疫苗和免疫- Forschen科學

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瘧原蟲性期寄生蟲為瘧疾傳播阻斷疫苗設計提供了獨特的靶點

亞瑟Peymanfar1安德魯·W Taylor-Robinson* 2

1伊朗阿莫勒的帕耶什獸醫實驗室
 2澳大利亞羅克漢普頓中央昆士蘭大學醫學與應用科學學院

*通訊作者:安德魯·w·泰勒-羅賓遜，中央昆士蘭大學醫學與應用科學學院，布魯斯公路，羅克漢普頓，QLD 4702，澳大利亞，電話:+61 7 4923 2008;電子郵件:a.taylor-robinson@cqu.edu.au


摘要

瘧疾是一種傳染性疾病，是由五種原生動物寄生蟲中的一種引起的瘧原蟲它是由蚊子傳播的按蚊．盡管多年來為根除或控製全球瘧疾發病率進行了大量投資，但感染仍然是全世界發病和死亡的主要原因，特別是在熱帶和亞熱帶地區的發展中國家。針對不同生命周期階段表達的不同抗原，已經開發出大量候選疫苗瘧原蟲．阻斷傳播疫苗(tbv)的目的是對抗寄生蟲發育的性階段，這些階段在蚊蟲媒介內部明顯發生。這也可能對其他瘧疾疫苗的效力產生重大影響，這些疫苗以人體內表達的階段特異性抗原為目標，通過減少寄生蟲在社區中的傳播，這是一種利他的方法，可導致局部群體免疫反應。1958年，第一次成功的生產TBV的步驟是使用鳥類模型來提高性階段特異性抗體。在這一原則性證明證明之後的近60年裏，人們花費了大量的精力來鑒定具有阻斷傳播活性的寄生蟲抗原。本次綜述考慮了抗瘧疾TBV戰略的重要性、潛在目標的範圍以及為產生有效的TBV而取得的增量進展。

關鍵字

瘧疾;瘧原蟲；蚊子;按蚊；疫苗;阻斷傳播

簡介

瘧疾是一種通過蚊子傳播的傳染病，由該屬的原生動物寄生蟲引起瘧原蟲這對人類的發病率和死亡率造成了很大的影響[1]。目前約有30億人生活在瘧疾流行地區，在過去十年中估計每年有2.5億臨床病例和100萬記錄死亡病例[2]。2013年是可獲得數據的最近一年，據報告有584 000例死亡和1.98億例臨床疾病。孕婦和五歲以下不母乳喂養的兒童對疾病嚴重表現的易感性增加，特別是在[4]流行地區。

的生命周期瘧原蟲通過在交替宿主中的多次過渡進行，有性繁殖發生在腸道的中腸按蚊蚊子和無性繁殖發生在脊椎動物的肝髒和血液中，包括人類。正是紅細胞內營養生長和宿主細胞破裂的後一個周期導致了疾病的發病，並引起了無並發症的感染[1]的典型流感樣陣發性症狀。當蚊子攝入瘧疾感染者的血液後，雄性和雌性配子細胞期寄生蟲進入中腸，在那裏它們被新合成的周圍基質包圍。細胞內的雄性配子體通過一個釋放過程離開它們的紅細胞環境，這個過程由蚊子分泌的黃素酸累積觸發，體溫下降，pH值相應上升，隨後很快受精。在24小時內，受精卵形成，進一步的發育和分化產生香蕉形狀的可運動卵筒。卵囊從中腸開始穿透上皮細胞，到達基板並分化成卵囊。通過有絲分裂在7-15天內的增殖可能產生成千上萬的子孢子。這些病毒會遷移到唾液腺，當現在具有傳染性的蚊子再次叮咬人類時，就會被注射到一個人的體內。在進入外周血後，孢子子很快進入肝細胞並在營養增殖後形成許多裂殖子。這些物質被釋放回血液，侵入紅細胞，並經曆每46-48小時重複一次的無性複製周期惡性瘧原蟲瘧疾是人類瘧疾中最致命的一種。少數裂殖子離開這個周期，並經曆性發育為雄性和雌性配子細胞，當蚊子吃了那個人[1]時，這些配子細胞準備轉移到蚊子身上。在每個階段，不同的抗原特異性免疫反應會產生保護(可能還有免疫病理)、滅菌和利他效應(圖1)[2,5-7]。利用每種形式的特異性免疫在控製瘧疾的總體戰略中發揮作用，因此加強保護性反應是合理設計疫苗的基礎(圖2)[8]。

