摘要

背景:疫苗接種和免疫抑製是兩個完全相反的過程，在免疫抑製的個體中產生了一個有趣的悖論。盡管流感疫苗已被證明在同種異體移植受者中是有用的，但在不同的器官移植中效果差異很大，與一般人群相比，抗體應答總體較低。

方法:係統檢索1960年1月至2015年8月的科學文獻，使用PubMed和穀歌Scholar。

結果:單劑量佐劑疫苗似乎不足以達到最佳的血清轉化和保護效果，需要進一步的大規模研究。遺傳易感性在某些民族人群中增加了易感性。免疫抑製劑似乎會影響先天和適應性免疫係統。在動物模型中，共同使用炎症細胞因子小分子抑製劑似乎可以增強免疫係統。

結論:目前的文獻顯示移植後人群的免疫原性較低。器官移植類型和免疫抑製方案可能影響免疫原性。佐劑疫苗似乎仍然產生不足的抗體反應。正在進行的研究(TRANSGRIPE研究)將有助於闡明多劑量疫苗。在免疫抑製人群中，特別是在不同種族中存在不同遺傳易感性的情況下，有必要進一步研究更好的疫苗接種方案。

關鍵字

流感;疫苗接種;實體器官移植;免疫抑製

簡介

免疫抑製個體與免疫正常個體相比，免疫抑製個體的疫苗接種帶來了更多的挑戰。眾所周知，同種異體移植受體更容易感染流感，相關的發病率和死亡率更高[1-3]。每年接種流感疫苗已被證明在減少這一患者群體中的流感發病率方麵是有用的，但由抗體反應決定的疫苗在這些患者中的有效性似乎低於一般人群[4-7]。無論使用何種免疫抑製劑方案，抗體反應似乎都低於相應的對照[8-10]。這篇綜述討論了使用佐劑和多劑量疫苗來提高血清學反應的現有文獻，並提出了一個問題:在某些種族和人群的遺傳易感性的證據背景下，疫苗接種和化學預防的結合是否會是免疫抑製移植後患者的答案。

方法

係統檢索1960年1月至2015年8月的科學文獻，使用PubMed和穀歌Scholar。所檢查和分析的數據是定性的，因此沒有進行統計分析。審查了51篇相關論文，以評估當前疫苗接種方案提供的保護，並深入了解影響實體器官移植人群對流感病毒感染易感性的可能機製。

結果

實體器官移植中佐劑的使用

使用佐劑試圖增強免疫反應是一個重要的研究課題。在一項對同種異體心髒移植受者的小病例對照回顧性分析中，佐劑接種顯示出與排斥反應增加[10]有關。最近，Kumar等人在一項涉及腎移植患者的小型隨機對照試驗中表明，佐劑使用是安全的，具有與非佐劑疫苗相同的免疫原性，但對該人群[11]沒有增強免疫原性的能力。在一項針對實體器官移植受者(腎髒、肝髒和心髒)的前瞻性研究中，佐劑疫苗沒有出現排斥反應，在移植患者中發現較低的抗體中位數效價，而在後一組患者中，強化劑量有助於提高抗體效價。無反應性與較低的腎功能、免疫抑製三聯藥治療和顯著的黴酚酸[12]治療相關。Manuel等人已經表明，在實體器官移植接受者(腎髒、肝髒)中，抗體滴度比接受治療的HIV和對照組的受試者低。在本研究中，三聯藥物治療的移植患者有效率較低，但[13]無統計學意義。Siegrist等人的一項前瞻性研究顯示肺移植患者的反應最弱。年齡、器官移植類型和較高的血清黴酚酸鹽水平與較弱的血清學反應獨立相關。鈣調磷酸酶抑製劑的水平在本研究中似乎沒有影響對疫苗接種的應答[14]。 The booster doses of adjuvant HINI vaccine did not confer protection in lung transplant patients secondary to poor antibody responses [14]. Interestingly, in a small prospective study of pediatric kidney and liver transplant patients adjuvant HINI vaccine conferred adequate response with no major side effects or episodes of rejection [15]. Low seroconversion after one dose of adjuvant was demonstrated in the study by Resende et al. in a small observational study of solid organ transplant recipients [16]. Though several of these studies are small the use of a single dose of adjuvant vaccine appears questionable for adequate seroconversion and protection and needs further large scale studies (Table 1).

