簡介

研製預防人類免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染的疫苗仍然是全球衛生領域的一項重要任務。一種理想的HIV-1疫苗應該能引起長時間、高質量的保護性抗體(Ab)反應，包括能抑製感染的廣泛中和抗體(bnAbs)[1-4]。除了HIV-1包膜蛋白(Env)的高度多樣性[1-4]外，開發有效HIV-1疫苗的主要障礙之一是需要時間來誘導有效的bnb。最近的幾份報告表明，隻有一小部分hiv -1感染者能夠產生bnAbs，而且是在感染數年後[5-13]。bnAbs的一個獨特特征是它們從種係免疫球蛋白序列中大量突變，這表明產生這些bnAbs的B細胞在生發中心(GC)反應中經曆了幾輪突變和選擇[3,9,14]。因此，為了通過接種疫苗產生HIV- 1特異性的bnAbs，必須采用最大化GC中免疫球蛋白基因的體細胞高突變(SHM)策略，以及選擇產生bnAbs的B細胞克隆。RV144臨床試驗的最新結果表明，病毒載體啟動和蛋白質增強的HIV-1疫苗能夠產生31%的保護，而如果在接種疫苗的第一年內計算效果，保護水平可能更高[15,16]。此外，由Shan Lu博士領導的HIV-1疫苗1期臨床研究測試了DNA啟動和蛋白質促進疫苗接種係統[17]。該研究揭示了一種高免疫原性方案，在研究誌願者[17]中誘導了100%的HIV-1特異性抗體陽性應答率和T細胞免疫應答。在這種疫苗方案下，產生了高滴度和持續的env特異性抗體應答和低滴度的HIV-1支A到E交叉中和抗體應答。 However, information about the basic immunological mechanisms behind such gene-based prime and protein boost vaccines is almost completely lacking. More information is needed about the immunological mechanisms involved in development of robust, high-affinity Ab responses to HIV-1 gp120. Specifically, how the DNA prime and protein boost system affects the generation of memory B cells and the responsiveness of the memory B cells is a key question.

生發中心(gc)和記憶B細胞

在GC反應中，抗原(Ag)特異性B細胞增殖並經曆Ig基因的體細胞高突變;高親和力抗體的結果是通過選擇罕見的B細胞，其抗體經曆了有利的突變[18- 22]。GC的主要結果是直接產生Ab和長壽命記憶B細胞(MBC)的漿細胞，然而GC B細胞是變成漿細胞還是MBC的控製機製尚不清楚。盡管最近的研究根據IgM或CD80和PD-L2的表達定義了不同的MBCs亞群，但對Ag再挑戰的MBC反應也知之甚少[23-25]。曆史上，人們認為MBCs經曆了類Ig轉換，因此不表達IgM。然而，最近的研究表明IgM+ MBC種群的存在[23-25]。有趣的是，CD80和PD-L2的表達定義了MBCs[23]的功能亞群。同時表達CD80和PD-L2並為“雙陽性”(DP)的MBCs在再次暴露於Ag後傾向於分化為漿細胞，而缺乏CD80和PD-L2表達的MBCs(因此為“雙陰性”或DN)在再次暴露於Ag後傾向於重新進入GC。這種差異的機製尚不清楚，但它可能取決於MBC Ab對Ag的親和力和/或MBC的成熟狀態。CD80+PD-L2+ DP MBCs對Ag具有更高的親和力，且比CD80-PD-L2- DN MBCs[23]更具分化性。 DN MBCs express higher levels of the GC B cell transcription factor BCL6, and thus are more GC-like than DP MBCs [23]. An important question is how to promote the formation of DN MBCs that can travel back into the GC to allow for further Ig somatic hyper mutation, which will help the formation of bnAbs to HIV-1.

