摘要

30-50%的腎移植受者(RTRs)在腎移植1年後仍存在正常鈣質繼發性甲狀旁腺功能亢進。這可能導致:骨質流失更嚴重;骨折風險增加;高鈣血症，有腎鈣質沉著和可能的腎功能喪失的風險，血管鈣化;求助於甲狀旁腺切除術。本研究的目的是評價paricalcitol長期治療RTRs中正常鈣質持續性繼發性甲狀旁腺功能亢進的有效性和安全性。

該研究的主要結果是血清甲狀旁腺激素(PTH)水平較基線水平降低≥50%。次要結局是評價腎功能的變化。

為此，我們前瞻性地選擇了24例甲狀旁腺素水平較高的RTRs。本研究入選標準的主要選擇為:腎移植年限≥12個月;甲狀旁腺素水平增加至少6個月;血清鈣≤10.2 mg/dl;血清磷酸< 4.5 mg / dl;腎功能，eGFR評估，穩定>15 ml/min/1.73 m²．多icalcitol以平均劑量1µg/d開始治療，當sCa水平為>10.2 mg/dl和/或sPO4>4.5 mg/dl時，減少到每隔一天1µg。當sCa水平為>11 mg/dl時，暫停給藥。

每6周評估sCr、eGFR、sCa、sPO4、總堿性磷酸酶、FECa、FEPO4、蛋白尿、環孢素和他克莫司血清水平。每三個月評估血清甲狀旁腺激素水平。paricalcitol治療24個月後，血清甲狀旁腺激素水平由229±164 pg/ml顯著降低至88±36 pg/ml (P<0.001)，堿性磷酸酶水平由99±36 mU/ml顯著降低至80±22 mU/ml (P<0.05)。血清鈣水平有適度增加的趨勢，隻有2次高鈣血症需要暫時中斷paricalcitol治療，2次孤立的高鈣尿需要減少paricalcitol劑量至每隔一天1g。在整個研究過程中，所有患者的腎功能都是穩定的，包括那些使用鈣調磷酸酶抑製劑(CNIs)治療的患者，他們的血清水平保持穩定，無需改變劑量。血壓控製良好，抗高血壓治療無變化。蛋白尿表現出適度而不顯著的減少。總之，我們的研究結果表明，長期paricalcitol治療對RTRs繼發性甲狀旁腺功能亢進的控製是有效和安全的，對鈣和磷代謝的影響最小，不影響腎功能。

簡介

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是腎移植受者(RTRs)常見的並發症。事實上，據估計，在腎移植(RTx)一年後，約30-50%的RTRs血清甲狀旁腺激素(PTH)水平仍然很高[1]。移植後持續SHPT與高骨轉換有關，導致骨量丟失和較高的骨折風險[2,3]，以及血管鈣化的進展[4]。此外，10-40%的RTRs持續SHPT與血清鈣水平處於正常上限或高鈣血症相關，特別是在rtx後的第一年[1,5]。高血清鈣水平可導致移植物鈣化和腎功能[6]降低的更大風險，以及患者和移植物生存[7]降低。持久性SHPT的重要後果已說服許多作者考慮對它的早期治療，但尚未定期進行治療[6,7]。

