摘要

摘要目的:目的評價季節性流感滅活疫苗(SIIV)在中國18歲以下兒童和青少年中的疫苗效果。

方法:我們搜索中國知識網(CNKI)、萬方數據庫(WF)、PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館(Cochrane Library)，尋找描述中國18歲以下兒童和青少年SIIV VE的中英文文章。采用Rev Man軟件5.1版和STATA統計軟件11.0版進行meta分析、敏感性分析、亞組分析和發表偏倚檢驗。

結果:共納入17篇論文中的19項研究。在rct中，SIIV治療流感樣疾病(ILI)的總體生存率為68% (95%CI: 56-76%)，而在隊列研究中為59% (95%CI: 46-68%)。在隊列研究中，ILI SIIV的合並VE隨受試者年齡的不同而不同(≤6歲受試者的VE=61%，而7-18歲受試者的VE= 57%)。在隨機對照試驗(rct)和隊列研究(國產疫苗的VE=71%，進口疫苗的VE= 49%)中，ILI的SIIV合並VE因疫苗類型而不同(國產疫苗的VE=53%，進口疫苗的VE= 60%)。

結論:SIIV對0-18歲的中國兒童和青少年提供了良好的預防ILI的作用。為了支持未來的亞組分析，還需要更多的大樣本SIIV的VE研究。

關鍵字

疫苗功效;季節性流感滅活疫苗;元分析;孩子;青少年

簡介

A型和B型流感病毒可通過來自患者或受感染者呼吸道分泌物的飛沫和氣溶膠引起季節性流感。盡管與流感相關的死亡人數大幅下降，但據估計，全世界成年人的年發病率為5%-10%，兒童為20%-30%[1]。5歲以下兒童，特別是2歲以下兒童，比其他人群有更高的季節性流感負擔。一項審查估計，2008年有9 000萬新的季節性流感病例(包括28000-111500例死亡)，大多數流感死亡發生在發展中國家[2]。

流行病學觀察表明，兒童的流感發病率最高。在美國的兩項研究[3,4]中，觀察到健康兒童的住院率大幅超出。據報告，在Honk Hong[5]中，15歲以下兒童因流感而發病和住院的負擔很大。在中國大陸，確診季節性流感的發病率和死亡率沒有準確的數據，但2001 - 2003年流感樣疾病(ILI)的發病率為13.1%-13.7%[6]。

季節性滅活流感疫苗(SIIV)由代表甲型(H3N2)、甲型(H1N1)和乙型流感病毒的三種毒株組成，普遍認為SIIV是預防季節性流感流行的最有效方法之一[7]。不同國家對SIIV的建議各不相同。在美國，SIIV推薦給≥50歲的人群、6-23個月的健康兒童和其他高危人群，而在其他大多數國家，SIIV一般推薦給≥65歲的人群或其他高危人群，但不推薦給兒童1。在中國，SIIV是第二類(父母付費)疫苗，目前推薦給6個月至5歲的兒童、60歲以上的老年人、特定慢性疾病患者、保健工作者和孕婦[8]。

對健康兒童疫苗療效(VE)的評價已有3篇文獻發表[9-11]。這些定量估計相對相似，但結論卻不一致。一篇綜述對兒童普遍接種SIIV疫苗表示懷疑，而另外兩篇綜述認為，接種SIIV疫苗是在健康兒童中預防季節性流感的一種可能選擇。然而，在國際文獻中，來自中國的SIIV VE數據相對較少。