TFH細胞和TFR細胞

濾泡T輔助細胞(TFH)是最近發現的一種位於GC中的CD4 T細胞譜係，其特異功能是幫助GC B細胞產生高親和力Abs[18-22]。與CD4 T細胞相比，TFH細胞具有激活的效應T細胞表型，並唯一表達非常高水平的PD1。TFH細胞對生發中心反應的發展以及由此產生的記憶B細胞、漿細胞和T細胞依賴的Ab反應至關重要。TFH細胞產生的一個關鍵細胞因子是IL-21，它是一種能有效促進B細胞活化和Ab分泌的因子。BCL6轉錄抑製蛋白在TFH細胞中高度表達，被認為是TFH細胞的主調控因子[20-22]。此外，濾泡CD4 T細胞亞群被發現可以作為GC反應的抑製因子[26-29]。這些細胞同時表達FoxP3和BCL6，被稱為濾泡調節性T細胞(TFR)。和TFH細胞一樣，TFR細胞的功能依賴於BCL6。盡管目前對TFR細胞的認識還不清楚，但TFR細胞似乎在免疫應答過程中抑製TFH細胞和GC B細胞的數量，並調節Abs的親和成熟。因此，TFR細胞在B細胞應答過程中對Abs的親和選擇具有重要作用。TFR細胞是否調節MBC尚不清楚，但似乎TFR細胞可以改變MBC的分化。 A TFH-like cell population has been identified circulating in blood (“blood-TFH” cells) [30-36]. Although they are not true TFH cells, since they lack high-level expression of BCL6 and PD1, these cells are related to TFH cells as they express CXCR5 and IL-21 and they have strong B cell help activity. TFR-like cells have also been found circulating in blood [28]. Although also not well understood, blood-TFH cells appear to be TFH precursors that disseminate early in an immune response to provide TFH activity to other parts of the body [31]. Most strikingly, the percentage of blood-TFH cells increases with an ongoing Ab response in autoimmunity, vaccination and infection [30-36]. Notably, higher levels of blood-TFH cells correlate with bnAbs in HIV-1- infected patients [34]. Blood-TFH cells are therefore an attractive marker for examining TFH cell responses in humans. However, blood-TFH and blood-TFR cells have not yet been analyzed in an HIV-1 vaccine setting.

不同的啟動—提高疫苗接種

這種類型的疫苗方案通常被簡單地稱為“初始強化疫苗接種”，並已被證明是在幾個不同的實驗係統中對幾種類型的病原體產生強大的保護性免疫反應的有效方法[1,2,17,37-48]。在prime - boost方法中，Ag以兩種不同的形式給出。質粒DNA或病毒載體編碼的Ag通常用於最初的“啟動”階段，然後在隨後的“助推”階段給予純化的蛋白質Ag。在HIV-1疫苗係統中，prime-boost方法已被證明在促進高親和力bnAbs的形成方麵具有獨特的優勢[39,49-51]。過去15年裏，許多實驗室的工作表明，DNA啟動是一種非常有前途的疫苗接種方法。雖然DNA疫苗最初單獨使用時對人類的免疫原性較低，但DNA啟動和蛋白質增強的組合顯示出了希望。美國國家衛生研究院資助的艾滋病毒疫苗試驗網絡正在組織擴大DNA疫苗的臨床研究。

結論

該領域的首要目標是開發改進HIV-1疫苗接種的方法，這樣就可以有可預測的和穩定的bnb生產。未來的工作需要澄清GC- B細胞和GC-衍生的MB細胞是如何被TFH和TFR細胞調節的，特別是在接種HIV-1的背景下。這將允許開發新的方法來增加在HIV-1疫苗接種後bnAb的生產。