甲狀旁腺激素水平逐漸高於正常範圍可能是開始藥物治療的跡象，目前包括使用骨化三醇、維生素D類似物，在特定情況下使用鈣模擬藥[8]。

嚴重SHPT患者必須接受甲狀旁腺切除術，目前在2-5%的RTRs[9]中進行。盡管如此，一些治療方法還是有副作用的風險。特別是，在3-5期慢性腎病患者中使用骨化三醇與高鈣血症和高磷血症風險增加相關[10,11]，這可能是血管鈣化風險增加和心血管死亡率升高的原因[12]。此外，在RTRs中骨化三醇治療與尿鈣顯著增加相關，如果延長時間可能導致腎鈣質沉積[13]。據報道，使用cinacalcet可顯著減少甲狀旁腺切除術，不幸的是，在我國，在RTRs中使用cinacalcet僅用於高鈣血症SHPT (sCa>10.5 mg/dl)的病例。此外，使用cinacalcet可增加尿鈣排泄，長期可引起腎鈣質沉著，腎功能惡化。[14]。Cinacalcet可能潛在幹擾鈣調磷酸酶抑製劑的代謝，這是RTRs中最常用的免疫抑製藥物，這種相互作用似乎沒有什麼臨床相關性，但是，由於觀察到腎功能[15]下降，建議監測腎功能。選擇的患者在經過一段時間的觀察後:至少在RTx[8]後12個月後進行甲狀旁腺切除術。在最初幾個月，rtx後的藥物治療可能足以控製血清甲狀旁腺素水平，因為SHPT可能自發消退，即使在不可預測的時間[16]。 Furthermore, surgical parathyroidectomy may be associated with worsening of renal function, and SHPT may recur from remaining gland tissue, even after so–called total parathyroidectomy [16,17].

Paricalcitol是一種維生素D受體的選擇性激活劑，已證明對慢性腎髒疾病患者的SHPT有顯著改善，同時比骨化三醇誘導的高鈣血症和高磷血症更少，可能是由於減少了對鈣和磷的腸道吸收的影響，這使得它的使用比骨化三醇[18]更容易控製。Paricalcitol對SHPT的控製是有效的，在3-4期慢性腎髒疾病[19]和透析[20]中均有效。Paricalcitol也被證明對骨化三醇[21]治療耐藥的SHPT有效，允許甲狀旁腺素水平更快地降低，[20]高鈣發作更少。paricalcitol的使用也與改善透析患者[22]的生存期有關。迄今為止，關於paricalcitol在RTx中治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的研究，在納入標準、甲狀旁腺激素水平、paricalcitol劑量和治療時間等方麵存在較大差異[23- 26]。因此，我們想在一組RTRs中評估相對低劑量paricalcitol長期治療SHPT的療效和安全性。

材料和方法

在2011年1月至2014年12月期間，我們連續登記了24名根據K/DOQI指南[27]定義的SHPT的RTRs。該研究持續了24個月。paricalcitol治療的入選標準為:至少在研究開始前6個月診斷為SHPT;成年人(> 18年舊);RTx年齡≥12個月;過去6個月內無急性排斥反應;血清鈣< 10.2毫克/分升;血清磷< 4.5 mg / dl;估計腎小球濾過率(eGFR)，計算公式CKD-EPI[28]，穩定>15 ml/min/1.73m²；沒有同時使用雙磷酸鹽和/或維生素D的治療。

主要研究終點是血清iPTH較基線降低≥50%。次要研究終點是在研究期間維持eGFR的穩定。

paricalcitol的起始劑量根據血清鈣和甲狀旁腺激素水平確定，最大劑量為1µg day。當血鈣濃度增加到10.5 mg/dl以上，磷濃度超過4.5 mg/dl的paricalcitol劑量減半時，如果血鈣濃度超過11.0 mg/dl，則暫停給藥。如果在血鈣水平正常的情況下，鈣排泄分數(FECa>0.020%)[29]有顯著和持續的增加，paricalcitol的劑量也會被修改。

實驗室常規檢查包括每6周測定eGFR、血清鈣和血清磷，大約每3個月測定完整的甲狀旁腺素(n. 9-63 pg/ml)和總堿性磷酸酶。每6周在24小時尿中定量檢測肌酐、鈣、磷和蛋白尿。尿鈣用24小時鈣尿和FECa表示，計算公式為(24小時鈣尿/血鈣)/(24小時肌酐/血肌酐)× 100。尿磷酸鹽表現為24小時磷尿和磷酸分排泄(FEPO)₄%)，計算公式為(24小時磷尿×血清肌酐)/(血清磷× 24小時肌酐)× 100。蛋白尿以g/24小時為單位。他們還定期監測血清中環孢素和他克莫司的水平。數據用平均值±標準差表示。在適當的時候對配對數據進行t檢驗。使用Pearson檢驗計算相關係數。所有檢驗均認為P<0.05有統計學意義。采用SPSS(社會科學統計軟件包，2003年11.0;SPSS公司，芝加哥，伊利諾伊州，美國)。

