摘要

他克莫司是一種鈣調磷酸酶抑製劑，常用於異基因造血幹細胞移植以預防移植物抗宿主病。最近，一些移植中心發現他克莫司緩釋對器官移植術後腎功能的影響優於環孢素。基於這些觀察，我們在本研究中建議在異基因造血幹細胞移植受者因環孢素導致腎功能衰竭時改用他克莫司緩釋環孢素。2012年3月至2016年3月，來自法國兩個中心(Lyon和Nancy)的30例因環孢素(血清肌酐>90µmol/L)而腎損害的患者被納入研究。我們評估了轉化後他克莫司殘留水平、血清肌酐、eGFR (CKD-EPI)和環孢素和他克莫司緩釋組的鉀水平。他克莫司取代環孢素的中位數時間為40天(範圍3-1286)，血清肌酐轉換的中位數為110µmol/L(範圍94-262)。環孢黴素組肌酐的中位數為105 mmol/L(範圍，51-262)，他克莫司緩釋組肌酐的中位數為84 mol/L(範圍，50-129)(p<0.01)，環孢黴素組肌酐的中位數為4.2 mmol/L(範圍，3.2-5.2)，他克莫司緩釋組肌酐的中位數為4.0 mmol/L(範圍，3-5.1)(p<0.001)。切換30天後，所有患者肌酐清除>50 ml/min。總之，他克莫司緩釋藥物替代CsA可改善腎功能。我們認為，他克莫司緩釋治療因環孢素引起的腎損害對異基因造血幹細胞移植受者是安全的。

關鍵字

異基因造血幹細胞移植受者;移植物抗宿主病;環孢黴素;急性腎功能衰竭;肌酐清除率;他克莫司緩釋口服配方

簡介

異基因造血幹細胞移植(HSCT)後，我們經常麵臨急性腎功能衰竭(ARF)，有時這種並發症是嚴重的。根據之前的一些研究[1- 5]，異體造血幹細胞移植後ARF的中位發病時間在7 - 40天之間。先前存在的腎功能障礙、動脈高血壓、全身照射(TBI)、敗血症、急性移植物抗宿主病(aGvHD)和如竇性閉塞綜合征等微血管病變綜合征可能與腎損害有關。在沒有這些條件的情況下，由於許多藥物的腎毒性，如兩性黴素B或環孢黴素(CsA)是最常見的[1,4-5]，也可能發生急性腎功能衰竭。

鈣調磷酸酶抑製劑對腎輸入小動脈有不良影響，血管收縮與血管收縮劑(內皮素和血栓素)和血管擴張劑(前列腺素E2，前列環素和一氧化氮)之間的不平衡有關。同時，鈣調神經磷酸酶- nfat信號的抑製導致與腎血管收縮相關的COX-2抑製和腎小球濾過率(GFR)的降低。充分監測血清肌酐和血清CsA或他克莫司殘留值對檢測這些藥物引起的腎毒性至關重要;同時血清肌酐和CsA或他克莫司的殘留水平升高，可使患者停止或調整CsA或他克莫司的劑量[6-8]。鈣調磷酸酶抑製劑的腎毒性是異基因造血幹細胞移植後ARF最常見的原因。

他克莫司目前有兩種口服劑型可供選擇^™他克莫司(每日兩次)和緩釋期(阿德弗拉夫)^™，每日一次他克莫司)。他克莫司緩釋劑(他克莫司ER)的開發目的是獲得穩定的、漸進式的腸道吸收一天。

在以往的腎和肝移植研究中，延長釋放型他克莫司與標準釋放型他克莫司進行了比較，以顯示生物等效性藥物暴露、療效和安全性[9-14]。此外，一些移植中心在最近的研究中顯示，與CsA相比，他克莫司在腎髒和心髒移植患者的腎功能方麵具有優勢。[16]。

基於這些觀察，我們實現了一項前瞻性研究，在CsA腎毒性繼發腎損害的情況下，CsA (Neoral Sandimmun, Novartis Pharma)被他克莫司ER (Advagraf, Astellas Pharma)取代。腎髒毒性藥物的停用和脫水的糾正在分子轉換之前實現。排除惡性疾病的腎髒複發，排除其他腎衰竭原因。

