摘要

背景:盡管來自已故捐贈者的腎髒的使用增加了(DCD;心循環死亡後的捐獻)用於移植，DCD腎的延遲移植物功能(DGF)和原發性無功能(PNF)發生率仍然很高，而移植後移植物存活較低。強化保存技術將促進DCD腎髒的質量改善和預後。目前的研究評估了新型器官保存溶液Somah與威斯康星大學(UW)溶液在DCD腎髒延長保存方麵的能力。

方法:心髒死亡後60±10分鍾獲得的豬DCD腎髒被衝洗，並在4°C的儲存溶液中保存72小時。評估大體形態，並於1、6、24和72小時進行組織病理學(HP)、組織高能磷酸鹽(HEP;ATP+磷酸肌酸)和免疫印跡法檢測小窩蛋白、內皮一氧化氮合酶(eNOS)、抗血友病因子(vWF)和促紅細胞生成素(EPO)。代謝參數pH, pO₂, pCO₂在相似的時間點測定溶液中的葡萄糖和乳酸水平。

結果:somah儲存的腎髒顯示正常的大體形態，更大的代謝活性和能量保存(HEP)。相比之下，uw型腎髒外觀斑駁，腎小管上皮細胞核高色度時間依賴性增加程度更大，代謝減弱，HEP進行性降低，eNOS、vWF、EPO表達下降，提示儲存過程中組織損傷。

結論:Somah保存的腎組織保存得更好，能量狀態更高，這表明存放在Somah的DCD腎在移植時可能表現更好。未來的研究包括儲存在Somah的DCD腎髒的移植需要進一步的評估。

關鍵字

體外存儲;腎移植;保護解決方案;Somah;心循環死亡後的捐獻

縮寫

CP:磷酸肌酸;內皮型一氧化氮合酶;促紅細胞生成素:促紅細胞生成素;高能磷酸鹽;vWF:馮·維勒布蘭德因子

簡介

去年，每100名需要腎移植的患者中就有86名沒有得到移植，這增加了需要移植的等待名單(國家腎髒基金會;http://www.kidney。org)。盡管在過去幾十年裏實體器官移植取得了巨大的進展，腎髒替代療法(血液透析和腹膜透析)的可用性不僅與嚴重削弱和/或危及生命的並發症有關，而且由於經常需要住院，阻礙了患者的日常生活方式，給社會帶來了巨大的經濟負擔。

去年，美國有14000名患者接受了腎移植，而每個月有2500名患者加入腎移植候診名單，在撰寫本文時，約有10萬名患者等待腎移植;平均等待時間是三到五年[1]。盡管，65%的腎移植來自於死者(DCD;心髒死亡後捐獻)供者，這些移植物發生移植物功能延遲(DGF)的可能性是標準-標準供者[2]的兩倍，原發性無功能(PNF)[3]的發生率增加，移植物總生存期減半。盡管移植物暴露於熱缺血和/或冷缺血是實體器官移植中不可避免的，但在此期間所產生的細胞/組織損傷是移植術後腎功能低於預期的結果。上述數據表明，通過改進保存技術，提高用於移植的DCD腎髒的質量，從而獲得更理想的長期患者預後，具有巨大的潛力。

為此，我們製定了一種新的器官儲存溶液Somah，與目前的臨床規範如Celsior和UW[4-7]相比，該溶液在豬心髒移植物的體外靜態保存方麵明顯優於前者。Somah成分的合理結合，不僅有助於衰減再灌注損傷(活性氧)，合成高能磷酸鹽(HEP;ATP+磷酸肌酸)也顯著增強，從而在儲存期間和再灌注後立即滿足代謝需求。Somah在體外靜態儲存DCD肝髒[8]和灌注儲存DCD肺[9]方麵的優勢也得到了證實。

我們對豬心髒和肝髒的研究表明，體外儲存過程中能量代謝的保存與儲存後優良的生化和功能結果直接相關。本研究旨在評估Somah在DCD腎髒體外靜態保存中的效果，利用我們在Somah中保存其他器官的經驗和該領域發表的研究，作為移植腎保存過程中細胞活力和能量需求的標準。