參考文獻

1. Tomaras GD, Haynes BF(2010)誘導HIV-1抑製抗體的策略。Curr Opin HIV艾滋病。5: 421 - 7。［Ref。］
2. Lu S(2009)異體啟動-加速免疫。免疫學雜誌21:346-51。［Ref。］
3. Streeck H, D 'Souza MP, Littman DR, Crotty S(2013)利用CD4(+) T細胞反應開發艾滋病毒疫苗。美國醫學雜誌。19:143-9。［Ref。］
4. Pantophlet R, Burton DR (2006) GP120:中和HIV-1抗體的靶點。免疫學雜誌24:739-69。［Ref。］
5. Gray ES, Taylor N, Wycuff D, Moore PL, Tomaras GD，等(2009)人免疫缺陷病毒1型c亞型感染獻血者血漿中與中和寬度相關的抗體特異性。中國生物技術學報。38(5):557 - 557。［Ref。］
6. Gray ES, Madiga MC, Hermanus T, Moore PL, Wibmer CK，等(2001)HIV-1的中和寬度在四年中逐漸發展，與CD4+ T細胞下降和急性感染期間的高病毒載量有關。中國寄生蟲病雜誌。85:4828-40。［Ref。］
7. Doria-Rose NA, Klein RM, Manion MM, O 'Dell S, Phogat A，等(2009)從廣泛交叉中和抗體的患者中提取人類免疫缺陷病毒包膜特異性B細胞的頻率和表型。中華病毒學雜誌。83:188-99。［Ref。］
8. Binley JM, Lybarger EA, Crooks ET, Seaman MS, Gray E，等。慢性感染人類免疫缺陷病毒1型B亞型和c亞型J病毒的患者的大量血漿中中和抗體的特異性分析。82:11651-68。［Ref。］
9. 廖海霞，Lynch R，周濤，高峰，Alam SM，等(2013)廣泛中和HIV-1抗體與創始人病毒的協同進化。大自然。496:469 - 76。［Ref。］
10. Bonsignori M, Montefiori DC, Wu X, Chen X, Hwang KK，等(2012)在單個hiv -1感染供體中不同克隆係的兩種不同的廣泛中和抗體特異性:對疫苗設計的影響。中國病毒雜誌，86:4688-92。［Ref。］
11. Walker LM, Phogat SK, Chan-Hui PY, Wagner D, Phung P，等(2009)來自非洲捐贈者的廣泛和有效的中和抗體揭示了一個新的HIV-1疫苗靶點。科學。326:285 - 9。［Ref。］
12. Walker LM, Simek MD, Priddy F, Gach JS, Wagner D，等人(2010)在選定的HIV-1感染個體中，少數抗體特異性介導廣泛和有效的血清中和。PLoS Pathog. 6: e1001028。［Ref。］
13. Clapham PR, Lu S(2011)疫苗學:精確調節抗體捕捉艾滋病毒。大自然。477:416 - 7。［Ref。］
14. Klein F, Diskin R, Scheid JF, Gaebler C, Mouquet H，等(2013)免疫球蛋白框架的體細胞突變通常需要廣泛和有效的HIV-1中和。細胞。153:126 - 38。［Ref。］
15. rks- ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, Kaewkungwal J, Chiu J，等(2009)泰國免疫接種ALVAC和AIDSVAX預防HIV-1感染。中華醫學雜誌361:2209-20。［Ref。］
16. Andersson KM, Paltiel AD, Owens DK(2011)在南部非洲，一種保護作用迅速減弱的HIV疫苗對該流行病的潛在影響:檢驗RV144試驗結果。疫苗。29:6107- 12。［Ref。］
17. Wang S, Kennedy JS, West K, Montefiori DC, Coley S，等(2008)一種多價DNA啟動蛋白增強HIV-1疫苗誘導健康人體誌願者的交叉亞型抗體和細胞免疫應答。疫苗。26日:3947 - 57。［Ref。］
18. victor GD, Nussenzweig MC(2012)生發中心。免疫學雜誌30:429-57。［Ref。］
