摘要

我們在2017年3月26-29日於法國馬賽舉行的第43屆歐洲血液和骨髓移植學會年會上發表了這篇簡短的交流。並簡要綜述了糞便微生物群移植(FMT)治療異基因造血幹細胞移植(異體- hsct)受者感染的最新進展。異位造血幹細胞移植是治療成人和兒童某些血液病、惡性和遺傳性疾病的有效方法。然而，異基因造血幹細胞移植也與一些潛在的危及生命的並發症有關。移植相關死亡的最常見原因是耐抗生素的血液感染和免疫並發症，如急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)。在大多數情況下，在hsct後，胃腸道(GIT)主要是由於炎症增強、GvHD和腸道感染導致嚴重腹瀉，特別是與艱難梭菌相關的假膜性結腸炎，這通常發生在接受大量抗生素治療的患者身上。正常腸道菌群的清除本身是膿毒症、ggit GvHD、偽膜性結腸炎和hsct後抗生素相關性腹瀉的重要危險因素。來自健康供體的FMT可以恢複胃腸道菌群的生理變異和功能活性，從而根除胃腸道感染患者的病原體。

關鍵字

糞便微生物群移植;造血幹細胞移植;抗生素耐藥性

縮寫

異基因造血幹細胞移植——異體造血幹細胞移植糞便菌群移植;胃腸道- GIT;移植物抗宿主病

簡介

異基因造血幹細胞移植(alloHSCT)是兒童和成人中一些惡性和非惡性(自身免疫和遺傳)疾病的有效治療方法。在進行造血幹細胞輸注之前，先進行由細胞抑製劑和/或照射組成的調理方案，這可以在骨髓損傷或[1]功能障礙的情況下恢複供者來源的正常造血。

造血幹細胞移植的療效受幾個主要因素的限製。如果在惡性患者中進行造血幹細胞移植，通常會出現一次或二次化療耐藥的問題，導致造血幹細胞移植後複發的高風險。此外，院內多藥耐藥菌株引起的膿毒症並發症有顯著的死亡率艱難梭菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌而且萬古黴素防Enterococci．最後，受體組織和器官可能受到供體淋巴細胞介導的免疫並發症的影響，如急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)[2]。

胃腸道(GIT)是大多數異基因hsct相關有害因素的主要靶點，這往往導致GvHD和腸道感染引起的免疫介導炎症和嚴重腹瀉，特別是在抗菌治療後的患者艱難梭狀芽胞杆菌相關pseudomembranous結腸炎。同種異體造血幹細胞移植對患者的正常菌群有負麵影響，這是由於一些特定的因素，例如低微生物飲食往往導致營養不良，腸道去汙與專性微生物根除相關，使用細胞毒性藥物和/或輻射直接損傷GIT上皮細胞。加上抗生素治療，這些因素導致嚴重的細菌菌群改變，形成致病性多藥耐藥菌群，這可能增加了急性GvHD的風險[3,4]。已知在正常菌群[5]生物變率偏的患者中，異基因造血幹細胞移植後死亡率顯著更高。

雖然關於FMT有效性和耐受性的數據越來越多，但目前該手術的適應症正在擴大。目前用於耐藥艱難梭狀芽胞杆菌感染[6]、炎症性腸病、腸易激綜合征[7]、類風濕性關節炎、2型糖尿病、自閉症、慢性疲勞綜合征、多發性硬化和帕金森病[8]。已知的主要作用機製包括爭奪營養物質、直接抑製病原體生長以及通過與正常菌群的相互作用調節宿主免疫係統。

盡管fmt輔助治療有一些令人鼓舞的結果，但它仍然很少用於嚴重免疫功能低下的患者，例如異基因hsct受體，因為存在微生物通過受損的腸壁轉移到體循環和廣泛性感染發展的風險。隻有一些關於在這一人群中進行FMT治療由萬古黴素耐藥病原體[9]引起的膿毒症多器官功能障礙綜合征的報道。Innes A.J.等人[10]描述了一個在急性白血病患者中進行前同種異體造血幹細胞移植FMT的成功案例，目的是根除細胞抑製後膿毒症抗菌治療後出現的持續感染。在兒童異基因造血幹細胞移植受者中進行了幾次FMTs艱難梭狀芽胞杆菌感染[11]。