材料和方法

外科取腎

雌性約克豬體重40-50公斤，按照機構動物研究委員會批準的協議使用。豬予咪唑4-6 mg/kg靜注，甲苯嗪2 mg/kg靜注，插管並連接呼吸機。靜脈注射異丙酚(10 mg/kg/hr)和瑞芬太尼(40 ~ 60 μg/hr)維持麻醉。順式阿曲庫銨(10- 20mg靜脈注射)，一種麻痹劑，在手術前10分鍾給藥。在胸骨中線切開術後，動物進行係統性肝素化(300 mg/Kg)和主動脈根插管。主動脈夾緊後注入冰冷心髒停搏液(20 mM K+)，使心髒停止跳動，然後切除心髒進行其他實驗[6,7]。心髒收縮完全停止的時間被記錄為身體其他器官熱缺血的開始。中位剖腹手術後，插管肝上主動脈，用2 L冰涼UW (CoStorSol;保存溶液公司，Elkhorn, WI)或Somah溶液(Somahlution公司，Jupiter, FL)，壓力為100 mmHg，流速為300 ml/min，直到灌注液通過下腔靜脈(IVC)返回清晰。首先進行腹部器官切除，然後進行肝切除術以用於其他實驗，然後仔細解剖腎蒂後進行全雙側腎切除術。 Kidneys were immediately transferred to Somah or UW solution (Table 1) at 4°C and static stored for 72 hours. Kidney biopsies were obtained for histopathology, HEP and Western blot assays at time 0, and 6, 24 and 72 hour time-points. Time 0 corresponds to 1 hour in storage; time required to transport kidneys from animal research facility to lab before first biopsy.

組織病理學

組織在福爾馬林中固定，在石蠟中嵌入，然後切割10 μ薄片，融化在玻片上進行進一步處理。組織切片經乙醇濃度依次增加幹燥後，經蘇木精、伊紅染色，切片浸於甲苯嗪清劑中，蓋蓋玻片，顯微鏡下觀察。使用Olympus顯微鏡和圖像分析係統(BX51TRF;奧林巴斯美國公司(Olympus America Inc, USA)，並由獨立觀察員進行盲目評估。

ATP和磷酸肌酸測定

測定腎組織提取物中的ATP和磷酸肌酸(CP)[4-7,10]。簡單地說，20 mg腎髒組織懸浮在400 μl 0.4 M冰冷高氯酸中，均質兩次，30秒。勻漿在0°C下以1970 g離心10分鍾。取上清用等體積的0.4 M KHCO3溶液中和，按上述方法離心。上清保存在-80°C進行ATP/CP測量。球團在0.1 M NaOH等體積中溶解，離心後用於蛋白質測定。根據製造商的協議，使用生物發光檢測試劑盒(Sigma- Aldrich and GloMax Multi+檢測係統，Promega)測定ATP/CP。

表1:Somah和UW溶液的組成

西方墨點法

蛋白質的提取:20毫克腎髒組織懸浮在含有蛋白酶抑製劑雞尾酒的萃取緩衝液中。組織均質30秒，16100 × g離心10分鍾，收集上清。將不同樣品中等量的總蛋白(30 μg)與含有5% β-巰基乙醇的Laemmli樣品緩衝液混合，在100℃加熱3 min。

電泳:蛋白質經10% SDS-PAGE分解，電印跡於硝化纖維素膜上;蛋白通過抗體(抗小洞穴蛋白，eNOS, vWF和EPO)和化學發光分析進行鑒定，帶密度歸一化為β - actin，如[4]所述。

代謝分析

pH值和乳酸、葡萄糖代謝、氧氣和二氧化碳濃度(pO₂和pCO₂)在Somah和UW進行了0(1小時;使用VetScan iStat和VetScan VS2存儲期間的6、24和72小時時間點。

統計分析

測量和數據提取采用盲法進行。兩組(UW vs. Somah，每組n=7)進行比較，評價兩種方案的效果。采用單因素方差分析(ANOVA)將各項測定的量化初值與各組內隨後的時間點進行比較，然後采用Dunnett多重比較檢驗和t檢驗進行組間比較分析。統計學意義在95%置信水平(p<0.05)。除非另有說明，所有使用的數值均為平均值±SEM。所有分析均使用GraphPad Prism 6 (v6.1)進行。作者有權訪問數據的完整性，並對數據的完整性負全部責任。所有作者已閱讀並同意原稿。

結果

移植腎的形態學和組織學變化(圖1)