表1:輔助劑在實體器官移植受者中的應用

實體器官移植受者多劑量疫苗的使用

多劑量疫苗的概念在移植受者的設置中似乎很有吸引力，因為一劑疫苗對足夠覆蓋率的血清學反應似乎不是最佳的。然而，多次給藥也可能過度刺激免疫反應，導致不良反應，如異體移植物排斥反應。Schuurmans等人在一項肺移植患者的觀察研究中表明，當單獨接種兩劑H1N1疫苗[1]時，不良事件沒有增加。在4%的研究對象中出現了自限性的嚴重不良事件。148名接種疫苗的受試者中有2人感染了流感，而未接種疫苗的20人中有5人感染了流感。該疫苗的計算有效性約為95%。該研究還指出，季節性流感和H1N1兩種疫苗在該人群中具有良好的耐受性。所注意到的感染是輕微的，並在門診治療。該研究由於規模小和設計上是觀察性的，有其局限性。然而，它證明了由一個專門小組密切跟蹤患者和在任何可疑症狀出現時及時對任何流感樣症狀進行預防性治療的有效性[1]。 In a 61 subject prospective study by Soesman et al. liver transplant patients showed a rise in mean geometric titers after a second dose of a commercial trivalent vaccine [6]. Such a rise was not noted in the healthy controls or a group of patients with cirrhosis who had not undergone transplantation [6]. Overall the seroconversion levels were lower in the transplant population as compared to non-transplanted controls or the subjects in the cirrhosis group. In a small cohort of heart transplant patients the second booster dose did not improve the titers and on the whole the seroconversion was poorer in the post-transplant subjects [8]. It is uncertain if higher doses of antigen would elicit a better response in this population. A recent study by Felldin et al. shows a benefit in using a booster dose of vaccination to improve titers in solid organ recipients as no rejection episodes or adverse events were noted with this protocol [12]. A second dose of adjuvant vaccine did not improve the sero protection titers in transplant patients in the prospective study by Manuel et al. [13]. Siegrist et al. showed that two doses of adjuvant vaccine did not confer adequate seroprotection titers in solid organ recipients and the weakest response was found in lung transplant patients and patients treated with mycophenolate for immune suppression [14]. In such cases it appears that chemoprophylaxis would be important to provide the required protection [14]. In a study involving only renal transplant patients a booster dose improved the antibody response in 42% of the recipients [21]. Other mechanisms yet unknown and possibly differential genetic susceptibility may influence the immune response. Table 2 summarizes some of the studies using the multi dose regimen.

表2:多劑量疫苗接種方案的效果

疫苗注射途徑

疫苗給藥途徑似乎在免疫抑製個體的免疫應答程度上起作用。Morelon等人已經證明，在腎移植患者中，相同數量的抗原，皮內給藥途徑往往比傳統給藥途徑產生更高水平的抗體。在另一項隨機前瞻性研究中，免疫抑製個體的低劑量抗原與皮內注射產生了類似的反應。本研究涉及HIV感染、TNF - α治療和幹細胞移植後的患者。不包括實體器官移植患者[18]。在一項針對實體器官移植受者(腎、肝、肺、心髒)的研究中，一種高劑量皮內疫苗顯示出與標準疫苗相同的免疫原性，並且不會導致供體特異性hla抗體的顯著增加，這是移植人群中需要考慮的一個重要方麵[19]。在肺移植患者中，在標準疫苗方案後給予皮內劑量強化並沒有發現額外的好處，這表明在這一亞組中，其他機製也參與了免疫反應的控製，因為肺移植受者似乎總是引起最糟糕的反應[20]。預防和早期治療可能有助於這一實體器官受體亞群對抗流感的挑戰。

化學預防

預防流感的主要措施應該是充分接種疫苗。現有疫苗對實體器官移植患者的反應不足表明，需要增加輔助方式來保護這一弱勢群體。預防可以與接種疫苗一起使用。然而，這一人群的給藥策略尚不明確。除了接種疫苗外，識別風險和早期治療可能是獲得完全保護的關鍵。現有文獻指出肺移植患者對免疫反應最差。因此，在這類實體器官受體亞群中，啟動預防性治療的門檻應該非常低。