重要的一點是，移植的微生物可能取代耐多藥菌群作為其天然拮抗劑，與標準抗生素相比，可能提供更持久的感染控製。

材料和方法

三名來自R.戈爾巴喬夫兒童腫瘤、血液學和移植紀念研究所的患者(一名3歲男童患有乙型地中海貧血，10歲女童患有急性淋巴細胞白血病，28歲男子患有急性髓係白血病)在接受單倍相同供體的異體造血幹細胞移植後患有b毒素陽性假膜性結腸炎並伴有急性或慢性GVHD。這3例患者均於2016年接受FMT治療。

FMT適應症確認後，由患者或其護理人員和捐贈者簽署知情同意書。所有菌群供體均為親屬關係(患者的母親、父親或兄弟姐妹)。在FMT前，供體和患者均進行常規檢查，包括CBC、血清生化、菌群培養和多種實時聚合酶鏈反應(如colonoflora -16， α實驗室，俄羅斯)，以檢測最常見的腸道微生物。此外，還對患者的ELISA糞便鈣保護素水平進行了評估，識別了耐藥病原體，並評估了腸道生物塔特的形態。為了準備FMT，患者在術前72小時接受益生菌(菊粉)治療，24小時前停用所有抗生素。此外，抗吐劑(5ht3激動劑)，原動力學和質子泵抑製劑添加。采用標準移植準備程序[12]。在全靜脈麻醉下連續兩步將供體菌群輸送至十二指腸(食管-胃-十二指腸鏡)和盲腸(結腸鏡)。

結果與討論

所有納入研究的患者在FMT後14-28天獲得了完全的臨床緩解，嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、發燒和厭食症狀消退(表1)。未觀察到不良反應。在10天內，我們發現患者的腸道菌群組成發生了顯著的定量和定性變化，向供體的腸道菌群組成轉變。FMT後35天，我們發現口咽和泌尿生殖道菌群發生了類似的變化。的耐多藥肺炎克雷伯菌菌株被藥敏微生物取代，導致異基因hsct感染後並發症症狀消退。腸道GvHD無臨床和形態學征象。

病人	fmt的數量	FMT前腹瀉，數月	ClostridiumdiffiFMT前毒素B	ClostridiumdiffiFMT後毒素B	FMT前鈣保護素，mcg/g	FMT後鈣保護素，mcg/g	響應時間,周
1	2	6	積極的	負	290	10	2
2	1	1	積極的	積極的	44	83	2
3.	3.	3.	積極的	負	183	61	4

表1:患者特征和FMT結果

FMT允許GIT和其他身體部位(口腔、肺部、泌尿道等)的微生物群被對抗生素更敏感的低致病性物種所取代。這一效應可用於根除耐藥致病菌株，因為微生物之間的自然競爭和拮抗[13]。

根據我們的數據，在高達79%的病例中，異基因造血幹細胞移植後因胃腸道功能障礙導致腹瀉，並可能持續數月，逐漸導致惡病質和致命的感染並發症的發展。因此，在潛在的大量人群中，FMT可能是有益的。

因此，在HSCT中使用FMT的總體思路在許多方麵看起來很有前景:預防和治療感染性並發症，預防吸收不良綜合征，預防惡病質，以及類固醇耐藥腸道GVHD治療[14]。

盡管治療結果令人鼓舞，但FMT很少用於免疫缺陷人群，包括異基因hsct受者。其原因通常是表現狀態較低，胃腸道黏膜結構變化較大，並伴有感染並發症。因此，在HSCT後和繼發性免疫缺陷患者中常規使用FMT可能與移植菌群引起的全身性感染的威脅有關。然而，值得注意的是，糞便移植衍生的細菌毒性較低，對標準抗生素更敏感。例如，在臨床病例2中，存在4 × 10⁸CFU /毫升捐助者變形杆菌(正常值≤10⁴CFU/ml)可能已經允許取代多藥耐藥肺炎克雷伯菌從其他位置。

結論

標準抗微生物治療耐藥菌引起的hsct後感染並發症通常是移植後膿毒症相關死亡的原因。最常見的病原體是肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌，艱難梭菌,鮑曼不動杆菌．長期的抗生素治療似乎是腸道細菌多藥耐藥發展的一個關鍵因素，這也可能是嚴重GvHD的一個觸發器。