結果

表1顯示了RTRs組的主要基線臨床特征。22/24例患者的基線甲狀旁腺激素水平高於正常上限的兩倍，其餘2例患者的基線甲狀旁腺激素水平在80 - 120pg /ml之間。FECa和FEPO都有₄平均水平都很高。根據KDOQI[27]指南，維生素D水平平均處於不足和缺乏之間的界限。大多數患者蛋白尿平均低於0.50 g/24小時，隻有6/24接受治療的患者蛋白尿高於0.50 g/24小時。血壓控製得很好。在治療的前6個月，甲狀旁腺激素水平已經顯示出快速而顯著的下降(表2)。整個觀察期間，甲狀旁腺激素水平下降趨勢一直保持，在24個月時變得非常顯著，24個月基線時下降百分比為54%(表2和圖1)。隨訪時，24例患者中有18例甲狀旁腺激素水平下降百分比超過50%。隨訪時甲狀旁腺素水平下降低於50%的患者，與甲狀旁腺素水平下降比例為>50%的患者相比，RTx前甲狀旁腺素水平較高(626±719 pg/ml)vs．341±145 pg/ml;P < 0.01);磷含量較高(6.6±0.6 mg/dl)vs4.9±1.3 mg/ dl;P = NS);更多地使用cinacalcet和維生素D受體激活劑(43%)vs25%和71%vs分別為25%)。血清總堿性磷酸酶水平顯著下降(表2)，5例基線堿性磷酸酶值高於正常範圍歸一化。在治療的前6個月，鈣水平逐漸升高，但沒有達到統計學意義，之後穩定下來(表2)。高鈣血症發作，>10.5 mg/dl，導致paricalcitol劑量減少的共5例，而血鈣>11.0 mg/dl，需要暫時停止paricalcitol給藥的有2例。隨訪期間無退組。在paricalcitol治療的前三個月，FECa出現上升，但沒有達到統計學意義，沒有在表中顯示，之後下降到基線值(表2)。在18次實驗室測量中，FECa出現上升，需要調整paricalcitol的劑量。在某些病例中，FECa的增加先於血清鈣的增加。盡管在統計學上不顯著，但幾乎在paricalcitol治療的整個過程中，FEPO的降低與磷酰胺的顯著增加沒有關聯(表2)。在整個研究期間，腎功能保持不變(表2)。蛋白尿表現出輕微但不顯著的下降(表2)。然而，在未接受CNIs治療的患者組中，蛋白尿的減少更為明顯(n=5)。0.54±0.62 ~ 0.26±0.07 g/24 h (P=NS)，優於CNIs組(n=19)的0.59±0.62 ~ 0.40±0.65 g/24 h (P=NS)。蛋白尿的差異減少與使用抑製腎素-血管緊張素醛固酮係統(RAAS)的藥物無關。在研究過程中，環孢素和他克莫司的血清水平沒有發生顯著變化，因此需要修改劑量(表2)。沒有觀察到paricalcitol的臨床副作用，僅在出現嚴重高鈣血症時出現暫時的中斷，證明總體耐受良好。 Also during the study period, there were no recorded episodes of acute rejection or deterioration of renal function.