應考慮在某些高風險亞人群中使用抗病毒藥物進行預防，但由於耐藥性的發展，它不能作為一種通用策略。Kumar等人就流感病毒感染[23]的預防、預防和治療提供了一份有用的指導文件。有暴露的移植患者應從已知暴露日起接受10天的治療。該指南還建議觀察症狀並在第一次懷疑[23]時進行治療。預防的另一個方麵是讓所有參與移植病人護理的人員接種滅活疫苗。接受免疫抑製劑治療的患者的密切接觸者和家屬應禁忌使用活疫苗[23]。

對抗病毒藥物產生耐藥性應該是使用輔助預防的一個重要考慮因素。在有耐藥性的心胸移植人群中，已建議使用其他藥物。對奧司他韋的耐藥性將促使該人群在[24]中加入金剛乙胺或金剛烷胺或使用紮那米韋作為單一療法。

宿主的遺傳易感性

宿主對病毒感染的遺傳易感性及其在機體免疫反應中的作用研究很少。在不同種族中，基因組圖譜也受環境因素的影響。具有遺傳易感性的實體器官移植患者遭受額外的挑戰，因為他們的免疫係統長期受到抑製。

小鼠模型已被證明在研究流感病毒[25]的發病機製方麵是有用的。許多哺乳動物基因包括Mx1、Stat1、Pkr、Ifnar1和Ncr1基因被發現在定義宿主對流感的防禦中起重要作用[26-29]。

在小鼠模型中，易感性評估導致觀察到宿主誇大的先天免疫反應可導致非常有害的結果[30]。在基因易感小鼠中，LD50幾乎是基因健壯小鼠[30]的1000倍。易感小鼠表現出更高的炎症反應和增加的病毒載量，這表明宿主具有傳染性[30]的遺傳傾向。

在人類係統中，CD55基因突變已被證明會影響疾病的嚴重程度[31]。CD55的表達保護呼吸道上皮免受補體損傷。因此，啟動子區域的缺失突變大大降低了CD55基因的轉錄活性，導致更嚴重的疾病[31]。在Zhou等人的研究中，來自啟動子區域的單核苷酸多態性(SNP) rs2564978與H1N1流感[31]的嚴重程度相關。基因型的種族差異可導致對流感病毒的易感性。SNP rs2564978 T突變體在中國人群中的發生頻率為54-63%，在日本人群中的發生頻率為39%。另一方麵，歐洲和西太平洋地區的個體具有最高頻率的SNP rs2564978的保護性C等位基因，有趣的是，他們的死亡率最低，這表明遺傳易感性和感染嚴重程度[32]之間存在關係。通過激活先天免疫係統的模式識別受體突變的遺傳多樣性可以賦予宿主對病毒感染的不同易感性。toll樣受體3 (TLR3) -一種模式識別受體的突變與兒童人群中流感相關腦病[33]有關。免疫的適應階段在宿主防禦流感病毒傳播中至關重要。 This phase involves mounting a cellular and humoral response. In solid organ transplant recipients this stage can pose a challenge in the setting of chronic immunosuppression. The genetic basis of host susceptibility and the complex host–viral interactions which define outcomes needs further investigation.

免疫抑製對疫苗有效性和疾病轉歸的作用

對流感病毒的最初免疫反應是由先天免疫係統的激活啟動的[34,35]。其中的關鍵角色是模式識別受體(PRR)，它可以識別被稱為病原體相關分子模式(PAMP)的獨特序列。PRR包括toll樣受體(TLR)、核苷酸結合域和富含亮氨酸重複序列受體(NLR)和維甲酸誘導的基因i樣受體(RLR)。toll樣受體是先天免疫係統的組成部分，存在於抗原呈遞細胞的細胞膜或核內體中。

重要的是要認識到先天免疫係統強烈影響適應性免疫，從而降低對病毒病原體的反應。通過對toll樣受體(TLRs)的影響，免疫抑製對先天免疫係統的作用越來越明顯。這種影響也會導致對疫苗接種反應較低，以及繼發於適應性免疫係統慢性抑製的實體器官受者對疫苗接種結果的顯著影響。在肝移植患者中，常規疫苗接種的應答[5]是次優的，當用鈣調磷酸酶抑製劑(環孢素A或他克莫司)治療時，外周血單個核細胞中TLR2、TLR4、TLR7/8的刺激產生較低水平的炎症生長因子(IL-6、IFN γ、TNF α)。自然殺傷細胞產生的細胞因子受損也會影響對感染[36]應答率的降低。

