係統生物學研究

全文

研究文章
基於矽基的潛在治療性海洋代謝物對眼部病原體沙眼衣原體的鑒定

Umadevi年代1Ayyasamy點2Rajakumar年代1 *

1印度蒂魯奇拉帕利巴拉提達桑大學海洋生物技術係
 2印度塞勒姆佩裏亞爾大學微生物學係

*通訊作者:Rajakumar S, Bharathidasan大學海洋生物技術係，印度蒂魯奇拉帕利，電話:+ 91 - 431 - 2407113;電子郵件:kodairaj@gmail.com


摘要

顆粒性結膜炎是全世界傳染性失明的主要原因之一。它是由沙眼衣原體在眼瞼內表麵產生特征性粗糙的細菌。雖然到目前為止已經發現了抗菌藥物，但沒有一種能成功治愈。近年來，病原體基因組測序項目和生物信息學技術使微生物藥物靶點識別發生了革命性的變化。在這項工作中，密碼子適應指數(CAI)被用於預測密碼子在高表達基因中的使用頻率，並與其他蛋白質序列分析相結合，以挖掘潛在的藥物靶點。所選基因經與人蛋白非同源的篩選。通過功能意義、亞細胞定位等參數來縮小目標範圍。另一方麵，從海洋次生代謝產物中篩選藥物分子。從文獻中收集化合物，並對化合物的類藥性進行篩選。從結果中鑒定出5個治療靶點，其中atp酶DnaA和DNA聚合酶III亞基α可能是較好的藥物靶點，因為它們涉及DNA複製和調控等基本功能。對於快速滲透藥物，還鑒定了寡肽結合蛋白，即複製性DNA解旋酶、DNA聚合酶i和蛋白質易位亞基Sec A。 The molecular docking studies of those marine compounds with the therapeutic target reveals that chloriolin A from Jaspis marine sponge may act effective against C. trachomatis.

關鍵字

細粒度的結膜炎;眼病原體;衣原體trachomati年代;治療目標;海洋代謝物;生物信息學


簡介

粒狀結膜炎俗稱沙眼，是由眼部致病菌引起的沙眼衣原體，可通過接觸感染者的眼部分泌物和尋眼蠅[1]傳播。全球有800萬人因沙眼而永久失明;另有180萬人視力低下。大約有4000萬人患有倒睫，如果不及時治療，這種情況會導致不可逆的角膜損傷的形成，產生眼瞼內表麵的特征性粗糙和失明[2,3]。在相似的環境下，個體間沙眼進展的差異性表明宿主遺傳因素影響預後。主要與宿主因子包括人白細胞抗原(HLA)單倍型、幹擾素(IFN)-γ、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子α和基質金屬蛋白酶9基因多態性有關。沙眼由血清型A, B, Ba和c引起。沙眼的主要外膜蛋白(MOMP)c . trachomatis由ompA編碼，是免疫顯性表麵抗原，這區分所有c . trachomatis分離出血清組和血清型[4]。

近年來，衣原體發病機製在分子水平上的認識一直受到阻礙。基因Pgp4是編碼Pgp3的質粒和多個染色體基因的轉錄調節因子，包括糖原合成酶基因glgA，這些基因可能在衣原體毒性[5]中起重要作用。以衣原體生物為基礎的滅活疫苗未能在人體中產生保護作用。Wang et al.[6]，試圖找出在人體內表達的免疫顯性抗原。另一方麵，詳細的係統發育基於全基因組測序的代表菌株c . trachomatisHarris等人[7]從沙眼和性病淋巴肉芽腫(LGV)中提取。

抗生素四環素和阿奇黴素被廣泛用於治療衣原體。在20世紀50年代和60年代，四環素眼藥膏在許多國家的大規模分發最終也不成功[8]。單劑量阿奇黴素至少與延長療程的四環素一樣有效。它僅對活動性感染有效，但對消除活動性沙眼無效[10,11]。最近的報道也顯示，單劑量阿奇黴素治療直腸衣原體的療效可能遠低於一周強力黴素治療。然而，現有的證據非常差，迫切需要隨機對照試驗。人類基因組計劃的完成和微生物序列數據庫的顯著增長，增加了確定針對人類病原體的有效藥物靶點的機會。尋找與人類基因不同源且對細菌生存具有重要意義的細菌基因是確定新靶點的重要策略之一。減法基因組學方法和生物信息學為尋找針對病原體[13]的藥物靶點提供了機會。減法基因組學已被幾位作者成功地利用，以尋找新的藥物靶點銅綠假單胞菌(14、15),幽門螺杆菌[16],結核分枝杆菌[17],奈瑟氏菌屬物種(18、19)。通過係統發育分析[20]和小鼠模型表型[21]確定藥物靶點。