為了對這一問題進行全麵概述，我們對中國18歲以下兒童/青少年SIIV的VE進行了meta分析，並為改進SIIV免疫策略提供循證數據。

方法

文獻檢索

為了納入本研究中所有評價中國18歲以下兒童/青少年SIIV的VE的文獻，我們在標題/摘要中按照以下策略搜索了中國知識網(CNKI)(截止2015年1月)、萬方數據庫(WF)(從1980年到2015年1月)、PubMed(截止2015年1月)、EMBASE(截止2015年1月)和Cochrane圖書館(以(流感或流感)和疫苗*和(兒童* OR青少年* OR青年)作為關鍵詞。我們審查了每篇文章的參考文獻列表，並在一些相關期刊上進行了人工檢索，如《中國疫苗與免疫雜誌》、《疫苗與人疫苗》和《免疫治療學》。如有必要，我們還聯係了相關作者了解更多細節。僅以英文或中文發表的研究也被包括在內。

納入和排除標準

我們納入了已發表的評估中國18歲以下健康兒童/青少年SIIV VE的研究，忽略了疫苗類型(國產/進口)、劑量和樣本量。包括隨機對照試驗(RCT)、隊列研究和其他觀察性研究等前瞻性研究。本分析的排除標準包括方法學研究、分子生物學、疫苗開發、動物研究、科普講座、新聞文章和評論。對流感減毒活疫苗的研究也被排除在外。當基於同一追蹤數據的多篇文章時，隻包括最近發表的報告。納入的研究必須有接受安慰劑或接種非SIIV疫苗的對照組，並應提供足夠的數據來分別計算ILI或普通感冒(CC)的發生率、覆蓋率或相對風險/比值比(RR/ or)與95%置信區間(CI)。

數據提取和質量評估

每一項納入的研究都由兩名不了解資源和作者的研究人員分別進行評估。將納入研究的作者、出版年份、期刊、研究設計、受試者年齡、疫苗劑量、疫苗類型、接種組和對照組的ILI/CC病例數等信息提取並輸入準備好的表格。Jadad量表[12]由隨機化、屏蔽和退出/退出3個項目組成，用於評估rct的方法學質量。Jadad量表的範圍從0到5。本分析將評分為0-3分和4-5分的rct分別定義為低質量和高質量。采用Newcastle-Ottawa量表(NOS)[13]，包括樣本選擇、可比性和結果等9個條目，用於評價非隨機研究的方法學質量。NOS給每項研究最多打9分。在本分析中，得分為1-3、4-6和7-9的非隨機研究分別被定義為低質量、中值和高質量。

統計分析

本分析的單元是SIIV疫苗接種後流感季節的一個治療與對照組的單一比較，因此，當一項研究中發現不止一個治療時，每個治療都與相關對照組進行比較，並作為單獨的單元納入meta分析。該meta分析也分別針對ILI和CC進行。χ2檢驗用於評價納入研究之間的異質性，我們認為P值<0.10為顯著性。我們計算rct和隊列研究的RR，以及病例對照研究的OR。如果納入的研究之間存在顯著異質性，則使用隨機效應模型計算95% CI的RR/OR彙總估計值。相反，采用固定效應模型。VE被定義為(1-RR) ×100%， OR也是如此。由於不同設計的研究有不同的證據強度，合並估計分別提出。將質量較低的研究納入敏感性分析。我們采用隨機效應模型進行亞組分析，根據以下兩個因素探討異質性的原因:

(1)受試者年齡:0-6歲歸為第1組，7-18歲歸為第2組。

(2)疫苗類型(國產/進口)-采用Begg 's檢驗和Egger 's檢驗評價發表偏倚。

采用RevMan 5.1版軟件進行meta分析、敏感性分析和亞組分析。采用STATA 11.0版統計軟件進行發表偏倚評估。

結果

文獻檢索結果及納入研究的特點

從文獻檢索過程中，共識別出3409篇文章。在篩選標題和摘要後，我們排除了3357篇重複或不相關的文章。35篇文章也被排除在外，因為它們沒有提供足夠的數據。最後，本薈萃分析納入了17篇文章[14-30]，涉及19項研究(一篇文章包含三個不同的研究)。所有納入的研究均以中文發表。所有19項研究都提到了一次劑量。19項研究中，3項為隨機對照試驗，16項為隊列研究。三項隨機對照試驗中有兩項包括7歲兒童，另一項包括7-12歲青少年。一個隨機對照試驗使用國內的SIIV病毒，其他的使用進口的SIIV病毒。6個隊列研究包括0-6歲的兒童，其他包括7-18歲的青少年。 Ten cohort studies used domestic SIIV and the others used imported SIIV (Table 1). All the included RCTs articles were of high quality. Among articles of cohort studies, seven were high quality, six studies were median quality and one study was low quality (Table 2). All studies used only one vaccine type and the following up period lasted for at least one year.

