良好的免疫原性。I期臨床試驗表明該疫苗是安全的，具有免疫原性，因此有進一步開發該疫苗的計劃[65]。
3. MSP-3，富穀氨酸蛋白(GLURP)和絲氨酸重複抗原(SERA) - MSP-3已被發現是免疫成人保護性抗體的靶點，並作為疫苗的基礎，已被證明是安全的，並在小鼠模型中產生具有抗體依賴性的細胞抑製(ADCI)的持久抗體[66]。GLURP與MSP-3類似，基於該蛋白的疫苗目前正在進行I期臨床試驗[67]。SERA是已知最大的瘧疾蛋白，聚集在裂殖體和滋養體的寄生液泡中[68]。以sera為基礎的疫苗已證明具有殺滅寄生蟲的活性和ADCI在體外[69]。
4. 紅細胞蛋白1 (PfEMP-1)是一種高度變異的惡性瘧原蟲蛋白，在妊娠期間促進受感染的紅細胞與表達在胎盤中的硫酸軟骨素受體的粘附。IgG對vsa，特別是PfVAR2CSA的半衰期較長，這表明在初產期間獲得的抗體可持續用於保護後續妊娠免受瘧疾感染[70]。然而，基於這種抗原的疫苗的初步研究迄今未能顯示出保護效力的證據[71,72]。

阻斷傳播的疫苗-目的是誘導抗性期抗原的抗體，防止蚊子體內感染性孢子子的發展[73]。這樣做，將保護社區而不是個人免受感染。目前正在試驗的疫苗含有惡性瘧原蟲卵基蛋白表麵抗原Pfs25和Pfs28，或這些抗原的間日瘧原蟲同源物Pvs25和Pvs28，基於後兩種抗原的疫苗已被證明是安全的，並顯示出適度的免疫原性[73,74]。

就懷孕而言，連續懷孕期間由於抗體的產生而自然積累的免疫力可以識別胎盤寄生蟲並阻止其與胎盤的結合，這表明開發懷孕相關疫苗的可行性[25,75]。血清學研究表明，在產生寄生蟲特異性抗體的基礎上，可能需要單一或有限數量的抗原才能引起保護性免疫[76]。

疫苗生產存在主要障礙，包括缺乏可預測和可靠的動物模型，缺乏與保護有關的免疫學因素，以及瘧疾寄生蟲[55]固有的抗原變動性。然而，隨著惡性瘧原蟲基因組測序的進一步發展，生物信息學的最新進展應該會加速疫苗的開發[77]。

討論

一個人同時感染任何兩種或兩種以上疾病的複雜性對預防和治療醫學的所有方麵都有許多影響。懷孕本身可以被描述為一種自我限製的情況，在這種情況下，由於異物的存在而發生免疫效應。在懷孕期間同時感染艾滋病毒和瘧疾的情況下，會對孕產婦發病率和死亡率以及妊娠結局產生負麵影響，但對這種情況發生的方式和原因知之甚少。這在一定程度上可能是由於對人類對每種疾病自身免疫反應的認識不完全。值得注意的是，這些主題的研究不是一項簡單的任務;例如，評估瘧疾對艾滋病毒母嬰傳播的影響可能涉及使用艾滋病患者，CD4正常或降低的無症狀患者⁺T細胞計數，或瘧疾傳播穩定或不穩定的地區，每個變量都影響免疫的建立。影響結果的因素很多，因此很難得出有效的結論。

在發展中國家，改善性教育的運動開始顯示出成效。美國總統艾滋病緊急救援計劃為艾滋病毒傳播率高的低收入國家提供資金，這些國家與瘧疾流行嚴重的地區相吻合。該項目支持的ABC方法(禁欲、忠誠和使用避孕套)是否對減少傳播做出了積極貢獻，這是有爭議的，但無論如何，任何形式的公共衛生教育都應該以積極的態度看待[78]。參加產前診所提供了一個理想的論壇，在那裏對婦女進行關於艾滋病毒和瘧疾傳播預防和預防的教育，提供谘詢和支持，並提供艾滋病毒檢測和瘧疾篩查[79]。孤立地說，這種個人層麵的漸進行動不會解決全球艾滋病毒和瘧疾感染的巨大挑戰，但對一位準媽媽來說，它可能會對她和她的孩子產生真正的、可能改變生活的變化。

經濟在新治療藥物和疫苗的研究能否持續以及持續多長時間方麵發揮著關鍵作用。從倫理的角度考慮支持和反對研究發展的財務理由，特別是在涉及艾滋病毒和瘧疾的情況下，總是會引發辯論。從某種意義上說，對大多數患有這些人類主要疾病的人來說，獲得金錢能夠控製他們的生與死。製藥公司對艾滋病毒疫苗研發總體資金的貢獻不大，約占總收入的10%[80]。這可能是因為市場的商業價值很低，從某種意義上說，最需要治療的人負擔不起。此外，如果有了預防艾滋病毒或瘧疾的疫苗，在使用這類疫苗的地區的藥品市場將大大減少。

艾滋病毒研究的不良模型的存在限製了疫苗的開發，因為動物研究的結果隻能在謹慎的情況下外推到人類感染[81]。在動物試驗之前在人類誌願者身上試驗疫苗被認為是不道德的，但如果兩者之間的結果不相關，那麼使用動物模型的有效性可能會受到質疑。此外，由於缺乏可靠的動物模型來證明安全性和免疫原性，在妊娠期使用治療性疫苗治療艾滋病毒和瘧疾的可能性也難以進行研究[66,82]。顯然缺乏關於在懷孕期間對這兩種疾病的藥物治療的研究，限製了孕婦的治療選擇，因為她們的免疫功能越來越差，因此更需要藥物治療。

結論

艾滋病毒和瘧疾感染的影響是一個持續的全球公共衛生挑戰。據認為，這些主要人類傳染病的合並感染每年影響撒哈拉以南非洲約100萬名孕婦。盡管出現了這種情況，但沒有確鑿的證據表明在非懷孕的宿主中合並感染的影響，更不用說孕婦了。在過去的十年裏，對懷孕宿主的合並感染的興趣引起了極大的關注。迄今為止，關於合並感染的治療知識還不夠廣泛，限製了這些患者目前的治療選擇。雖然HIV和惡性瘧原蟲可能被認為是可能的，但兩者都不太可能在近期實現。需要更深入地了解抗瘧藥和抗逆轉錄病毒藥物在懷孕期間的相互作用，以便在繼續等待疫苗的同時使用改進的治療方案。

的利益衝突

作者聲明他們沒有興趣的競爭問題。

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引用:Barker ML, Taylor-Robinson AW(2016)撒哈拉以南非洲懷孕期間對抗艾滋病毒和瘧疾合並感染的療法。國際J疫苗免疫2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470- 9948.111

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出版的曆史:

收到日期:2016年4月15日

接受日期:2016年5月07

發表日期:2016年5月12日