現有的文獻指出抑製先天和適應性免疫係統。抑製mTOR(雷帕黴素的哺乳動物靶點)可產生複雜的免疫調節作用，它可上調促炎生長因子IL-12和IL-1β，下調抗炎細胞因子IL-10。此外，mTOR影響I型IFN的產生以及其他趨化因子受體和共刺激分子的表達。在人類細胞和小鼠模型中，mTOR抑製都會影響toll樣受體的活性，而toll樣受體會影響先天免疫係統[37-41]。mTOR抑製使NK細胞增殖下降，提示先天免疫係統[42]受到抑製。西羅莫司對先天免疫係統的影響值得進一步研究。

免疫抑製劑的不同組合對先天免疫係統的作用是有趣的。在一項對腎移植患者的研究中，注意到兩種組合(他克莫司/黴酚酸酯，環孢素/硫唑嘌呤)在移植後的幾個月內立即消耗先天免疫和適應性免疫。然而，移植後1年，接受他克莫司/黴酚酸酯mofetil的患者有更高的自然殺傷細胞計數和效應功能，這表明這種組合可能有利於更好地抵禦病毒感染和癌症。這一領域值得進一步研究，以優化免疫抑製以降低易感性和增加疫苗應答，同時保持對移植物排斥反應的充分保護。

共同給藥的小分子抑製炎症細胞因子

另一個正在研究的領域是炎症細胞因子受體的小分子抑製劑在增強疫苗應答中的作用。接種疫苗引起炎症反應，包括單核細胞大量遷移到淋巴結。這會導致細胞和體液反應的下調，因此一般對疫苗本身的反應較低。兩種主要調節單核細胞招募到炎症部位的趨化因子是MCP1 (CCL2)和mcp3 (CCL7)[44]。CCL2或CCL7或CCL2受體(CCR2)的缺失會消除這種效應[45]。因此，使用小抑製劑分子的想法被設想來下調單核細胞募集[46]。一種含有RS102895的螺呱啶化合物被發現與CCR2[47]的B2亞基具有很高的親和力。RS102895通過減少單核細胞募集到淋巴結[48]來改善小鼠的疫苗應答。與疫苗一起注射CCR2抑製劑RS102895的小鼠顯示出疫苗免疫[49]的增強，提示這種共給藥可以通過單核細胞向淋巴結遷移來增強免疫應答。未來需要對人類係統進行調查。

免疫抑製和疾病易感性

免疫抑製已被證明會影響先天免疫係統和適應性免疫係統。圖1總結了可增加對流感易感性的多種因素。然而，某些免疫抑製藥物的組合可使先天免疫在移植後大約一年後的最初移植期重建。在免疫抑製的獼猴模型中，當感染流感病毒(H1N1)時，與具有免疫能力的同類相比，發現免疫細胞水平較低，但病毒載量較高，這表明免疫抑製的非人靈長類動物[50]的疾病嚴重程度增加。

圖1:顯示了增加實體器官移植受者(SOTR)對流感病毒感染易感性的不同可能機製

在一項有趣的研究中，使用環孢黴素/硫唑嘌呤/強的鬆與他克莫司/黴酚酸酯/強的鬆治療的大鼠對比發現，這兩種三聯療法都降低了纖毛跳動頻率、黏液纖毛輸送速度和中性粘液的產生，前者的效果比後者更差。這些發現提示抗排斥藥物[51]增加了對疾病過程的易感性。免疫抑製對呼吸道的影響值得進一步研究。圖1顯示了影響實體器官移植患者對流感病毒感染易感性增加的可能機製。

結論

目前的文獻似乎支持這一發現，實體器官接受者對疫苗的免疫反應較低。免疫抑製藥物至少在移植後早期下調了先天免疫和適應性免疫，這一點也越來越明顯。優化免疫抑製藥物的組合可能有積極的影響，因為不是所有的組合都支持移植後一年或更久的先天免疫係統的重建。影響易感性的其他因素包括受者的年齡和所接受器官的類型。肺移植受者對疫苗的免疫原性反應似乎是最差的之一。考慮到移植患者必須麵對的挑戰，迫切需要尋求免疫策略和輔助療法，以在這一人群中提供充分的保護。由於現有的任何一種策略(使用佐劑/多劑量疫苗)都不能提供完全的保護，因此多種方法的組合可能是答案，特別是在基因易感人群中。生長因子受體小分子抑製劑的共同給藥似乎是一個有趣的概念，需要進一步驗證。