圖1:paricalcitol治療期間甲狀旁腺素水平變化百分比

年齡、y / o	57±12	FECa, %	0.018±0.011
性別(M / F)	18/6	尿磷，mg/24 h	771±352
透析的,幾個月	25±24	FEPO4, %	41.5±21.8
貪汙的,幾個月	91±86	蛋白尿,g / 24 h	0.58±0.61
血清肌酐,mg / dl	1.8±0.7	收縮壓，mmHg	133±13
表皮生長因子受體、mL / min / 1.73米2	46±26	舒張壓，mmHg	77±7
血清鈣、mg / dl	9.4±0.5	平均血壓，mmHg	96±7
血清磷,mg / dl	2.9±0.5	類固醇，mg/d (n°pts)	5.1±2.2 (18)
甲狀旁腺素,pg / ml	226±167	環孢菌素n°分	10
總高山,μ/毫升	98±36	他克莫司,n°分	10
25 ohd3.ng / ml	16.4±7.1	RAAS阻斷劑，n°pts	8
白蛋白,g / dl	3.8±0.3	建行,n°分	9
尿鈣，mg/24 h	116±63	利尿劑,n°分	8

表1:主要基線臨床特征

個月	6	0	6	12	18	24
可控矽,mg / dl	1.8±0.7	1.8±0.7	1.8±0.8	1.8±0.9	1.9±1.0	1.8±1.0
表皮生長因子受體,ml /米/ 1.73米2	45±22	46±26	45±21	46±25	44±21	46±23
sCa, mg / dl	9.4±0.4	9.4±0.5	9.7±0.5 *	9.7±0.5 *	9.7±0.5 *	9.6±0.4
sPO4, mg / dl	2.8±0.5	2.9±0.5	3.2±0.8	3.0±0.7	3.0±0.6	2.9±0.6
Ca × PO4, mg2/ dl2	26±5	28±5	30±7	29±7	29±6	28±6
甲狀旁腺素,pg / ml	198±146	229±164	139±83 *	140±103 *	124±87 ^	88±36°
甲狀旁腺素減少,%	91±36	99±36	-36年	-38年	-44年	-54年
高山,μ/毫升	13.0±1.7	13.3±1.4	84±28	82±23	76±23 ^	80±22 *
Hb, g / dl	118±90	117±62	13.3±1.6	13.2±1.7	13.3±1.4	13.2±1.4
尿鈣，mg/24 h	0.016±0.012	0.018±0.011	138±82 *	135±84	136±103 *	129±78
FECa, %	688±284	761±349	0.21±0.14	0.020±0.019	0.020±0.020	0.021±0.014
尿PO4, mg/24 h	34±17	41±22	689±259	699±358	706±305	685±295
FEPO4, %	0.49±0.56	0.58±0.61	32±12	32±12	30±14	37±14
蛋白尿,g / 24 h	133±13	132±13	0.51±0.60	0.45±0.47	0.28±0.10	0.33±0.11
收縮壓,毫米汞柱	79±6	77±7	129±13	130±14	132±13	130±15
舒張期英國石油(BP)毫米汞柱	97±6	96±7	75±7	74±5	75±7	76±8
意味著英國石油(BP)毫米汞柱	8	8	93±8	93±7	94±8	94±9
ACEi / AT1-b	93±46 (10)	95±49 (10)	8	8	9	9
CsA, ng/ml (n°pts)	6.2±2.7 (10)	6.6±2.2 (10)	118±76 (10)	83±37 (10)	85±45 (10)	113±60 (10)
Tac, ng/ml (n°pts)			5.9±1.7 (10)	5.9±1.9 (10)	4.6±1.1 (10)	6.2±2.59 (10)
Paricalcitolµg / d			1.0±0.0	0.9±0.2	0.7±0.2	0.6±0.2