生產一種有效的疫苗將為防治瘧疾的工具庫提供一個理想的補充。雖然疫苗對許多傳染病產生了巨大的影響，但迄今為止，瘧疾並沒有這樣的影響。瘧疾是一種由真核原生動物寄生蟲引起的疾病，與病毒和細菌相比，它在基因、結構和生理上要複雜得多。這種複雜性使得疫苗的開發更加困難，例如抗原的分期特異性表達、克隆無性紅細胞寄生蟲隨時間的表型抗原變異和地理不同分離株的抗原多態性[8,9]。從20世紀中期開始的幾十年裏，瘧原蟲為尋找有效的解決辦法，研製一種有效的、可在市場上買到的疫苗所作的大量努力都受到阻礙。

總之，已經采取了四種明顯不同的方法進行準備惡性瘧原蟲瘧疾疫苗:(a)重組蛋白和佐劑，用於寄生蟲生命周期的紅細胞前階段(如RTS、S/AS01);(b)紅細胞前階段的整個子孢子體製劑(例如PfSPZ和PfSPZ- cvac);(c)包括重組DNA、病毒或細菌的啟動-增強結構;(d)重組蛋白結合佐劑用於性紅細胞期和蚊期[9]。

圖1:圖示針對主要人類瘧疾寄生蟲不同生命周期階段的免疫機製惡性瘧原蟲，強調那些反對阻斷傳播疫苗旨在誘導的性階段。

阻斷傳播疫苗的基本原理

蚊子中腸內的性發育可能是疫苗預防瘧疾寄生蟲[1]傳播的最脆弱目標。這種疫苗將有可能減少疾病的負擔，包括在世界上瘧疾最嚴重的非洲大陸的部分地區。在亞洲和拉丁美洲，它可以幫助消滅瘧原蟲。雖然用傳播阻斷疫苗(TBV)對一個人進行免疫不能直接防止此人通過傳染性蚊子的叮咬感染瘧疾，但如果社區中有足夠多的人接種疫苗，受感染媒介的流行將會減少。因此，這種利他戰略還將通過限製有可能對這些疫苗產生耐藥性的寄生蟲的傳播，大大延長疫苗在其他階段的使用壽命。

在大多數瘧疾流行地區，一項TBV免疫規劃，即使是局部的，也會減少疾病和因TBV而造成的死亡惡性瘧原蟲瘧疾。在傳播相對較低的地區，如熱帶非洲以外的大多數流行地區，疾病的減少可能與tbv的有效覆蓋率成正比。在許多低流行的情況下，tbv可以預防傳播。在流行程度較高的地區，部署tbv與其他傳統措施，如浸過殺蟲劑的蚊帳，可使瘧疾傳播的結束成為可能。在某些情況下，即使是不完全的TBV覆蓋也會減緩瘧疾流行病的累積，大大減少其規模[11]。

圖2:生命周期示意圖惡性瘧原蟲，說明疫苗接種可能會在哪些地方起作用。一種阻斷傳播的疫苗在寄生蟲性發育期間針對其按蚊蚊子宿主。在交替的人類宿主病病理與循環階段的無性繁殖階段發生在血液中，並導致同步紅細胞破裂和熱原毒素的釋放。

在20世紀50年代末，首次報道了在禽瘧模型中誘導減少傳播抗體[12]。此外，1976年通過對雞重複免疫有效地阻斷了傳播禽類瘧原蟲配子(13、14)。在配子、受精卵或卵母體表麵表達的P230、P48/45、P28和P25[15]抗原產生抗體[16-18]。

TBV開發有幾個指導原則[9]。配子抗原是TBV候選者的明顯來源;配子發育和受精的幹擾提供了候選基因(如Pfs25和Pfs28)的來源惡性瘧原蟲)．傳播阻斷抗體識別的抗原表位可能在地理位置不同的寄生蟲分離株之間顯示保守性，但所有候選抗原都存在一定程度的變異。疫苗的一個主要目標是誘導和維持高滴度的免疫球蛋白g。疫苗的主要靶點在靈長類動物中引起微弱的免疫反應，因此，目的是用佐劑增強免疫原性，但不引起反應是重要的[9]。