近年來，從各種海洋動物如被囊動物、海綿、軟珊瑚、海兔、裸鰓動物、苔蘚動物、海蛞蝓和海洋生物中提取了許多生物活性化合物[22,23]。此外，新的潛水技術、遙控機器等的發展使得從深海收集海洋樣品變得很容易。在本研究中，試圖確定治療靶點c . trachomatis通過在網上分析。此外，本研究還重點尋找能夠抑製已確定的治療靶點的海洋次生代謝產物c . trachomatis．

材料與方法
治療靶點的識別

基因序列收集:蛋白質編碼基因的列表c . trachomatis在NCBI(國家生物技術信息中心)數據庫中篩選。然後使用T-iDT (http://www.milser.co.in/research.htm)篩選生物體生存所需的必需基因。對於這些基因，序列是從FASTA中的NCBI中檢索的。

顯著基因的選擇:利用密碼子適應指數(CAI)對高表達基因的密碼子使用頻率進行篩選。該索引對每個同義密碼子使用相對適合度值;表示為各密碼子相對自適應值的幾何平均值，由公式計算CAI=exp(1/L∑log(w我(l)))，其中w我= f我/ max (fj）;I, j∈氨基酸的同義密碼子。這可以表述為該序列中特定氨基酸的密碼子fi的觀察頻率與同義密碼子fj的頻率之間的比率。該值在0 ~ 1之間，值越高說明感興趣基因[25]可能高表達。每個氨基酸的該值用CAI Calculator 2計算，置信度99%，概率計算采用Morker方法[26]。

人非同源蛋白序列的選擇:從KEGG (Kyoto Encyclopedia of genes and Genomes，京都基因與基因組百科全書)數據庫中提取上一步篩選的基因對應的蛋白序列。蛋白質c . trachomatis和主持人比較智人蛋白質組用於識別獨特的靶點，以開發有效的藥物。非同源基因的選擇避免了藥物分子對人蛋白的影響。為此，對所選蛋白質進行BLASTP搜索智人使用閾值期望值(e值)為103作為參數，找出特異性病原體c . trachomatis[14]。

PHI蛋白鑒定:為了鑒定與人蛋白有物理相互作用的致病蛋白，使用了HPIDB數據庫。該數據庫將來自多個公共數據庫的蛋白質-蛋白質相互作用(PPIs)的實驗信息整合到一個單一的、無冗餘的web可訪問資源中，並允許搜索同源宿主-病原體相互作用。Blosum 60矩陣與e值截斷1x106與其他致病蛋白[27]進行序列相似性搜索。

功能意義和亞細胞位置的鑒定:通過InterProScan獲得功能意義來驗證靶點的潛力，並通過PSORTb v3.0.2 server[28]分析代謝途徑和亞細胞定位。整個方法如圖1所示。

3.

圖1:針對微生物識別藥物靶點的示意圖表示。

海洋代謝產物中抗菌藥物先導物的鑒定

藥物撞擊時海洋代謝產物的提取與篩選:收集海洋生物次生代謝產物，用於抗菌活性的篩選。化合物是通過PubMed，穀歌Scholar, Web of Science上的電子搜索收集的，使用關鍵字(海洋，海洋，藥物，製藥，醫藥)搜索“AND”，“OR”布爾運算符。研究中的參考文獻也通過人工搜索進行了審查，以尋找其他潛在的代謝物。根據可用性，從ChemSpider、PubChem和eMolecules以“mol”或“sdf”格式獲得結構。DruLiTo (http://www.niper.gov.in/pi_dev_tools/DruLiToWeb/ DruLiTo_index.html)對藥物相似性進行了評估，因為它降低了選擇假陽性結果的幾率。根據不同的規則設置各參數(類藥性質)的閾值，篩選出配體。分子量(MW)和原子摩爾折射率(AMR)根據CMC-50樣規則分別在230-290和70-110範圍內優選。采用Lipinski規則設置了八元/水分區(LogP)(≤5)、氫鍵受體(HBA)(≤10)和氫鍵供體(HBD)(≤5)的參數範圍。