未來的發展方向

多劑量疫苗接種在實體器官移植患者中的有效性目前正在一項隨機臨床試驗TRANSGRIPE 1-2研究[52]中進行探索。圖2簡要總結了可用於提高疫苗反應和免疫力的一些策略。總之，通過免疫接種保護實體器官移植受者的研究是有必要的，因為算法必須在防止感染和防止移植物排斥反應之間取得微妙的平衡。需要考慮免疫抑製的不同人群的遺傳易感性，因為這是一個額外的挑戰。

圖2:展示了來自當前文獻的提高免疫力的策略

信息披露:Drs。Nandini Nair和Enrique Gongora沒有與這項工作相關的披露。

資金來源:沒有一個

參考文獻

1. Schuurmans MM, Tini GM, Dalar L, Fretz G, Benden C，等(2011)2009年大流行H1N1流感病毒疫苗接種肺移植受者:蘇黎世隊列的覆蓋率、安全性和臨床有效性。心肺移植雜誌30:685-690。［Ref。］
2. Kumar D, Michaels MG, Morris MI, Green M, Avery RK，等(2010)實體器官移植受者甲型H1N1流感大流行感染的結局:一項多中心隊列研究。《柳葉刀》傳染病雜誌10:521-526。［Ref。］
3. Kusne S, Dummer JS, Singh N, Iwatsuki S, Makowka L，等(1988)肝移植術後101例連續感染病例分析。醫學(巴爾的摩)67:132-143。［Ref。］
4. Birdwell KA, Ikizler MR, Sannella EC, Wang L, Byrne DW，等。(2009)腎移植受者對流感疫苗免疫應答降低:一項前瞻性隊列研究。中華腎髒雜誌54:112-121。［Ref。］
5. Duchini A, Hendry RM, Nyberg LM, Viernes ME, Pockros PJ(2001)成人肝移植受者對流感疫苗的免疫應答。肝髒移植雜誌7:311-313。［Ref。］
6. Soesman NM, Rimmelzwaan GF, Nieuwkoop NJ, Beyer WE, Tilanus HW，等(2000)成人肝移植受者流感疫苗接種的效果。中華醫學病毒雜誌61:85-93。［Ref。］
7. Admon D, Engelhard D, Strauss, N. N Goldman, Z. Zakay-Rones，等(1997)心髒移植術後患者對流感免疫的抗體應答。疫苗15:1518 - 1522。［Ref。］
8. Blumberg EA, Albano C, Pruett T, Isaacs R, Fitzpatrick J，等(1996)流感病毒疫苗在實體器官移植受者中的免疫原性。臨床感染病學22:295-302。［Ref。］
9. Cordero E, Perez-Ordoñez A, Aydillo TA, Torre-Cisneros J, Gavalda J，等(2011)實體器官移植受者m-TOR抑製劑治療降低對甲型H1N1流感大流行疫苗的應答。Am J移植11:2205-2213。［Ref。］
10. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(1999)心髒移植受者流感疫苗接種效果的研究。心肺移植雜誌18:220-225。
11. Kumar D, Campbell P, Hoschler K, Hidalgo L, al - dabbagh M，等(2015)腎移植受者佐劑與非佐劑流感疫苗的隨機對照試驗。移植。［Ref。］
12. Felldin M, Andersson B, Studahl M, Svennerholm B, Friman V(2014)成人器官移植患者接種2009年H1N1流感大流行疫苗1年後的抗體持久性和後續季節性流感疫苗的免疫原性。運輸學報27:197-203。［Ref。］
13. Manuel O, Pascual M, Hoschler K, Giulieri S, Alves D，等(2011)免疫缺陷患者對甲型H1N1/09型流感單價AS03佐劑疫苗的體液應答。臨床感染雜誌52:248-56。［Ref。］
14. Siegrist CA, Ambrosioni J, Bel M, Combescure C, Hadaya K，等(2012)實體器官移植受者對AS03佐劑大流行性流感疫苗的應答。Antivir Ther 17: 893-903。［Ref。］
15. Gavaldà J, Cabral E, Perez-Romero P, Len O, Aydillo T，等(2013)甲型H1N1/2009流感佐劑疫苗在兒童實體器官移植受者中的免疫原性。兒科移植。17:403-6。［Ref。］
16. Resende MR, Husain S, Gubbay J, Singer L, Cole E，等。(2013)固體器官移植受者接種一劑as03佐劑H1N1大流行性流感疫苗後血清轉化率低。J能否感染醫用微生物。24:e7-e10。［Ref。］