表2:paricalcitol治療期間的主要臨床變化
與基線:* P < 0.05;^ P < 0.01;ᴼP < 0.001

討論

在這項前瞻性研究中，我們觀察了paricalcitol在24個月的足夠長的時間內降低一組RTRs中甲狀旁腺素水平的有效性，這些RTRs在入組研究前6個月內腎功能穩定且甲狀旁腺素水平較高。在paricalcitol治療開始6個月後76%的患者中，甲狀旁腺素水平降低了基線值的50%。91%的患者(22/24)甲狀旁腺素水平降低到小於120 pg/ml，是我們高正常值範圍的兩倍。這些結果發生在存在適度變化的血清鈣和磷，和尿鈣。使用相對低劑量的paricalcitol(1µg/天或隔天)可顯著降低甲狀旁腺素水平。我們不能排除，盡管不太可能，甲狀旁腺素水平的降低可能部分是由於甲狀旁腺活動的自發減少，通常發生在RTx的前12個月或更長的時間內。事實上，我們所有患者的RTx年齡≥12個月。paricalcitol的耐受性和安全性都很好，因為減少劑量或暫時中斷給藥的情況總是由於發現中度高鈣血症或高鈣尿。次要研究終點是評估paricalcitol治療對腎功能的影響。在整個研究過程中腎功能保持穩定。 Throughout the study, CNIs serum levels did not change significantly, and these did not require the need to adjust their dosage.

盡管數量有限，但所有評估paricalcitol治療SHPT的療效和安全性的研究都證明是陽性的[23- 26]。然而，他們的結果並不容易評估，因為納入標準有很大的不同。特別是，其中一些患者在移植後立即開始治療，甲狀旁腺素值略高。paricalcitol的使用劑量和隨訪時間(有些病例僅6個月)有顯著差異。

這可能有助於調節paricalcitol對甲狀旁腺素水平的影響，特別是確定記錄的高鈣血症和高鈣尿發作百分比的差異。特別是長時間的高鈣血症和高鈣尿，可能與移植腎和患者某些預後的不良臨床後果有關[6,7,30]。例如，在Amer等人[23]的研究中，他們記錄了血清鈣和尿鈣的顯著增加，以及相當數量的高鈣血症和高鈣尿發作。事實上，與其他少數研究[24-26]不同的是，在本研究中，paricalcitol治療是在RTx後僅3天以固定劑量(每天2µg)開始的，PTH值甚至略高於正常上限。在本研究中，治療組的甲狀旁腺激素水平顯著降低，但在未治療的對照組中也記錄了類似的降低，盡管沒有那麼顯著。在rtx後的第一年，即使在沒有治療[1]的情況下，甲狀旁腺素水平也可以顯著降低，而且骨轉換也有顯著減少，這隻是部分歸因於甲狀旁腺素水平[31]的降低。因此，尤其是在RTx後的早期階段，paricalcitol的使用劑量不宜過高，尤其不宜用於PTH值略高於高正常值範圍的患者，正如大多數評估paricalcitol治療在RTx後SHPT中的影響的研究中所做的那樣[24-26]。高劑量paricalcitol的使用不僅存在高鈣血症的風險[23,26]，還可能發展成動力性骨病[32]。使用的劑量不是次要的，事實上40%的RTx患者以0.25µg /天骨化三醇治療，相當於1µg /天paricalcitol[33]，形成了動態的骨組織形態模式，就像[32]。目前還沒有RTRs研究評估paricalcitol治療期間的骨轉換。 However, in the study of Trillini et al. [26] the control of SHPT was associated with a decrease in serum levels of some biomarkers of bone formation and resorption, deemed useful in monitoring bone turnover. This picture may suggest a reduction of elevated bone turnover that characterizes the SHPT in the 25%-50% of RTRs [34]. In our patients, we observed a significant reduction of total alkaline phosphatase serum levels, and it is known that its increase, when combined with that of the PTH levels is almost always associated with the presence of a high turnover bone disease [35]. From the above, it can be deduced that the low number of hypercalcemic episodes reported in our study was due to several reasons. First of all, we used low doses of paricalcitol, monitoring its dosage by measuring not only serum calcium but also urinary calcium. In fact, the increase of calciuria often precedes that of the serum calcium [36]. The second reason is that we treated only RTRs with high PTH levels associated with alkaline phosphatase values high or in the high normal range, this combination very often exclude an underlying bone disorder like adynamic bone disease [35], which is one of the most frequent causes of hypercalcemia especially in the presence of vitamin D receptor activators [37]. The use of paricalcitol in patients with stage 3-4 CKD was associated with a reduction of the renal function evaluated by eGFR [38]. However, these results have not been confirmed when glomerular filtration rate was measured directly using techniques such as the clearance of inulin or iothalamate [23]. In our study renal function was assessed by determination of serum creatinine levels and of the eGFR values, calculated by the CKD-EPI formula [28], and it did not change throughout the entire duration of the study. Although measurement of renal function by eGFR formula is not an accurate method than the one measured by radioisotopic filtration markers, it has been demonstrated that eGFR estimated by CKD-EPI formula is quite close to the glomerular filtration rate measured with¹²⁵I-iothalamate[39]。