19. Klein U Dalla-Favera R(2008)生發中心在b細胞生理和惡性腫瘤中的作用。免疫免疫學雜誌8:22-33。［Ref。］
20. Crotty S(2011)濾泡輔助CD4 T細胞(TFH)。免疫學雜誌29:621-63。［Ref。］
21. Crotty S, Johnston RJ, Schoenberger SP(2010)效應物和記憶:Bcl-6和Blimp-1在T和B淋巴細胞分化中的作用。免疫學報。11:114-20。［Ref。］
22. 法茲洛，馬克·L, McHeyzer-Williams LJ, McHeyzer-Williams MG。(2009)濾泡輔助T細胞:譜係和位置。免疫力。30:324 - 35。［Ref。］
23. Zuccarino-Catania GV, Sadanand S, Weisel FJ, Tomayko MM，孟H等人(2014)CD80和PD-L2定義了功能獨特的記憶B細胞亞群，它們獨立於抗體同型。Nat Immunol. 15: 631-7。［Ref。］
24. Dogan I, Bertocci B, Vilmont V, Delbos F, Mégret J等(2009)具有不同效應函數的多層B細胞記憶。Nat Immunol. 10: 1292-9。［Ref。］
25. Pape KA, Taylor JJ, Maul RW, Gearhart PJ, Jenkins MK(2011)在內源性免疫反應中，不同的B細胞群介導早期和晚期記憶。科學。331:1203 - 7。［Ref。］
26. Chung Y, Tanaka S, Chu F, Nurieva RI, Martinez GJ，等(2011)表達Foxp3和Bcl-6的濾泡調節性T細胞抑製生發中心反應。美國國家醫學雜誌17:983-8。［Ref。］
27. Linterman MA, Pierson W, Lee SK, Kallies A, Kawamoto S, et al. (2011) Foxp3(+)濾泡調節性T細胞控製生發中心反應。美國醫學雜誌。17:975-82。［Ref。］
28. Sage PT, Francisco LM, Carman CV, Sharpe AH(2012)受體PD-1控製淋巴結和血液中的濾泡調節性T細胞。免疫學報14:152-61。［Ref。］
29. Wollenberg I, Agua-Doce A, Hernandez A, Almeida C, Oliveira VG等(2011)Foxp3+濾泡調節性T細胞對生發中心反應的調控作用。中華免疫學雜誌。［Ref。］
30. 馮霞，王東，陳娟，陸琳，華斌，等。(2012)糖皮質激素對係統性紅斑狼瘡患者異常循環Tfh細胞比例的抑製作用。科學通報7:e51982。［Ref。］
31. 何晶，蔡麗明，梁亞，胡霞，馬雪峰等(2013)循環前體CCR7(lo)PD-1(hi) CXCR5(+) CD4(+) T細胞可指示Tfh細胞活性並促進抗原再暴露時的抗體應答。免疫力。39:770 - 81。［Ref。］
32. Pallikkuth S, Parmigiani A, Silva SY, George VK, Fischl M，等(2012)對2009年H1N1/09疫苗無應答的hiv感染者外周血t濾泡輔助細胞功能受損。血。120:985 - 93。［Ref。］
33. Simpson N, Gatenby PA, Wilson A, Malik S, Fulcher DA, et al.(2010)類似濾泡輔助T細胞的循環T細胞的擴增是一種固定表型，可識別嚴重係統性紅斑狼瘡的一個亞群。風濕病雜誌62:234-44。［Ref。］
34. Locci M, Havenar-Daughton C, Landais E, Wu J, Kroenke MA，等(2013)人循環PD-(+)1CXCR3(-)CXCR5(+)記憶Tfh細胞具有高功能，並與廣泛中和艾滋病毒抗體反應相關。免疫力。39:758 - 69。［Ref。］
35. 羅春，李穎，劉偉，馮紅，王紅，等。(2013)重症肌無力患者循環卵泡輔助T細胞對應體的擴增。中華神經免疫學雜誌。
36. Morita R, Schmitt N, Bentebibel SE, Ranganathan R, Bourdery L等(2011)人血液CXCR5(+)CD4(+) T細胞是T濾泡細胞的對應物，包含不同的支持抗體分泌的特定亞群。免疫力。34:108 - 21所示。［Ref。］