表1:本薈萃分析納入研究的基本信息
*:這篇文章包含了不止一項研究

表2:紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)質量評估結果
注:隨機對照試驗質量采用Jadad量表(隨機化滿分為2分，屏蔽滿分為2分，退出/退出滿分為1分，總分為9分);采用NOS量表對隊列研究的質量進行評價(選擇滿分為4分，可比性滿分為2分，結果滿分為3分，總分為9分)。

SIIV的VE的meta分析

在ILI的rct中，RR的彙總估計為0.32(95%CI: 0.24-0.44)， VE的彙總估計為68% (95%CI: 56-76%)(圖1)。在ILI的隊列研究中，RR的彙總估計為0.41 (95%CI: 0.32-0.54)， VE的彙總估計為59% (95%CI: 46-68%)(圖2)。在CC的隊列研究中，RR的彙總估計為0.76 (95%CI: 0.56-1.03)(圖3)。

圖1:RCT研究中SIIV的VE比較(結果:ILI)

圖2:隊列研究中SIIV的VE比較(結果:ILI)

圖3:SIIVin隊列研究中VE的比較(結果:CC)

敏感性分析

根據NOS總分進行敏感性分析。通過刪除總分為3分的研究，其餘13項隊列研究中ILI的合並RR為0.4 (95% CI: 0.31-0.55)， Z統計量為6.09 (P<0.00001)。其餘6個隊列研究中CC的合並RR為0.79 (95% CI: 0.57-1.10)， Z統計量為1.38 (P=0.17)。相關的綜合估計沒有實質上的不同。

亞組分析

在隊列研究中，在≤6歲的人群中，ILI的RR的彙總估計為0.39(95% CI: 0.24-0.64)，在7-18歲人群中為0.43(95% CI: 0.30-0.61)。在≤6歲人群中，CC的危險度彙總估計為0.55(95% CI: 0.49-0.62)，在7-18歲人群中為0.86(95% CI: 0.57-1.29, P=0.47)。我們沒有在rct中進行亞組分析，因為所有這些研究都是在6歲以下的人群中進行的(表3)。

表3:SIIV患者VE亞組分析結果
#:沒有納入將CC作為結果的RCT研究;*:隻包括一項研究。

在rct中，國產疫苗對ILI的綜合估計RR為0.29(95% CI: 0.17-0.48)，進口疫苗為0.51 (95% CI: 0.40-0.64)。在隊列研究中，國產疫苗對ILI的綜合估計RR為0.47 (95% CI: 0.38-0.58)，進口疫苗為0.40 (95% CI: 0.24-0.65);國產疫苗對CC的RR合計估計為0.86 (95% CI: 0.32 ~ 2.32, P=0.77)，進口疫苗的RR合計估計為0.71 (95% CI: 0.53 ~ 0.95)。

發表偏倚

用Begg漏鬥圖評估兩種結果(ILI和CC)的潛在發表偏倚。Begg檢驗結果顯示沒有顯著的發表偏倚，ILI和CC的P值分別為0.174和0.368。同樣，Egger 's檢驗結果顯示沒有顯著發表偏倚的證據，因為ILI和CC的P值分別為0.105和0.294(圖4)。

圖4:納入SIIV研究的Begg漏鬥圖(結果:左圖為ILI，右圖為CC)