CNIs在預防移植器官排斥反應方麵的作用已得到廣泛證實。然而，它們的使用受到其潛在腎毒性的限製。環孢素腎損傷主要表現為小動脈透明質變、小管萎縮、間質纖維化和腎小球硬化[40]。CNIs腎毒性的發生率在文獻中變化很大，但它是非常常見的。在一項對120名腎胰腺移植受者的研究中，經過10年鈣調磷酸酶抑製後，腎毒性幾乎是普遍存在的，即使在早期組織學結果良好的移植物[41]中也是如此。小管間質和腎小球損傷一旦建立，是不可逆的，導致腎功能下降和移植失敗。實驗工作表明，paricalcitol的使用可以減少環孢素[42]引起的炎症和促纖維化作用。有實驗研究，但非臨床研究，證明了paricalcitol在降低CNIs腎毒性的效果。雖然我們的研究不是為了評估paricalcitol對CNIs腎毒性的保護作用，但我們的數據可以被認為是積極的。事實上，在隨訪中，腎功能的穩定與蛋白尿患者蛋白尿的輕微減少有關，而與無蛋白尿患者蛋白尿的出現無關。 Even though our study lasted only 24 months, in RTRs treated with cyclosporine we did not notice any changes in renal function and proteinuria that remained stable throughout the study. In RTRs treated with cyclosporine during the study, there were no changes of blood pressure values, of proteinuria, and of the number of patients treated with renin-angiotensin blockers or their dosage. On the contrary in RTRs not treated with cyclosporine, there was a reduction of proteinuria, but not statistically significant. Finally, it is not well known whether paricalcitol may interfere with the metabolism of CNIs influencing their serum levels. In our experience, we did not record any change in the serum levels of CNIs which lead to the need for adjustment of their doses.

我們的研究有一些局限性，表現為患者樣本數量低;缺乏控製組;缺乏對腎小球濾過率的精確測量。然而，這些局限性被患者的前瞻性評估和足夠的研究持續時間部分抵消了。觀察的持續時間使我們可以聲明paricalcitol是一種耐受性良好和有效的藥物，而且似乎不影響腎功能。此外，在我們的研究中，我們經常監測各種實驗室參數，而在其他研究中並不總是評估這些參數。

總之，腎移植術後SHPT的長期低劑量paricalcitol治療可以有效降低甲狀旁腺素水平，很少發生高鈣尿和/或高鈣血症，不會導致最終的治療暫停。在整個研究期間，即使在服用環孢黴素的患者中，腎功能也是穩定的。這一發現提示我們不能排除paricalcitol對腎毒性高風險患者的腎保護作用。這使得帕麗icalcitol治療有效且耐受性好。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Massimetti C, Imperato G, Feriozzi S(2017)口服Paricalcitol長期治療腎移植患者正常鈣質持續性繼發性甲狀旁腺功能亢進的有效性和安全性。移植Res J 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2473-1730.111

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出版的曆史:

收到日期:09年6月2017年

接受日期:2017年7月13日

發表日期:2017年7月19日