37. Cristillo AD, Ferrari MG, Hudacik L, Lewis B, Galmin L，等。(2011)新型佐劑人類免疫缺陷病毒1型疫苗製劑在啟動強化免疫後誘導黏膜和係統抗體和t細胞應答。中國寄生蟲學雜誌，32(5):529 - 534。［Ref。］
38. De Rosa SC, Thomas EP, Bui J, Huang Y, deCamp A，等(2011)HIV-DNA啟動改變T細胞對hiv -腺病毒疫苗的反應，即使對DNA的反應無法檢測到。中華免疫學雜誌。187:3391-401。［Ref。］
39. Narayan KM, Agrawal N, Du SX, Muranaka JE, Bauer K等人(2013)對攜帶HIV-1 gp120的家兔進行初始強化免疫，可對一種初級病毒分離物產生強大的中和活性。科學通報。8:e52732。［Ref。］
40. Stambas J, Brown SA, Gutierrez A, Sealy R, Yue W，等。(2005)采用原雙倍增強免疫策略後，多同型抗hiv抗體應答長壽命。疫苗。23日:2454 - 64。［Ref。］
41. 社論(2009)艾滋病毒疫苗研究的(主要)推動力?柳葉刀》。374:1119。［Ref。］
42. Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, Fitzgerald DW, Mogg R，等(2008)細胞介導免疫HIV-1疫苗的有效性評估(步驟研究):一項雙盲、隨機、安慰劑對照、概念試驗試驗。柳葉刀》。372:1881 - 93。［Ref。］
43. Wei CJ, Boyington JC, McTamney PM, Kong WP, Pearce MB，等(2010)通過接種疫苗誘導廣泛中和甲型H1N1流感抗體。科學。329:1060 - 4。［Ref。］
44. Chuang I, Sedegah M, Cicatelli S, Spring M, Polhemus M，等(2013)編碼惡性瘧原蟲CSP和AMA1的DNA啟動/腺病毒增強瘧疾疫苗誘導與細胞介導免疫相關的無菌保護。公共科學圖書館。8:e55571。［Ref。］
45. Dalmia N, Ramsay AJ(2012)結核病疫苗開發的主要-促進方法。專家評論疫苗，11:1221-33。［Ref。］
46. 竇俊，王勇，於芳，楊華，王傑等(2012)DNA疫苗Ag85A-ESAT-6-IL-21啟動和卡介苗增強對小鼠結核分枝杆菌挑戰的保護作用。中華免疫學雜誌。39:183-90。［Ref。］
47. 馮剛，蔣強，夏敏，陸燕，邱偉等(2013)編碼Esat-6和FL T細胞表位的納米殼聚糖DNA疫苗增強對結核分枝杆菌感染的免疫應答和保護作用。科學通報。8:e61135。［Ref。］
48. 陸傑，王超，周錚，張勇，曹濤等(2011)卡介苗與表達ESAT-6和Ag85A融合蛋白的DNA疫苗聯合啟動-強化方案對小鼠結核病的免疫原性和保護作用。臨床發展免疫學雜誌。2011:617892。［Ref。］
49. Zolla-Pazner S, Kong XP, Jiang X, Cardozo T, Nádas A，等。(2011)gp120 DNA啟動後，由v3 -支架蛋白免疫原誘導的跨支HIV-1中和抗體。病毒學報。85:9887-98。［Ref。］
50. Vaine M, Wang S, Liu Q, Arthos J, Montefiori D，等。(2010)三種主要的HIV疫苗誘導的人血清抗體應答的概況。科學通報5:e13916。［Ref。］
51. 羅錚，任玲，鄭勇，齊錚，梁輝，等(2012)HIV-1廣泛中和抗體的誘導:不同慢病毒交叉免疫的初增強免疫包膜。疫苗。30:5316 - 23所示。［Ref。］

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引用:Dent AL (2015) HIV疫苗開發中的濾泡輔助、濾泡調節性T細胞和生發中心。國際J疫苗免疫1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.e101

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出版的曆史:

收到日期:2015年11月19日

接受日期:2015年11月20日

發表日期:2015年11月27日