患者,方法

在2012年3月至2016年3月期間，我們從法國的兩個中心(裏昂和南希)連續招募了30名因CsA導致腎損傷的患者進行試點研究。腎損害用血清肌酐>90µmol/L來定義。所有患者在骨髓清除或降低強度調節(RIC)後接受了同種異體造血幹細胞移植治療血液病惡性病變。CsA聯合甲氨蝶呤或黴酚酸酯可預防急性移植物抗宿主病。入選的最低年齡為17歲。納入研究的患者應在移植前具有正常的腎功能，其指標為血清肌酐<90µmol/L，估計GFR (eGFR)為CKD-EPI方程>60 ml/min。患者的人口學和特征見表1。排除其他原因的腎功能衰竭、脫水校正和停用CsA後，進行轉換，並建立了CsA每日總劑量與他克莫司每日總劑量1:100的mg:mg基礎上的劑量。停用CsA後，第二天中午服用他克莫司ER。在本隊列中，27例患者接受他克莫司ER口服製劑(Advagraf)， 3例患者最初接受普萊夫iv，然後轉換為他克莫司ER口服製劑。 The dose was readjusted to obtain a tacrolimus blood trough level between 5 and 15 µg/L. We evaluated the tacrolimus blood trough level changes after conversion, serum creatinine, potassium, one time a week from one week after switching to discontinuation. Renal function was analysed by serum creatinine levels and estimated glomerular filtration rate (eGFR) assessed by CKD-EPI equation. The stage of acute kidney injury (AKI) has been established according to definition by Acute Kidney Injury Network [17]. This study was conducted according to the 2008 ethical Declaration of Helsinki and the ethics committees of each center approved this study.

性別	N = 30
男性 女	21 (70%) 9 (30%)
中位年齡(範圍)	54 (17 - 67)
診斷 AML 所有 毫米 MDS 曼氏金融 NHL 霍奇金淋巴瘤	11 (37%) 5 (17%) 5 (17%) 4 (13%) 2 (6.5%) 2 (6.5%) 1 (3%)
移植狀態 CR 1 cr2及以上 公關 耐火材料	12 (40%) 10 (33%) 5 (17%) 3 (10%)
空調方案 MAC 創傷性腦損傷的基礎 部基礎 裏克 流感部 流感梅爾 FLAMSA-RIC	13 (43%) 9 4 17 (57%) 10 2 5
幹細胞來源 BM PBSC CB	10 (34%) 19 (63%) 1 (3%)
捐贈 HLA 10/10與相關的HLA 10/10匹配不相關的HLA 5/10單倍相同 HLA 5/6臍帶血	11 (37%) 17 (57%) 1 (3%) 1 (3%)
GVHD預防 CsA + MTX CsA + MMF	13 (43%) 17 (57%)

表1:患者與移植的特點
縮寫:急性髓母細胞白血病;急性淋巴細胞白血病;MM=多發性骨髓瘤;骨髓增生異常綜合征;MF =骨髓纖維化;非霍奇金淋巴瘤;HL =霍奇金lympoma;CR=完全反應;公關=局部反應;MAC =骨髓方案; TBI=total body irradiation; Bu=busulfan; RIC=reduced intensity conditioning; Flu=fludarabine; Mel=melphalan; BM=bone marrow; PBSC=peripheral blood stem cells; CB=cord blood; GvHD=graft versus host disease; CsA=ciclosporine; MTX=methotrexate; MMF=mycophenolate mofetyl.

統計數據

生理參數分析采用精確Wilcoxon - Mann-Whitney檢驗和Kruskal Wallis非參數檢驗。p值是用曼-惠特尼檢驗計算的。

結果

患者及移植的特點如表1所示。

所有患者因惡性血液病接受異體造血幹細胞移植;該隊列的中位年齡為54歲(範圍為17-67歲)。在轉用前，22例(73%)GvHD預防性CsA, 8例(27%)急性GvHD聯合強的鬆治療。