基於計算片段的logP (AlogP)選取範圍為-0.40 ~ 5，原子數(nAtom)選取20 ~ 70，芳香環數(nAromRing)選取Ghose濾波≤3。總極性表麵積(TPSA)的參數範圍采用Veber濾波器設定(≤140)。根據MDDR相似規則選擇可旋轉鍵數(nRB)、環數(RC)和剛性鍵數(nRigidB)分別為≤6、≤3和≤18。BBB相似規則有助於擬合氫鍵總數≤8，並將致癌性的乙酸基團(n乙酸)和結構警報(sAlerts)的數目設為零[29]。

藥物相似度定量估計(QED):為了量化化合物的類藥性質，采用了基於值的類藥定量估計(QED)。它的結果是通過取各個函數的幾何平均值得到的各個理想函數的組合，如公式所示，

QED = exp (1 / nΣ日誌(di))

其中di為一係列可取性函數，包括MW、AlogP、HBA、HBD、TPSA、nRB、nAromRing和sAlerts。選取符合所有規則並具有QED>1的海洋代謝產物進行[30]對接研究。

靶點與海洋次生代謝產物對接:目標蛋白的三維結構使用Phyre 2 (http://www.sbg.bio.ic.ac.uk/phyre2/html/page.cgi?id=index)建模，能量最小化並使用Ramachadran圖驗證，使用RAMPAGE (http://mordred.bioc.cam.ac.uk/~rapper/ RAMPAGE .php)。利用Autodock server 4.0仿真程序，將晶體學張力中缺失的氫原子/側鏈原子全部加入，並將其最小化。計算了加斯泰格電荷，並將非極性氫合並為碳原子。綁定站點由DEPTH服務器[31]確定。根據結合位點涉及的殘基(氨基酸)，在AutoDockTools[32]中使用拇指輪調節設置網格框。使用拉馬克遺傳算法搜索生成12個運行。默認設置用於150個隨機放置的個體的初始種群，最大數量的2.5×107能量評估和最大數量的2.7×104代。突變率為0.02，交叉率為0.8。位置均方根偏差(RMSD)小於0.5 Å的結果聚類在一起，選擇最有利的結合自由能結果。為了鑒定具有生物活性的配體(海洋代謝物)，選擇了結合親和力強、相互作用能低的配體。 These selected molecules would have the drug-likeness properties and also can inhibit the activation of selected therapeutic target.

結果與討論
基因檢索與CAI計算

共有76,250個基因c . trachomatis菌株A2497從NCBI數據庫中獲得。其中對細胞生存至關重要的基因有981個，CAI大於等於0.75的基因被選為顯著基因。圖2表示了每個CAI範圍內的基因數量以及基於密碼子偏倚發生頻率的顯著基因和不顯著基因的百分比。大多數顯著表達基因的CAI值在0.75 ~ 0.8之間，3.87%的基因高表達，CAI值在0.81 ~ 0.95之間。58.20%的基因呈顯著性表達水平。

圖2:氨基酸CAI的範圍c . trachomatis．

篩選基因/蛋白質以鑒定目標

所選571個基因的蛋白序列從KEGG數據庫中檢索，用於進一步的蛋白質組學分析。BLASTP已用於此目的，截斷e值為103．所選的列表包含465種蛋白質，這些蛋白質是獨一無二的c . trachomatis．有465種蛋白質與人類蛋白質存在非同源性。其中91個被確定為冗餘而被排除。對於過濾後的列表，人類和蛋白質之間蛋白質相互作用(PPIs)的網絡拓撲結構c . trachomatis蛋白質在圖3中表示。在網絡中，每個人蛋白的相互作用程度清楚地表明有更多的病原體蛋白與單個人蛋白相互作用。這些致病蛋白之間可能存在功能相似性(圖4)。在這一階段，篩選出了總必需蛋白的90.72%。更多的蛋白質c . trachomatis抽搐蛋白與宿主有物理結合，因此有必要關注這些蛋白的功能，以確定治療目的的靶點。