初步的臨床經驗表明，在經過大量預處理的患者中，FMT治療是有效和安全的，因此可以考慮將該方法作為感染性和免疫性異基因造血幹細胞移植後並發症的附加或替代治療方法。FMT導致腸道菌群組成的改變，有助於耐多藥腸道病原體(如。艱難梭菌，肺炎克雷伯氏菌根除等等)。它可以降低抗生素相關腹瀉的嚴重程度，並替代身體其他部位的耐藥細菌，從而改變患者的微生物特征為毒性較低的一種。

進一步在臨床實踐中實施FMT需要進行詳細的研究，旨在優化治療起始標準，通過多重DNA診斷或下一代微生物區係DNA測序選擇最匹配的供體，並評估移植的長期療效和安全性。

參考文獻

1. Slavin S(2000)骨髓移植的新策略。免疫學雜誌12:542-551。［Ref。］
2. Afanasyev BV, Zubarovskaya LS, Moiseev IS(2015)兒童異基因造血幹細胞移植:現狀、問題和展望。俄羅斯兒童血液學和腫瘤學雜誌2:28-42。
3. Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, Menezes CC, Khanin R，等。(2012)異體骨髓移植後微生物群對腸道炎症的調節作用。醫學雜誌209:903-911。［Ref。］
4. Shono Y, Docampo MD, Peled JU, Perobelli SM, Jenq RR(2015)腸道微生物在移植物抗宿主病中的相關作用。國際血液學雜誌101:428-437。［Ref。］
5. Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, Ponce DM, Goldberg JD，等(2015)腸道小損傷與減少移植物抗宿主病死亡相關。血液骨髓移植21:1373-1383。［Ref。］
6. Cammarota G, Ianitro G, Gasbarrini A(2014)糞便菌群移植治療難辨梭狀芽胞杆菌感染的係統綜述。中華醫學會胃腸病學雜誌48:693-702。［Ref。］
7. Rossen NG, MacDonald JK, de Vries EM, D 'Haens GR, de Vos WM，等(2015)糞便微生物群移植作為消化病學的新療法:一項係統綜述。世界胃腸雜誌21:5359- 5371。［Ref。］
8. Evrensel A, Ceylan ME(2016)糞便微生物群移植及其在神經精神疾病中的應用。臨床精神藥理神經科學14:231-237。［Ref。］
9. 魏燕，楊娟，王娟，楊燕，黃娟，等(2016)糞便菌群移植成功治療嚴重膿毒症後多器官功能障礙綜合征腹瀉。急救20:332。［Ref。］
10. Innes AJ, Mullish BH, Fernando F, Adams G, Marchesi JR，等人(2017)糞便微生物群移植:一種新的生物學方法，可降低廣泛耐藥生物體相關的非複發死亡率。骨髓移植52:1452-1454。［Ref。］
11. Bluestone H, Kronman MP, Suskind DL(2017)兒童造血幹細胞移植受者糞便菌群移植治療複發性艱難梭菌感染。兒科感染病學雜誌。［Ref。］
12. Van Nood E, Speelman P, Kuijper EJ, Keller JJ(2009)與複發性難辨梭狀芽胞杆菌感染作鬥爭:捐贈者的糞便是解決方案嗎?Surveill 14歐元。［Ref。］
13. Goloshchapov OV, Kucher MA, Suvorova MA, Klementeva RV, Scherbakov AA，等(2017)對異基因造血幹細胞移植後患者進行糞便菌群移植治療與艱難梭狀芽胞杆菌和肺炎克雷伯菌相關的多耐藥感染並發症的首次經驗。Infekc。Bolezni 15: 65 - 74。［Ref。］
14. Kakihana K(2016)對類固醇耐藥急性腸道移植物抗宿主病患者進行糞便微生物群移植。血128:2083 - 2088。［Ref。］

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條信息

文章類型:簡短的溝通

引用:Kucher M, Goloshchapov O, Suvorova M, Klementeva R, Shcherbakov A，等(2018)糞便菌群移植作為一種治療異基因造血幹細胞移植受者多藥耐藥感染的新方法。移植學報3(1):dx.doi.org/10.16966/2473-1730.117

版權:©2018 Kucher M，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年10月26日,

接受日期:2018年1月12

發表日期:2018年1月18日