移植後，中位隨訪時間為35.6個月(範圍1-51,7)。他克莫司取代環孢素的中位時間為40天(範圍3-1286)，血清肌酐轉換的中位時間為110 mol/L(範圍94-262)。關於肌酐和鉀水平，環孢黴素組的中位數水平為105µmol/L(範圍，51-262)，他克莫司組的中位數水平為84µmol/L(範圍，50-129)(p<0.01)(圖1)，環孢黴素組的中位數水平為4.2 mmol/L(範圍，3.2-5.2)，他克莫司的中位數水平為4.0(範圍，3-5.1)(圖2)。

圖1:根據CsA或他克莫司緩釋(Advagraf)的盒圖肌酐水平:他克莫司ER組肌酐水平明顯較低(環孢黴素組的中位數為105 mol/L(範圍為51-262)，他克莫司ER組的中位數為84 mol/L(範圍為50-129))

圖2:根據CsA或他克莫司緩釋(Advagraf)的盒圖鉀水平:他克莫司ER組鉀水平顯著降低(環孢黴素組中位水平為4.2 mmol/L(範圍3.2-5.2)，他克莫司ER組中位水平為4.0(範圍3-5.1))

切換前，CsA患者移植後D+30、D+45、D+60時血清肌酐中值分別為94µmol/L(51 ~ 213)、106µmol/L(57 ~ 262)、110µmol/L (75 ~ 180)， CsA中值在D+30時為250µg/ L(162 ~ 629)。CsA的中位數劑量為200mg(範圍25-600)，他克莫司ER的中位數劑量為2.4 mg(範圍0.5-5)。他克莫司ER轉用後D+5、D+15、D+30時血清肌酐中位數為88µmol/L(範圍為59 ~ 130)、84µmol/L(範圍為54 ~ 129)、84µmol/L(範圍為54 ~ 129)，他克莫司ER在轉用後D+20時的中位數殘值為8.7µg/ L(範圍為2.7 ~ 15)(圖3)。表2對每個患者的肌酐和eGFR數據結果進行了總結。移植前，所有患者肌酐清除>60 ml/min。轉換前腎衰竭分期為1 / 16(53%)例，2 / 6(20%)例，3 / 2(7%)例。6例(20%)患者未根據急性腎損傷網絡定義為急性腎功能衰竭(17)。切換30天後，所有患者肌酐清除> 50 ml/min。

圖3:他克莫司ER在給藥5天和20天後的殘餘值在治療範圍內(5-15µg/l)

病人	年齡和性別	D-30時肌酐和eGFR	D+30時肌酐和eGFR	D+45時肌酐和eGFR	轉換日	轉換當天肌酐和eGFR	AKI分期	轉換後30天肌酐和eGFR
1	46米	60和115	90和88	95和82	+ 45		1	63和112
2	66米	68和95	85和82	262及21	+ 45		3.	50和107
3.	60米	71和97	70和98	80和92	+ 139	100和70	1	74和95
4	59米	85和86			+ 10	125和54	1	88和82
5	52米	80和98	80和98	82和94	+ 60	143和48	1	88和87
6	52米	90和84			+ 19	120和60	0	129及51
7	51 F	50和108	121和45		+ 30		2	74和81
8	67米	80和88	85和81	110和60	+ 45		1	87和79
9	54 F	65和93	156和32		+ 30		2	66和92
10	42度	50和115	84和74	88和70	+ 60	96和63	1	54和112
11	54米	50和117	51和118	57和111	+ 1286	134和51	2	77和98
12	30米	70和120	80和114	82和110	+ 60	113和75	1	75和117
13	55度	70和84	213和22		+ 30		3.	77和75
14	29米	85和106			＋３	134和61	1	110和78
15	29米	92和96			+ 13	102和85	0	94和94
16	57米	70和100	170和38		+ 30		1	88和84
17	57 F	65和91	65和91		+ 40	112和47	1	90和61
18	31米	75和116	116和72		+ 30		1	87及102
19	55米	70和101			+ 15	129和53	1	67和103
20.	58 F	65和90			+ 14	94和58	1	76和75
21	49米	60和112	126和57		+ 30		2	61和111
22	66米	90和76	122和53		+ 30		1	96和71
23	23 F	47和113	90和62		+ 40	95和61	1	57和106
24	53米	80和97	85和90	112及64	+ 45		0	80和97
25	37米	62和120	87和98	131和59	+ 45		2	66和117
26	55米	85和88	89和84		+ 41	105和65	0	89和84
27	57 F	55和100	119和44		+ 30		2	70和83
28	53米	60和109	88和86	118和60	+ 45		1	65和106
29	17 F	80和94			+ 9	105和67	0	82和91
30.	52米	80和98	108和68		+ 30		0	80和98