17. Morelon E, Pouteil Noble C, Daoud S, Cahen R, goujon henry C，等(2010)腎移植患者對傳統流感疫苗無反應的皮內流感疫苗的免疫原性和安全性。疫苗28:6885 - 6890。［Ref。］
18. Gelinck LB, vanden Bemt BJ, Marijt WA, vander Bijl AE, Visser LG, et al.(2009)免疫缺陷患者進行皮內流感疫苗接種具有免疫原性和可行性。疫苗27日:2469 - 2474。［Ref。］
19. Baluch A, Humar A, Eurich D, Egli A, Liacini A，等(2013)器官移植受者大劑量皮內注射流感疫苗與標準劑量肌肉內注射流感疫苗的隨機對照試驗。Am J移植13:1026-1033。［Ref。］
20. Manuel O, Humar A, Chen MH, Chernenko S, Singer LG，等(2007)肺移植受者接種流感疫苗的皮內強化策略的免疫原性和安全性。Am J移植7:2567-2572。［Ref。］
21. Brakemeier S, Schweiger B, Lachmann N, Glander P, Schönemann C，等。(2012)腎移植受者對甲型H1N1流感佐劑疫苗(Pandemrix)的免疫應答。腎髒移植27:423-428。［Ref。］
22. Martin ST, Torabi MJ, Gabardi S(2012)實體器官移植受者的流感。安醫藥。46: 255 - 64。［Ref。］
23. Kumar D, Morris MI, Kotton CN, Fischer SA, Michaels MG，等(2010)實體器官移植受者新型甲型H1N1流感指南。中華醫學雜誌。10:18-25。［Ref。］
24. Danziger-Isakov LA, Husain S, Mooney ML, Hannan MM(2009) 2009年新型H1N1流感病毒大流行:對心肺移植計劃的獨特考慮。中華心肺移植雜誌。28:1341-7。［Ref。］
25. Trammell RA, Toth LA(2008)人和小鼠對流感感染和疾病的遺傳易感性和耐藥性。專家Rev Mol診斷8,515 - 529。
26. Gazit R, Gruda R, Elboim M, Arnon TI, Katz G，等(2006)缺乏自然殺傷細胞受體基因Ncr1的致死性流感感染。Nat Immunol. 7: 517-523。［Ref。］
27. Bergmann M, Garcia-Sastre A, Carnero E, Pehamberger H, Wolff K，等(2000)流感病毒NS1蛋白對抗pkr介導的複製抑製。病毒學報74:6203-6206。［Ref。］
28. Haller O, Arnheiter H, Lindenmann J(1976)基因決定的小鼠對嗜肝型甲型流感病毒感染的耐藥性:免疫抑製的影響。感染Immun 13: 844-854。［Ref。］
29. Koerner I, Kochs G, Kalinke U, Siegfried Weiss, Peter Staeheli, et al. (2007) β幹擾素在宿主防禦甲型流感病毒中的保護作用。中國生物技術學報，32(1):204 - 204。［Ref。］
30. Srivastava B, Blazejewska P, Hessmann M, Bruder D, Geffers R，等(2009)宿主遺傳背景強烈影響對甲型流感病毒感染的反應。PLoS One 4: e4857。［Ref。］
31. 周健，杜克坤，董浩，程正生，劉成昌，等(2012)CD55的功能變異增加了2009年甲型H1N1流感大流行病毒感染的嚴重程度。中華傳染病雜誌。206:495-503。［Ref。］
32. Arcanjo AC, Mazzocco G, de Oliveira SF, Plewczynski D, Radomski JP(2014)宿主遺傳變異在甲型流感病毒易感性中的作用。生物化學學報61:403-19。［Ref。］
33. Esposito S, Molteni CG, Giliani S, Mazza C, Scala A，等(2012)健康兒童中toll樣受體3基因多態性與甲型H1N1/2009流感大流行的嚴重程度。病毒J. 9: 270。［Ref。］
34. Diebold SS, Kaisho T, Hemmi H, Akira S, Reis e Sousa C(2004)通過tlr7介導的單鏈RNA識別的先天抗病毒應答。科學通報，33,1529 -31。［Ref。］
35. Joshi SR, Shaw AC, Quagliarello VJ (2009) H1N1大流行性流感、先天免疫和免疫衰老對流感疫苗的影響。中華生物醫學雜誌。82:143-51。［Ref。］