阻斷傳播疫苗研製的目標

目前大多數tbv的靶點是寄生蟲表麵抗原、卵動力分泌蛋白、蚊子成分或重組蛋白[1]。下麵將討論每一個類別。

寄生蟲表麵抗原:首次發現的表麵抗原的同源物禽類瘧原蟲隨後在惡性瘧原蟲對配子、受精卵和卵精的激活至關重要。這些蛋白一直是TBV發展的主要焦點，誘導傳輸阻斷單克隆抗體惡性瘧原蟲大配子(19、20)。

的惡性瘧原蟲目前被稱為Pfs230的抗原(因其分子量被SDS-PAGE命名)和Pfs48/45(另一種因其在SDS-PAGE[21]上的48和45kDa結構命名的蛋白質)由配子細胞表達，並出現在配子和新受精卵的表麵。P230和P48/45被稱為預激活靶標[1]。其他兩個惡性瘧原蟲Pfs25和Pfs28蛋白是受精卵向ookinetes[1]發育過程中在受精卵表麵表達的活化後靶標。這些最初被確定為禽類瘧原蟲使用小鼠經ookinetes[16]免疫後製備的單克隆抗體的正交物。

對這些關鍵蛋白質的基因修飾已經進行了幾項研究。例如，P230的典型特征是部分保守的半胱氨酸基序，成對的富含半胱氨酸的雙結構域高度受二硫鍵[22]約束。從Pfs230中刪除片段或整個基序並不影響該蛋白在配子出現中的作用，盡管它不再保留在寄生蟲表麵[23]上。

人類免疫係統的一個有趣特征是增強人體補體[24]展示的傳輸阻斷抗pfs230抗體的作用。然而，這種補體在吸血後3-5小時內就會被蚊子的蛋白酶降解，所以活性窗口期很短[25,26]。這可能是因為基因改造蚊子的蛋白酶活性可能被證明在更長的時間內有效地增強抗p230抗體的效力。

分析8例Pfs230的同源基因瘧原蟲包括人類瘧疾寄生蟲的物種間日瘧原蟲顯示14個半胱氨酸基序/配對雙結構域在物種間可變n端前結構域[22]之後具有結構守恒性。113株分離株間存在序列多態性。在Pvs230子結構域中隻發現了有限數量的氨基酸取代236 - 943，包含前四個半胱氨酸基序。這種保守的結構可能是候選人的重點間日瘧原蟲TBV[22日27日]。再次，我們比較了人體補體的存在和缺乏[27]，顯示了這些抗pvs230免疫血清[1]對補體的不同固定機製。

在另一項研究中，基因敲除的Pfs48/45缺失並不影響配子的發育。然而，當喂食蚊子[28]時，突變的寄生蟲產生的卵囊數量顯著減少。使用敲除的Pfs48/45正交p .鼠該研究證實了P48/45蛋白在受精過程中的作用，因為缺乏P48/45的雄性配子無法使雌性配子受精，而野生型雄性[28]仍然可以使雌性配子受精。

通過使用單個基因的刪除p .鼠Pbs25或Pbs21通過減少寄生蟲滲透到中腸壁[29]，可以有效抑製卵母細胞的形成。在所有性分期抗原中，Pfs25和它的間日瘧原蟲Pvs25是迄今為止在人體試驗中評估的唯一TBV抗原。再加上另外七個惡性瘧原蟲Pfs25抗原與減毒牛痘病毒載體一起部署，生成多階段候選疫苗NYVAC-Pf7 [30];然而，免疫原性較差，在膜喂試驗中未檢測到免疫血清的傳播阻斷活性，該試驗用於在實驗室環境中測量寄生蟲對蚊子的傳播[9,30]。

Ookinete-secreted蛋白質:以延續生命周期瘧原蟲在蚊子的中腸內，血液中含有的成熟期卵基粒首先與中腸微絨毛上的配體相互作用，然後滲透到中腸上皮，出現在細胞的基底側，在基底層下停留，形成卵囊。這些過程中的每一個都完全依賴於微卵母細胞分泌的蛋白質的活動，微卵母細胞細胞器因此成為TBV發育的靶點[1]。

腸的中腸周圍基質按蚊蚊子的中腸由幾丁質、蛋白質和蛋白多糖組成。幾丁質酶分泌相關基因表達中斷(Pfcht1而且Pbcht1)，副親緣基因惡性瘧原蟲而且p .鼠寄生蟲分別導致蚊子卵囊形成顯著減少[31,32]。在這些具有啟發性的研究之後，作為候選疫苗基礎的重組幾丁質酶的生產開始了。