表2:研究中每個患者的詳細信息:年齡、性別(M/F)、急性腎損傷(AKI)分期、肌酐(µmol/L)水平和eGFR (CKD-EPI) ml/min/ 1,73 m2，在-30天、+30天、+45天、與+30天或+45天不同的轉用日以及他克莫司ER轉用後30天
縮寫:估計腎小球濾過率;急性腎損傷

16例(53.3%)aGvHD分級≥II級;14例患者的aGvHD與他克莫司和潑尼鬆或他克莫司和體外光誘導(ECP)有關。兩名患者現在也接受他克莫司ER和ECP治療，其中一名患者接受他克莫司ER聯合強的鬆治療。+90 d時II-IV級aGvHD的累積發生率為53% (95%CI, 25 ~ 64)， 1年後cGvHD的累積發生率為26.5% (95%CI, 7.75 ~ 45)， 2年後為32.14% (95%CI, 11.6 ~ 52)， 3年後為32.14% (95%CI, 11.6 ~ 52)。7例患者(23.3%)在停止GvHD預防後發生慢性GvHD, NIH評分≥2。4例患者的cGvHD是穩定的，3例患者目前正在進行ECP或分別服用魯索替尼和依維莫司。在本隊列中，26例(86.6%)患者存活，25例(83.3%)患者在末次隨訪時完全緩解。4例(13.3%)患者死亡，2例死於複發，1例死於腦出血，1例死於嚴重肺炎(真菌和耶氏肺孢子蟲感染)。

討論

如果患者繼發於CsA的急性腎功能衰竭，目前還不推薦異體造血幹細胞移植。在停用CsA後，每個中心都有自己的策略，大多數情況下，CsA被糖皮質激素替代，如果可能，在腎功能恢複正常後恢複CsA，否則糖皮質激素被起訴。據我們所知，他克莫司ER的這項研究是異體造血幹細胞移植中的首例。我們的主要目的是測量血清肌酐水平和他克莫司ER改變後的eGFR，以防CsA導致腎功能下降。在這項初步研究中，隻考慮了CsA毒性繼發的急性腎功能衰竭患者。大多數患者(53%)腎功能不全分期為1期，但2例患者出現嚴重腎功能衰竭，根據急性腎損傷網絡[17]評分為3分。我們發現，環孢黴素組肌酐的中位數水平為105 mol/L(範圍為51-262)，他克莫司組肌酐的中位數水平為84 mol/L(範圍為50-129)(p<0.01)。他克莫司ER變化後，D+5、D+15、D+30時血清肌酐中位數為88µmol/L(59 ~ 130)、84µmol/L(54 ~ 129)、84µmol/L(54 ~ 129)。切換30天後，所有患者肌酐清除>50 ml/min。改用他克莫司ER後，血清肌酐水平和eGFR明顯改善。 These results confirm previous studies in organ transplantation concerning renal protection with tacrolimus ER especially in heart transplantation. Two studies reported that CsA was associated with decreased renal function mostly in the first 6 months after heart transplantation when high CsA drug levels are imperative to prevent acute rejection of the graft; at this time a superior rejection profile of the tacrolimus based immunosuppressive regimen had been demonstrated with respect to renal function [15,18].

關於鉀含量，我們發現CsA的鉀含量有改善，而CsA的鉀含量通常很高。這一觀察在過去已經做過，一些研究表明，礦物皮質激素受體數量的減少導致在接受CsA[6]治療的患者中醛固酮耐藥的高鉀血症。

在健康誌願者中，與CsA相比，他克莫司和他克莫司ER可減弱GFR的急性降低，而且在研究、動物和人類中，他克莫司的腎毒性低於CsA[6,19]。

在器官移植中，他克莫司(普萊夫或阿德格拉夫)和CsA之間的選擇是基於醫生的經驗和偏好，以及根據患者的分子毒性特征。有一些多中心研究和回顧性分析支持他克莫司優於CsA在肝、心和腎移植中的腎功能。他克莫司與Csa相比，血清肌酐水平明顯降低，腎移植術後移植物長期存活率更好。在移植腎功能障礙的情況下，從CsA切換到他克莫司與腎功能的顯著改善相關[16,20-23]。在肝移植方麵，幾個中心報告了腎功能改善、血脂狀況改善和血壓改善[24]。