討論

VE是製定疫苗接種戰略最必要和最有價值的證據之一。由於SIIV病毒在不同人群和地區之間存在差異，係統、規範的meta分析可為製定免疫策略提供科學依據。這項涉及16000多名0-18歲參與者的肉類分析為中國兒童和青少年中SIIV的存在提供了明確的定量證據。

通過三次meta分析評估了健康兒童SIIV的VE, VE對ILI的估計在28%-45%之間[9-11]。盡管SIIV對ILI的VE估計基本一致，但由於相關方法學問題(結果定義、研究納入或排除標準)，作者給出了截然不同的解釋。本研究中SIIV的整體估值在隨機對照試驗中ILI為59%，在隊列研究中ILI為68%。VE與以前的報告相比差異的可能原因是彙集的估計來自更多的試驗和研究對象比以前的綜述。與水痘疫苗或含麻疹疫苗等其他疫苗的高VE相比，ILI SIIV的低VE可能是由於除流感病毒外的許多病原體可能會混淆臨床診斷，即使[31]完全有效，一些臨床確診病例也不能通過SIIV預防。不幸的是，由於尚未獲得實驗室確診病例的數據，我們無法估計SIIV的VE。

考慮到潛在影響因素造成的巨大差異，如研究設計、環境、受試者年齡和本分析中未包括的其他潛在影響因素，如致病病毒株或疫苗與流行毒株的匹配，納入的研究之間存在顯著異質性是合理的。由於異質性表明，我們進行亞組分析，以探索變異的來源。例如，受試者的年齡和進口/國產疫苗的差異。對於≤6歲的人，合並VE的估計相對高於7-18歲的人，而已經表明，老年人的VE大於年輕人[32]。我們的結果相反的主要原因可能是免疫力下降、疫苗與流行株匹配、年齡較大的≤6歲接種疫苗近年來沒有任何增強。

除了人群年齡等潛在的異質性來源外，我們還進行了額外的分層分析，以評估SIIV的VE估計的疫苗類型。rct中輸入性SIIV的VE估值低於國產SIIV，而隊列研究中輸入性SIIV的VE估值高於國產SIIV。這些差異可能是由於研究設計和疫苗生產的差異造成的。隨機對照試驗的結果比一般的隊列研究更加穩定和可靠，但本分析隻納入了3個隨機對照試驗，特別是國內疫苗的隨機對照試驗隻有一個，數量太少，無法進行有意義的分析。這些發現必須謹慎解釋，因為納入該亞組的文章是有限的。需要使用隨機對照試驗設計對SIIV進行額外的VE研究來確定這一結論。我們亞組分析中的上述影響因素將對實踐和實地工作產生有價值的影響，因為它們是製定或改進SIIV疫苗接種戰略的關鍵因素。

這項研究有一些局限性。首先，符合納入標準的文章數量有限。其次，實驗室確診的流感病例、所用疫苗與流行毒株之間的匹配程度等重要信息無法從原始文章中獲得，這可能會影響彙總估計數。最後，本分析中納入的研究大多為隊列研究。由於RCT的證據水平強於隊列研究的證據水平，因此納入的文章大多為隊列設計，存在一些潛在的偏倚。

綜上所述，本研究表明SIIV對中國18歲以下兒童和青少年具有較好的預防ILI的作用。為了支持亞群分析，未來還需要對SIIV進行更多的大樣本VE研究。

利益衝突

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

構思和設計研究:QL, YH。文獻檢索:YH, BZ。數據提取和質量評估:BZ, YC。元分析:YH, QL。撰寫稿件:QL, YH。

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條信息

Artiicle類型:研究文章

引用:[李強，胡燕，張斌，陳燕(2016)中國18歲以下兒童和青少年使用季節性流感滅活疫苗的疫苗效果:meta分析。]國際J疫苗免疫2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.107

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出版的曆史:

收到日期:2016年1月13日

接受日期:2016年1月27日

發表日期:2016年2月01