圖3:宿主-病原體PPIs網絡模式。

圖4:每個參數中的基因數量來縮小目標範圍。

在所選擇的蛋白質中，atp酶DnaA和DNA聚合酶III亞基α可能是較好的藥物靶點，因為它們參與DNA的複製和調控，早前Chene[33]的報道揭示了各種atp酶的抑製劑作為藥物分子。DNA聚合酶III α亞基被報道為一種潛在的藥物靶點結核分枝杆菌[34]。然而，對於快速滲透藥物，低聚肽結合蛋白(protein translocate subunit Sec A)可以作為靶點，因為它位於質周膜，也參與離子轉運。此外，參與複製的DNA解旋酶、DNA聚合酶i、參與蛋白質輸出的ABC轉運體滲透酶、蛋白質易位亞基、細菌分泌係統等也符合藥物靶點[35]的標準。與後兩者相比，蛋白易位亞基SecA是有效的，因為它參與蛋白質輸出，細菌分泌係統，特別是參與治療藥物[36]耐藥。此外，它們還參與ATP結合，這是細胞能量和磷酸鹽的來源(IPR000185)。另外，從Drug Bank的信息可以得知，早期被鑒定為無效的四環素、去環素、紅黴素、複方新諾明、阿奇黴素等藥物是針對細菌的生長/複製，而不是針對耐藥相關蛋白。在此基礎上，本研究選擇蛋白易位亞基SecA作為靶點，對其進行快速滲透藥物的鑒定c . trachomatis．

海洋代謝物的檢索和藥物類似性質的篩選

從文獻研究中檢索到953個代謝物，命名為MC1 - MC1953。根據分子的結構，預測了分子的活性。MW、AMR、logP、AlogP、HBA、HBD、nAtom、nAromRing、nRB、RC、nRigidB、nAcetic、sAlerts的計算值以QED值進行計算，如圖5所示。雖然8個化合物具有QED>1，但隻有2個代謝產物滿足所有藥物相似標準。鑒定的先導藥物為asperic acid (MC216)黑曲黴氯olin A (MC377)。從海綿中分離出來的Jaspis aff. Johnstoni。表1和表2給出了它們的類藥性質。

圖5:海洋代謝物QED。

基因沒有。 蛋白質 函數 細胞的位置
CTO_0216 寡肽結合蛋白 運輸活動 周質膜
CTO_0191 寡肽結合蛋白 運輸活動 周質膜
CTO_0595 DNA聚合酶III亞基 DNA結合，DNA定向DNA聚合酶活性，DNA複製 胞質膜
CTO_0545 複製DNA解旋酶 DNA結合，DNA解旋酶活性，ATP結合，DNA複製 胞質膜
CTO_0540 DNA聚合酶I DNA結合，DNA定向DNA聚合酶活性，DNA複製 胞質膜
CTO_0272 腺苷三磷酸酶DnaA DNA結合，DNA複製起始結合，ATP結合，DNA複製起始，DNA複製調控 胞質膜
CTO_0262 RecR蛋白質 DNA結合，DNA修複，DNA重組 胞質膜
CTO_0079 DNA複製和修複蛋白 單鏈DNA結合，ATP結合，DNA修複 胞質膜
CTO_0855 50S核糖體蛋白 核糖體的結構組成，細胞內，翻譯 胞質膜
CTO_0931 ABC轉運蛋白滲透酶 運輸活動 胞質膜
CTO_0490 蛋白質轉位酶亞基 細胞內蛋白質轉運，p - p鍵水解驅動的蛋白質跨膜轉運蛋白活性 胞質膜
CTO_0303 電子傳遞複合物蛋白 膜運輸 胞質膜
CTO_0504 Metallo-phosphoesterase 水解酶活性 高爾基體

表1:所選蛋白質的功能和細胞成分。

財產 條件 MC216 MC377
兆瓦 230 - 290 255.98 252.97
LogP ≤5 2.349 0.732
AlogP -0.40 - -5.6 0.623 0.759
HBA ≤10 4 3.
HDB ≤5 0 0
TPSA ≤140 26.3 17.07
AMR 70 - 110 76.85 70.74
nRB ≤6 6 3.
nAtom 20 - 70 20. 20.
nAcidicGroup 0 0 0
鋼筋混凝土 ≤3 1 2
nRigidB ≤18 14 16
nAromRing ≤3 0 0
花 ≤8 4 3.
sAlerts 0 0 0