在同種異體造血幹細胞移植中，鈣調神經磷酸酶抑製劑(CNIs)習慣與甲氨蝶呤聯合應用於清除骨髓的同種異體造血幹細胞移植中，通常在降低強度調節(RIC)後與黴酚酸酯(MMF)聯合使用以預防GvHD。1983年首次應用環孢黴素防治異體造血幹細胞移植後移植物抗宿主病。對於CsA，該分子可引起ARF，但已知殘值水平並不總是與ARF[25]的發生相關。他克莫司自20世紀90年代初開始應用於器官移植，尤其在不相關異體造血幹細胞移植中預防移植物抗宿主病方麵具有優勢。它也可以用於發展移植物抗宿主病與CsA預防的情況。[26]。

CsA或他克莫司產生的免疫抑製來自鈣調蛋白的抑製，鈣調蛋白依賴於磷酸酶(蛋白磷酸酶3)。CsA和他克莫司在細胞內分別結合兩種不同的分子:環卟啉和FKBP12。鈣調神經磷酸酶活性被環孢素-環卟啉和他克莫司- fkbp12複合物的競爭性結合抑製。通過這一機製，IL-2的轉錄受到抑製，活化T細胞中調節IL-2轉錄的核因子(NFAT)受到損害。因此T細胞活化無效[28-30]。通過這種方式，這些分子可以防止異體造血幹細胞移植後立即發生急性移植物抗宿主病。在我們的研究中，II-IV級aGvHD的累積發病率在+90天為53% (95%CI, 25-64)， 1年為26.5% (95%CI, 7.75-45)， 2年後為32.14%(95% CI, 11.6-52)， 3年後為32.14%(95% CI, 11.6-52)。這些結果是意料之中的，但少量的患者限製了結論。

本研究的主要興趣是證明這種分子改變在CsA導致腎功能衰竭的情況下的可行性，而不引起GvHD的過度發生率或副作用。這樣，鈣調磷酸酶抑製劑是可能的，皮質類固醇不應該被使用，這是預防或治療移植物抗宿主病和限製副作用的首選。主要的限製是患者數量少，需要前瞻性隨機研究來明確回答這個問題。

總之，他克莫司ER的變化與穩定的他克莫司血槽水平的腎功能明顯改善相關。基於這些觀察，我們認為在異體造血幹細胞移植患者中，如果繼發於CsA的腎損害，使用他克莫司ER是安全的。我們希望通過SFGM TC的中心(Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire)進行一項比較CsA和他克莫司ER的大型隨機研究，目的是確認這些觀察結果。

作者

MD、CP、FB參與研究設計。

MD撰寫了手稿。

SM進行了統計。

MD, MM, FB和SM分析了數據。

FB和MM審閱了手稿。

MD、CP、FB、AP、GRG、MD’AP、AN、ST、MTR、VC參與績效研究。

VS, NV, CR, MM和SC貢獻了新的試劑或分析工具。

信息披露

作者聲明沒有利益衝突

資金

這項研究沒有資金來源。

縮寫

急性移植物抗宿主病:aGvHD

急性腎功能衰竭:ARF

鈣調神經磷酸酶抑製劑

環孢黴素:CsA

估計腎小球濾過率:eGFR

體外光導術:ECP

腎小球濾過率:GFR

移植物抗宿主病:GvHD

造血幹細胞移植:HSCT

白介素2:IL-2

黴酚酸酯:MMF

降低強度調理:RIC

他克莫司延長版:他克莫司ER

全身照射:TBI

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Detrait M, Morisset S, Pochon C, Perrot A, Notarantonio AB等(2017)他克莫司緩釋可替代環孢黴素所致異基因造血幹細胞移植後腎損傷的環孢黴素:來自法國兩個中心的前瞻性試點研究。移植Res J 2(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2473-1730.112

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出版的曆史:

收到日期:08 Aug 2017

接受日期:07九月2017

發表日期:9月15日