腎髒大體形態:腎髒在4°C浸泡靜態存儲1-3天內進行檢查。存放於UW的腎髒呈現暗沉和斑駁的外觀(圖1a)，表明器官充血。相比之下，儲存在Somah的腎髒在儲存3天後看起來健康，顏色均勻，形態沒有改變(圖1d)。

腎組織形態學:在觀察的時間點上，不論貯存液如何，所有DCD腎髒均無明顯間質水腫，腎髒組織整體結構保存完好(圖1b、1c、1e和1f)。近曲小管(PCT)在所有時間點均可見管狀腔內正常的無定形聚集，且不隨儲存時間的延長而增加。在所有時間點，遠曲小管(DCT)幾乎沒有任何碎片，除了72小時，UW和somah保存的腎髒中均明顯有輕微至中度上皮剝蝕(圖1c和1f)。在兩種溶液中，腎小球在所有時間點均顯示正常的細胞數量，正常的Bowman 's間隙和連續的壁上皮(圖1b,1c,1e和1f)。

圖1:豬DCD腎存放在UW (A;a,b,c)或Somah (b;d,e,f)溶液保存72小時，獲得圖像進行大體形態學評價，並在第0時間(見正文)、4℃體外保存6、24和72小時時進行組織病理學活檢。用UW衝洗的腎髒在所有時間點均顯示斑駁和斑片狀變色(a)。用Somah衝洗的腎髒顯示顏色均勻，形態光滑，無斑片狀變化(d)。組織學檢查顯示兩種UW均無間質水腫(b, 200X;c, 400X)和Somah (e, 200X;f, 400X)在所有調查時間點保存DCD腎髒。與Somah腎(f)相比，UW腎(c)在6、24和72小時的放大倍率顯示，UW腎的小管上皮細胞核高色素傾向更大(c)。

在UW和somah保存的腎髒中觀察到管狀上皮核異質性的逐漸時間依賴性喪失，伴有高染色性增加和偶爾的細胞邊緣丟失，提示管狀上皮損傷(圖1c和1f)。但是，在uw存儲的腎髒中，這些變化的程度顯著更大(p<0.05)。在儲存0、6、24、72小時時點，UW腎上皮細胞核嚴重深染的比例分別為3.5%、24.4%、39.7%、37%，Somah腎上皮細胞核嚴重深染的比例分別為4.4%、6.2%、10.9%、11.6%，說明儲存在Somah腎的DCD腎小管上皮細胞比儲存在UW腎的腎小管上皮細胞能承受更長時間的缺血。

貯存腎髒的代謝

通過評估體外儲存期間的代謝功能來評估DCD腎髒的生理/生化活性;在UW組和Somah組表現出不同的代謝活性。雖然剛重組溶液的pH值較堿性(UW中更是如此)，但與UW(7.5-7.4)相比，Somah溶液的pH值隨時間變化明顯下降，但仍較酸性(6.8-7.2)較高(圖2A)。有趣的是，雖然UW溶液中的葡萄糖水平有時間上的增加，這表明糖原溶解，但在6小時時間點及之後，Somah中的葡萄糖水平有比較顯著的下降(p<0.05)，這表明腎髒組織/細胞在Somah中利用了葡萄糖(圖2B)。相反，與Somah相比，UW在72小時時間點的乳酸水平上升顯著(p<0.05)(圖2C)。

由於在我們這樣的開放實驗體係中，大氣氧在溶液中的溶解度與溫度成反比，由於氧消耗遵循零級動力學，由於Somah和UW都在4℃時與氧過飽和，具有pO₂在200±13毫米汞柱時(圖2D)，不能清楚地顯示腎髒的氧氣利用率。然而，與UW相比，其中pCO₂在整個儲存過程中(1小時時為7.28±0.40 mmHg, 72小時為7.50±0.48 mmHg)顯著低於Somah, pCO₂在DCD腎髒儲存1小時內，Somah中觀察到(p<0.01)(從腎髒初始浸泡後的5.8±1.15 mmHg到17.00±0.45 mmHg)，並在72小時內保持高水平，表明從儲存期開始就有氧化代謝翻轉(圖2E)。必須注意的是，pCO₂在沒有器官(未顯示)的Somah或UW溶液中，它是溶解二氧化碳的指標。Somah出現的碳酸氫鹽導致pCO增加的可能性₂HCO3-濃度在72小時儲存期間基本保持不變(4.86 mM/L)。相反，UW中HCO3—濃度在72小時內從6.30 mM/L下降到4.33 mM/L，這可能是導致pCO不顯著增加的原因₂(圖2 e)。

