Robert k .明亮的＊
德克薩斯理工大學健康科學中心醫學院免疫學和分子微生物學係副教授，美國德克薩斯州盧伯克市，79430*通訊作者:Robert K Bright，副教授，德克薩斯理工大學健康科學中心醫學院免疫學與分子微生物學係，得克薩斯州盧伯克市，79430，美國，E-mail: robert.bright@ttuhsc.edu
免疫係統對於終身控製惡性轉化至關重要的觀點已經存在了幾十年，但關於腫瘤自發退化的軼事觀察，以及癌症發病率隨著年齡增長和免疫係統衰退而增加的證據，都給這一觀點打了折扣。在過去的半個世紀裏，研究為免疫係統在預防癌症方麵的關鍵作用提供了堅實的機製證據，並開創了當前的癌症免疫治療時代。利用免疫係統治療或預防癌症通常被稱為免疫治療，包括兩大類:被動和主動[1]。被動免疫治療主要涉及給藥特定抗體、細胞因子或T細胞。事實上，被動使用特異性-T細胞或針對T細胞抑製受體CTLA- 4的單克隆抗體，以及最近針對死亡受體PD-1/PD-L-1的單克隆抗體(被合稱為免疫檢查點封鎖)最近獲得了國際讚譽，盡管並非沒有免疫相關的副作用[3]。積極免疫治療最容易定義為接種疫苗。被動免疫療法通常不依賴於已知的腫瘤抗原(某些過繼細胞治療[4]是一個例外)，疫苗通過靶向腫瘤相關抗原[5]引起抗原特異性免疫反應。這並不是說檢查點封鎖引起的免疫反應不是特異性的。越來越清楚的是，腫瘤相關抗原特異性T細胞被誘導後，給免疫檢查點的抗體強調了廣泛接受的信念，特異性是癌症的免疫治療的關鍵。這裏應該強調的是，被動形式的免疫療法現在已經正確地占據了中心舞台，並已被證明與目前的標準治療形式一樣有效，如果不是更有效的話，特別是對惡性黑色素瘤。 However passive approaches are by no means a cure. In this light, two overarching questions must be addressed. Why have vaccines against cancers lagged behind the advancement of passive therapies in clinical trials? And, will vaccines that target defined tumor-associated antigens emerge as the next generation immunotherapy?
為了解決這些問題，有必要首先確定腫瘤抗原的最佳選擇，其次確定影響疫苗成功的一些可克服的障礙。鑒於免疫係統對自我識別和反應的固有調節能力，疫苗抗原靶點的早期候選對象邏輯上是那些離自我蛋白和正常自我表達最遠的。病毒抗原，突變抗原和組織限製性抗原被證明是最具免疫原性和最外源的相對於宿主。對於那些不太常見的病毒病因癌症，宮頸癌是發病率和死亡率方麵的例外，疫苗被證明是有效的。然而，對於最常見和最致命的實體惡性腫瘤，例如肺癌、乳腺癌、結腸癌和前列腺癌，似乎沒有任何病毒關聯，也幾乎沒有對癌症存活至關重要的突變蛋白。這可能在十年前被認為是一個困境，並確實阻礙了癌症疫苗的發展，直到最近才實現了以自身蛋白為靶點的癌症疫苗。與正常的對端酶部分相比，在惡性細胞中過表達或上調的自突變蛋白包括端粒酶，存活於最近的腫瘤蛋白D52 (TPD52)[6]中。重要的是，TPD52參與了惡性狀態[7]的啟動和維持，因此對癌細胞存活[8]至關重要。諸如此類的腫瘤相關抗原被歸類為過表達的致癌性腫瘤自身抗原，可能是下一代抗腫瘤疫苗[9]的先鋒。臨床前研究表明，在小鼠模型中，疫苗誘導對TPD52的免疫可以有效對抗前列腺癌和肉瘤，而不誘導對健康組織和細胞的自身免疫[10-13]。 A powerful and important characteristic of these antigens is their universal or near universal over expression in a large number of cancers making the clinical administration of vaccines against them wide spread in application [6,9].
早期的癌症疫苗開發雖然有合理的理論基礎，但很大程度上是在努力將一種抗原歸於一種癌症，即在多種癌症中尋找病毒，這是有爭議的。事後看來，這可能是疫苗開發的早期障礙，因為大多數實體惡性腫瘤花了時間和精力卻沒有成功。相比之下，最近的努力集中在要求癌細胞揭示其候選抗原的含量，無論其性質是否自身。這種方法需要研究，盡管有一個信條，即耐受性不會讓疫苗引起對自我蛋白的免疫反應，即使是過度表達，這是必須克服的第二個障礙。高通量基因組和蛋白質組學技術的發展顯然促進了通過差異基因表達分析發現腫瘤抗原的新時代。第三個障礙是花在開發更有效的疫苗載體上的一致努力和時間，以使靶向低抗原的疫苗更具免疫原性(再次，低抗原不再歸因於過表達且對腫瘤不可或缺的自身蛋白)。這一努力同樣有健全的邏輯作為基礎，並產生了一些在不久的將來將有用的非常有力的公式。然而，這一整體努力是疫苗開發的又一挫折，主要是由於在創新和有效的載體中使用了劣質抗原，這支持了這樣一種觀點，即抗原是疫苗最重要的成分，癌細胞決定這些抗原是什麼。值得注意的是，當正確的抗原包含[9]時，由含有化學和/或分子佐劑的蛋白質、抗原脈衝樹突狀細胞或通過常用途徑傳遞的質粒DNA組成的疫苗被證明是有效的。最後，可能最難克服的障礙是疫苗接種的臨床時機。 Most if not all clinical trials involving cancer vaccines are approved for the late stage therapeutic setting, this is understandable relative to patient safety. However, even vaccine trials against completely foreign pathogenic microbes would be just as disappointing as many cancer vaccine trials have been to date if they were administered therapeutically in the presence of full on infectious disease. Small pox may still be a serious health issue. Perhaps with rapid advances in early cancer detection technologies, refinement of genetic monitoring and diagnostics, and the reality of personalized medicine, vaccine trials will be approved for low to no tumor burden cases with demonstrable risk. With continued study and development of the newest overexpressed oncogenic tumor-self antigens as vaccine targets administered perhaps in combination with passive cell transfer therapies or immune checkpoint blockade, it will be realized that vaccination is the next generation immunotherapy for solid malignancies (Figure 1).
圖1:癌症疫苗靶向性:過表達的致癌性腫瘤自身抗原
定義下一代癌症疫苗的變化將導致更大的臨床成功，包括抗原靶點的特征和給藥時間。有爭議的是，早期癌症疫苗的開發很大程度上是為了將一種抗原歸因於癌症，這種抗原可能是免疫原性的，相對於宿主來說是外來的。最近的研究集中在要求癌細胞揭示其候選抗原的含量上，無論這些抗原是否自身存在。過表達的致癌性腫瘤自身抗原可能是下一代癌症疫苗的先鋒。早期癌症檢測技術的迅速發展、基因監測和診斷技術的改進以及個性化醫療的實現，將帶來批準的疫苗試驗，用於低至無腫瘤負擔、可證明有發展為臨床相關疾病的風險的病例，這一場景將產生驚人的進展。大多數癌症的傳統預防性疫苗接種可能無法實現，也可能不是必要的。
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文章類型:觀點文章
引用:Bright RK(2015)癌症疫苗:下一代免疫療法。國際J疫苗免疫2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.105
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