表2:MC216和MC377的類藥性質。

治療靶點與海洋代謝產物對接

由於蛋白質數據庫中沒有確定的蛋白質易位亞基Sec A的結構，因此對其三維結構進行了預測，如圖6所示。通過Ramachandran圖(圖7)評價立體化學質量和準確性，結果顯示89.6%的氨基酸在有利區域，10.1%的氨基酸在允許區域，0.3%的氨基酸在異常區域。在此基礎上，對基於結構的藥物設計模塊進行了交互研究。

圖6:蛋白質易位亞基Sec A的三維結構。

圖7:模型蛋白質的Ramachandran圖。

確定了能量最小化模型蛋白的活性位點;位點的氨基酸組成如圖8所示。對接結果顯示，asperic acid (MC216)通過Lys22 (Length: 3.38 Å， Energy: -1.08 kcal/mol)和Lys108 (Length: 2.90 Å， Energy: -2.50 kcal/mol)與SecA蛋白通過氫鍵相互作用。與Arg19、Asp60、Glu26、Ile104、Leu23、Leu63、Lys61和Pro64存在空間相互作用。總結合能為-5.37 kcal/ mol，抑製常數為115.78 uM(圖9A和9C)。chlororiolin A (MC377)在Leu862位點與SecA蛋白形成氫鍵(長度:3.49 Å，能量:- 0.03 kcal/mol)。由於電子雲重疊，與Cys858、Ile770、Ile857、Ile861、Leu925、Leu930、Lys836、Phe833、Phe837、Phe926和Val922存在空間相互作用。總結合能為-8.34 kcal/mol，抑製常數為776.03 nM(圖9B和9D)。在更多的氨基酸上觀察到空間相互作用，可以認為是蛋白質與海洋配體分子相互作用的主要驅動力。在這兩種相互作用中，活性位點殘基的部分都參與了，這對結果增加了顯著性。 These results accounts for the best pose obtained based on the energy and RMSD values. For the rest of the binding poses, the docking was unsuccessful as they have higher energy and inhibition constant. The conformations of the molecular interaction generates one of the pharmacopore model, thus the reliable interaction alone considered. Based on the binding energy and inhibition constant chloriolin A was found as significant againstc . trachomatis．這種化合物存在於印度洋-太平洋海域的海綿Jaspis aff. Johnstoni中。由於該化合物易於提取，可作為藥用產品使用。

圖8:蛋白質易位亞基Sec A活性位點的氨基酸組成。

圖9:蛋白易位亞基SecA與MC216、MC377的對接(A)與MC216的氫鍵相互作用(B)與MC377的氫鍵相互作用(C) MC216與SecA的靜電表麵(D) MC377與SecA的靜電表麵

結論

在本研究中，在網上基於分子分析的c . trachomatis篩選出了具有特異性、高表達性和特異性的重要靶蛋白。蛋白質易位亞基Sec A被認為是快速通透性的治療靶點，抑製它可以抑製對藥物的耐藥性。針對這一確定的靶點開發的藥物，對宿主的毒性也較小或無毒。在收集到的海洋代謝產物中，有兩種化合物asperic acid和chlororiolins A滿足所有類藥性質，對接結果表明，後者比前者高效，因為它與靶標具有顯著的生物結合能，抑製常數也較大。本研究認為，以蛋白易位亞基SecA為靶點的海海綿中的氯甲素A可作為一種新型的有效治療藥物c . trachomatis．進一步，還需進行實驗驗證。另一個值得注意的計劃是氯olin A與已經確定的靶向複製蛋白的藥物的組合治療，這可能會有很大的效果。


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條信息

文章類型:研究文章

引用:吳亞敏，李誌強，李誌強，等(2018)研究海洋代謝產物對沙眼衣原體的影響。中國生物工程學報1(1):dx.doi.org/10.16966/jsbr.102

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出版的曆史:

  • 收到日期:2017年10月12日

  • 接受日期:2018年2月13日

  • 發表日期:2018年2月20日