圖2:圖表顯示了儲存DCD腎髒的UW或Somah溶液在72小時內代謝參數的變化。(a) pH (b)葡萄糖(c)乳酸(d) pO₂和(e) pCO₂

儲存腎髒中的高能磷酸鹽

UW腎組織ATP、磷酸肌酸(CP)和總HEP濃度在低溫儲存期間呈顯著線性下降(p<0.05)。HEP在6小時內下降20%(圖3)，在72小時儲存結束時淨下降45%。相比之下，在Somah腎髒中，ATP、CP和總HEP水平沒有明顯變化，並且ATP的任何下降都被CP濃度的平行增加所補償，因此在存儲過程中，腎髒組織保持了較高的總能量水平。

圖3:UW(左)和Somah(右)儲存的DCD腎在72小時體外保存期間的能量代謝變化。
*與Time 0有顯著差異(p<0.05)

血管內皮功能的標誌物

在Somah保存的DCD腎髒中，小洞穴蛋白、eNOS、vWF和EPO的表達在整個保存期間都保持良好(圖4)。相比之下，在uw保存的腎髒中，雖然小洞穴蛋白的表達也未發生變化，但eNOS、vWF和EPO的表達隨時間變化而下降，表明可能存在腎髒組織損傷。

圖4:圖表顯示，在UW或Somah溶液中儲存72小時的DCD腎髒中，小洞穴蛋白、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血管性血友病因子(vWF)和促紅細胞生成素(EPO)蛋白的表達隨時間的變化。

討論

作為對缺血抵抗能力最強的內髒器官之一，使用已故(DCD)供者的腎髒進行移植已在世界範圍內廣泛應用[11-13]。雖然DCD腎池仍未充分利用，但移植後DCD腎的預後與受者DGF、PNF發生率的顯著增加和移植物預期壽命的降低相關。我們目前的研究結果表明，在使用Somah存儲過程中，通過保持DCD腎髒的能量水平，可以避免細胞水平上的微妙損傷;因此可以發現提高DCD腎髒儲存和移植後預後的可能途徑。

我們的研究結果表明，UW保存的腎髒在器官灌注UW後幾分鍾內出現斑片狀變色，在采集後的72小時內沒有消退。相比之下，somah保存的腎髒在所有時間點的外部形態都保持一致。Somah的粘度接近生理鹽水的粘度，而UW由於羥基乙基澱粉(HES;表1)(14、15)。雖然HES有助於防止器官在儲存期間水腫，但它增加了可以幹擾器官各部分灌注的溶液密度。盡管大體形態不是器官活力的最佳指標，但很有可能是由於腎髒在采集過程中灌注不均，盡管大量使用了灌注液，但由於UW粘度較大，可能會導致腎髒斑塊狀變色(圖1)。

值得注意的是，腎髒組織病理學顯示，在UW或Somahstored腎的皮質或髓質區均無明顯超微結構變化。然而，更高的放大顯示細胞核的細微變化，特別是在管狀上皮細胞，其特征是核異色性的喪失和高色度的增加，在uw存儲的腎髒中明顯更大。這與UW不足以到達腎髒的所有部分是一致的(見上)，而Somah在收獲和體外儲存過程中有效地到達並為整個組織提供了必要的營養，從而避免了輕微病變的發展，並可能改善移植後的結果。有趣的是，盡管Somah的腎組織具有更好的耐受性，但在所有時間點，Somah的pH值都比UW更酸。據報道，酸性的pH值對肝細胞、竇狀上皮細胞以及心肌細胞[16]是有益的，但據我們所知，這是第一份顯示相對酸性環境在體外腎髒保存中的優勢的報告。

有趣的是，葡萄糖是高代謝腎組織的重要能量來源，但在目前的實踐中，葡萄糖被排除在腎髒保存液中，因為它被認為會通過增強乳酸積累(體外儲存過程中無氧代謝的產物)引起水腫[17,18]。UW是一種常用的腎髒儲存溶液，也不含任何葡萄糖。然而，葡萄糖是體外腎髒儲存過程中重要的能量來源，可通過UW中葡萄糖水平的內源性升高(可能是由於腎糖原分解)和Somah中葡萄糖水平的相應下降(Somah天生含有高濃度的葡萄糖)來證明(表1)。然而，即使在Somah中腎髒長期儲存後，我們也沒有通過肉眼或組織學檢查觀察到水腫的發展。與以往涉及其他解決方案的研究相反[17,18]。