其中的一個瘧原蟲穿孔素樣蛋白(PPLPs)，即所謂的膜攻卵基蛋白(MAOP)，位於卵基菌的微粒中，已被分析[33,34]。MAOP基因表達的中斷p .鼠寄生蟲抑製卵母細胞通過中腸上皮的滲透。我們還需要進一步研究MAOP抗體的活性，以擴展這一評價。此外，分泌卵動子粘附蛋白(SOAP)和卵動子和孢子子的細胞穿越蛋白(CelTOS)是另外兩種卵動子微位蛋白，對其表達的基因修飾對卵動子進入中腸上皮有至關重要的影響[35,36]。隨後的研究表明，重組PfCelTOS免疫可以保護小鼠對抗致命的挑戰p .鼠因此，考慮將GMP CelTOS作為候選疫苗抗原[37,38]。最近，通過佐劑給藥來提高PfCelTOS的免疫原性已被研究。

蚊子組件:疫苗的目標成分按蚊中腸是有吸引力的候選者，因為由此產生的載體能力的降低有可能同時阻止多種病毒的傳播瘧原蟲物種[1]。

蚊子的凝集素蛋白，如已知的能粘附在細胞壁糖蛋白上的jacalin，通過結合糖基配體[40]減少蚊子中腸上的卵基粒附著。一種蚊子唾液腺蛋白，saglin，被確定為一個假定的靶點，其阻斷導致孢子子水平[41]下降70%。通過將抗saglin抗體注射到蚊子的血腔中或通過RNAi幹擾其表達，可以顯著減少唾液腺中的孢子子。因此，saglin被一些人認為是TBV[1]的潛在靶點。

最近的分析表明，哺乳動物的抗體在血液中傳遞，可能會上調蚊子的免疫反應。抗體岡比亞按蚊絲氨酸蛋白酶抑製劑(serpin)-2減少p .鼠卵囊數量下降54%[42]，這一發現值得進一步研究。

重組蛋白:在P230、P48/45、P25和P28抗原誘導抗體的基礎上，努力通過載體係統的重組技術獲得這些蛋白的原生構象。特別是酵母釀酒酵母被廣泛用作表達平台。初步研究表明，Pfs25蛋白在釀酒酵母有部分原生構象[1]。在該體係中表達並使用輔助明礬配製的Pfs25候選物的試驗由於反應原性而提前終止，被認為可能是由於配方中未結合的抗原。而Pvs25表達在釀酒酵母與明礬配製的[43]對人體耐受性良好。

最近，Pfs25在植物載體係統中成功表達，與地衣酶載體分子(Pfs25eLiKM)[44]融合，並與苜蓿花葉病毒外殼蛋白(Pfs25eCP)[45]融合。在每種情況下，重組產品被純化到高水平的同質性。

以杆狀病毒為基礎，開發了一種雙表達係統Autographa californica nucleopolyhedrosis,它具有很強的佐劑特性可以激活樹突狀細胞介導的先天免疫[1]。這為未來TBV的發展提供了很大的希望。

結論

在生產有效瘧疾疫苗的持續努力中，國外對瘧疾不同階段表達的抗原進行了一係列研究瘧原蟲生命周期。性發育受阻按蚊蚊子提供了一種對抗人體外寄生蟲的手段。在這篇文章中，對發展TBV的各種潛在目標進行了描述，並對不同TBV戰略的進展進行了回顧。

值得進一步研究，以評估TBVs在減少甚至消除局部傳播方麵的附加價值瘧原蟲，這將增強直接針對人類宿主中寄生蟲生命周期階段的抗瘧疾疫苗的保護效果。

的利益衝突

作者聲明他們沒有興趣的競爭問題。

確認

作者的研究得到了中央昆士蘭大學和澳大利亞政府合作研究網絡項目的支持。

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文章類型:評論文章

引用:Peymanfar Y, Taylor-Robinson AW(2016)瘧原蟲性期寄生蟲為瘧疾傳播阻斷疫苗設計提供了不同的靶點。國際J疫苗免疫2(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 9948.109

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出版的曆史:

  • 收到日期:09年2月2016年

  • 接受日期:2016年2月19日

  • 發表日期:2016年2月24日