36. Howell J, Sawhney R, Testro A, Skinner N, Gow P等(2013)環孢素和他克莫司對肝移植術後toll樣受體信號傳導有抑製作用。肝髒移植雜誌19:1099- 107。［Ref。］
37. Schmitz F, Heit A, Dreher S, Eisenächer K, Mages J, et al.(2008)哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)編排了先天免疫細胞的防禦程序。中華免疫學雜誌。38:291 - 292。［Ref。］
38. 魏切特，Costantino G, Poglitsch M, Rosner M, Zeyda M，等(2008)TSC-mTOR信號通路調節先天性炎症反應免疫。29:565-77。［Ref。］
39. Ohtani M, Nagai S, Kondo S, Mizuno S, Nakamura K, et al.(2008)哺乳動物雷帕黴素靶點和糖原合成酶激酶3在樹突狀細胞中差異調節脂多糖誘導的白細胞介素-12的產生。血112:635 - 43。［Ref。］
40. 楊雪春，宋長昌，李金生，榮博生，吳金華，等(2006)人巨噬細胞中磷脂酰肌醇3-激酶的胞內網絡、雷帕黴素/70 kDa核糖體S6激酶1的哺乳動物靶點和絲裂原16激活的蛋白激酶通路對分枝杆菌誘導的IL-23表達的調節作用。細胞微生物學，8:1158-71。［Ref。］
41. Säemann MD, Haidinger M, Hecking M, Hörl WH, Weichhart T (2009) mTOR在先天免疫中的多功能作用:移植免疫的意義。移植雜誌。9:2655-6。［Ref。］
42. Thomson AW, Turnquist HR, Raimondi G (2009) mTOR抑製的免疫調節功能。免疫試劑9:324-337。［Ref。］
43. vcher - coponat H, Brunet C, Moal V, Loundou A, Bonnet E等(2006)參考環孢素/硫唑嘌呤，他克莫司/黴酚酸酯mofetil改善腎移植術後1年自然殺傷淋巴細胞重建。移植。82:558 - 66。［Ref。］
44. Brodmerkel CM, Huber R, Covington M, Diamond S, Hall L，等(2005)一種新的齧齒動物活性CCR2拮抗劑INCB3344的發現及其藥理特性。中國免疫學雜誌。［Ref。］
45. 史超，帕默EG(2011)感染和炎症過程中的單核細胞招募。免疫免疫學雜誌11:762-774。［Ref。］
46. Proudfoot AE, Power CA, Schwarz MK(2010)抗趨化因子小分子藥物:有希望的未來?專家意見調查藥物19:345-355。［Ref。］
47. Mirzadegan T, Diehl F, Ebi B, Bhakta S, Polsky I等人(2000)鑒定了一類新型CCR2b趨化因子受體拮抗劑的結合位點:與螺旋束內的一個常見趨化因子受體基序結合。中國生物化學雜誌。［Ref。］
48. Mitchell LA, Henderson AJ, Dow SW(2012)炎症單核細胞對疫苗免疫的抑製。免疫雜誌189:5612-5621。［Ref。］
49. Mitchell LA, Hansen RJ, Beaupre AJ, Gustafson DL, Dow SW (2013) CCR2拮抗劑放大疫苗免疫的優化劑量。國際免疫藥典15:357-63。［Ref。］
50. 範vl，中山M，伊藤Y，石垣H，北野M，等(2013)甲型H1N1流感病毒在免疫缺陷食蟹獼猴中的致病性。公共科學圖書館。8:e75910。［Ref。］
51. Prado e Silva M, Soto SF, Almeida FM, Limonete TT, Parra ER，等(2013)免疫抑製對氣道黏膜纖毛清除的影響:兩種三聯療法的比較［Ref。］
52. Martinez-Atienza J, Rosso-Fernández C, Roca C, Aydillo TA, Gavaldà J，等。(2014)實體器官移植受者流感疫苗強化劑量的有效性和安全性，TRANSGRIPE1-2:多中心、隨機、對照臨床試驗的研究方案。試驗15:338。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Nair N, Gongora E(2015)預防實體器官移植受者的流感:一個持續的挑戰。國際J疫苗免疫1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.103

版權:©2015 Nair N，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年9月26日

接受日期:2015年11月6日

發表日期:2015年11月10