腎髒儲存72小時後，UW顯示有害乳酸水平大幅上升，而在Somah的所有時間點都保持在較低水平(圖2C)，盡管葡萄糖代謝(厭氧和有氧)，導致Somah腎髒組織HEP相應維持(圖3)。Somah腎髒的有氧氧化磷酸化活性被觀察到在儲存期間Somah代謝CO2的增加所證實。這是意料之中的結果;因為Somah還含有二氯乙酸(DCA)，這是一種提高丙酮酸脫氫酶複合物活性的化合物，從而促進丙酮酸轉化為乙酰輔酶a，防止乳酸鹽[19]的積累;證實了我們在Somah儲存的心髒和肝髒中的觀察結果[4- 8]。此外，DCA通過其血管保存能力，可能有助於防止移植後腎動脈狹窄的發展，進一步改善移植DCD腎[20]的預後。

外植體器官在儲存過程中能量狀態(HEP)的顯著損失會導致器官[21]發生不可逆的退行性變化。因此，保存液必須通過調節器官代謝途徑來維持器官內穩態和/或允許其在長時間儲存期間恢複。盡管儲存過程中UW中葡萄糖濃度的增加可能依賴於糖原分解(圖2B)，但與Somah腎髒中能量狀態的明顯保存相比，腎髒HEP存儲明顯耗損(圖3)。這表明UW腎髒是高度分解代謝的，導致HEP的損失和組織損傷(圖1)。促進更大的HEP的產生(對於等效的葡萄糖分子)，比單純的厭氧糖酵解[22]，從而提高了儲存期間器官的能量狀態。在DCD uw型腎中觀察到的低HEP水平，可預測至少會導致移植物功能延遲(DGF)，甚至原發性無功能(PNF)。因此，盡管UW主要用於外植體腎髒的保存溶液，但它可能不能為DCD(或BHD)腎髒的長期保存提供最佳條件。相比之下，在Somah進行保存可能是一個可行的選擇。

腎皮質組織主要由血管(毛細血管)組成，腎髓質以管狀結構為主。雖然有報道稱在組氨酸-色氨酸-酮戊二酸(HTK)溶液中儲存6小時內腎小球簇塌縮[18]，但在任何時間點，我們都沒有在Somah或UW儲存的腎髒中發現如此劇烈的腎小球變化(圖1)。然而，eNOS(在血管舒縮功能中很重要)、von- Willebrands因子(vWF;紅細胞生成素(EPO;在UW存儲的72小時DCD腎髒中，提示血管[23]和管狀結構[24]均有細微損傷(圖4)。這與我們在UW存儲的腎髒中觀察到的管狀核高著色增加的組織學結果一致。相比之下，在somah保存的腎髒中，所有被研究的蛋白，包括小腔蛋白、eNOS、vWF和EPO的表達都沒有發生變化，這表明皮質和腎小管組織都保存了。

結論

隨著需要腎移植的患者數量的增加，提高用於移植的DCD腎髒的可用性和質量變得極為重要。雖然傳統的保存技術仍然與移植後DCD器官功能的主要不足有關，但我們提供了初步證據表明，使用Somah靜態保存DCD腎髒可能會潛在地降低DGF、PNF的發生率，並提高移植後移植物的壽命。在我們的實驗室觀察成為臨床現實之前，需要對BHD和DCD Somah保存的腎髒進行包括腎移植在內的不同存儲和灌注條件的進一步研究。

確認

我們感謝黛安·格拉(Diane Ghera)和她的工作人員在畜牧和為手術準備動物方麵提供的幫助。我們感謝Peter Hirsch, MS在術前和術後的幫助。我們要感謝Aditi Thatte的鼓勵和支持，以及Frances Achee博士和Michael Charpak的行政支持。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:曹紅，Lowalekar SK，陸曉剛，Treanor PR, Thatte HS(2016)心髒死亡後獲得的移植腎在新溶液Somah中儲存的生化評價:一項臨床前研究。移植Res J 1(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/trj.102

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出版的曆史:

收到日期:2015年12月01

接受日期:2016年3月17日

發表日期:2016年3月22日