圖1:在世界範圍內，人們正在開發各種各樣的治療方法來對抗心血管疾病。
(一)我們的實驗室對疾病研究采取“廣角鏡頭”的方式，並行追求無數的研究方向。
(B)我們在此討論我們實驗室最近的三項研究，包括預防治療後並發症的新研究方向，用於移植的生物工程組織和產生幹細胞療法。
全文
凱瑟琳•K•米勒1、4、5索尼婭Schrepfer1、2、3、4、5 *
1漢堡大學心髒中心，移植和幹細胞免疫生物學(TSI)實驗室，Martinistrasse 52，德國2德國漢堡大學心髒中心心血管外科，馬提尼斯街52號
3.3美國斯坦福大學醫學院心胸外科，巴斯德大道300號，福爾克心血管研究中心，斯坦福
4心血管研究中心(CVRC)，漢堡-埃彭多夫大學醫學中心，馬提尼斯街52號，德國
5德國中心für Herz-Kreislaufforschung (DZHK)，德國馬提尼斯街漢堡大學醫學中心
*通訊作者:Sonja Schrepfer，漢堡大學心髒中心，移植和幹細胞免疫生物學實驗室(TSI)， Martinistr. 52，校園研究(N27)， D-20246，漢堡，德國，電話:+49-40-7410-56953;傳真:+ 49-40-7410-59663;電子郵件:schrepfer@stanford.edu
心血管疾病;移植;幹細胞療法;免疫生物學
世界各地的科學家都在競相推進移植療法，以治療廣泛的醫學疾病和疾病。我們的實驗室(圖1A)專注於開發心血管疾病的新療法，心血管疾病是全球主要的死亡原因。目前許多可行的心血管疾病治療方案依賴於移植與供體受體(即異體器官或組織)不匹配的遺傳物質。無論是對完整的器官、組織或細胞移植的反應，受體的身體排斥移植材料的傾向是目前創造成功的臨床治療方法的最大障礙之一。
我們的實驗室認為，要有效地治療心血管疾病的多個方麵，重要的是培養多種多樣的臨床選擇。我們對疾病研究的“廣角透鏡”方法包括開發預防治療後並發症的方法，用於移植的生物工程組織，以及促進有效的幹細胞療法(圖1B)。通過這些和其他的平行研究方向，我們希望從多個角度對抗心血管疾病。在這裏，我們描述了我們最近的一些發現，並討論了可能的未來研究方向。
2014年，我們提出二氯乙酸可用於預防支架內再狹窄[1]。支架內再狹窄是一種潛在的致命的治療後並發症，其特征是大量的平滑肌細胞(SMC)增殖。在內膜形成的損傷模型中，SMCs表現出較高的增殖率和抗凋亡能力。有趣的是，與此同時，SMC線粒體的膜電位變得超極化。我們發現丙酮酸脫氫酶激酶2 (PDK2)是這些現象的調節因子。通過藥理阻斷PDK2功能(使用二氯乙酸)或基因阻斷PDK2功能(通過慢病毒方法)，線粒體膜電位的超極化減弱，SMCs重新獲得進入凋亡的能力。由於二氯乙酸削弱了與支架內再狹窄相關的發病機製，並且具有狹窄的分子靶點範圍，因此它是未來用於預防增生性血管疾病治療後發展的強有力的候選藥物。
盡管臨床研究取得了重大進展，心血管疾病仍然是全球第一大死因。直到最近，器官移植一直是治療心髒病的主要技術，但這一選擇麵臨著嚴重的困難，因為器官的可用性很低，而且往往伴隨著令人痛苦的漫長等待。心血管研究的“聖杯”將是開發一種有效的方法來再生患者的心髒組織。一種有望修複心髒組織的創新方法依賴於將幹細胞移植到心肌。雖然幹細胞治療顯示出巨大的潛力，但移植異體幹細胞材料的排斥抑製了該技術的預期積極效果。考慮到這一點，有人認為可以通過體細胞核移植(SCNT)快速而容易地生成患者特異性多能幹細胞。雖然這種細胞的創造可以成功實現，但我們最近發現，移植核轉移衍生的胚胎幹細胞(NT-ESCs)由於其異體線粒體DNA[2]，引起了強烈的適應性免疫反應。不匹配的線粒體蛋白似乎導致NT-ESCs很容易被受體排斥。幹細胞治療的進一步研究應考慮到非自體線粒體對免疫係統排斥反應的影響。
生物工程心髒組織是修複缺血性心髒損傷後無功能心肌組織的另一種潛在方法。然而，移植受者的免疫係統如何對生物工程組織的支架做出反應仍然是一個懸而未決的問題。在我們的實驗室，我們測試了一種基於纖維蛋白的基質，作為從動物模型[3]的自體細胞中生長可移植心髒組織的結構基礎。移植後，盡管纖維蛋白基質本身引起了免疫反應的增加，但它似乎沒有影響移植的同基因細胞的長期保留。這表明未來有可能使用纖維蛋白基質支架來支持患者特異性幹細胞來源的組織移植。
世界各地的實驗室，包括我們自己的實驗室，都在繼續研究許多重要的關於移植免疫學的開放科學問題，包括如何防止異體材料的移植後排斥反應。雖然針對患者的誘導多能幹細胞是解決這一問題的方法之一，但單個患者細胞係的生成是非常耗時、成本和勞動密集型的。一個更實際的選擇是通過分子修飾幹細胞係的免疫原性，以創造一個現成的“現成的”細胞係。另外，產生局部低免疫原性環境將是防止異體材料移植後排斥的一種新方法;然而，這種方法還沒有被描述。成功開發這兩種技術對研究人員和臨床醫生都是非常有益的。
隨著時間的推移，科學研究已經走向專業化，大多數項目隻專注於疾病治療的一個特定領域。我們認為，具體的研究目標是非常重要的，因為它們提供了對問題的有力和直接的洞察，但我們也相信，各種疾病——如心血管疾病——需要多樣化和個性化的治療選擇。使用多種進步的技術同時接近眾多解決方案是我們產生有效臨床治療的最佳賭注。
- Deuse T, Hua X, Wang D, Maegdefessel L, Heeren J，等。(2014)二氯乙酸預防血管損傷動物臨床前模型的再狹窄。自然509:641 - 644。［Ref。］
- Deuse T, Wang D, Stubbendorff M, Itagaki R, Grabosch A, et al.(2015)線粒體不匹配的scnt衍生ESCs在異體宿主中引發免疫反應。細胞幹細胞16:33-38。［Ref。］
- Conradi L, Schmidt S, Neofytou E, Deuse T, Peters L，等(2015)纖維蛋白工程心髒組織的免疫生物學研究。幹細胞轉化醫學4:625-631。［Ref。］
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引用:Miller KK, Schrepfer S(2015)移植和幹細胞免疫生物學:心血管疾病研究的轉化方向。移植Res J 1(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2473 e101——1730.
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