摘要

藥物相關的肝髒不良反應可能很嚴重，多數是特征性的，也就是說;即使以治療劑量給藥，它們也很少發生，在發育階段也沒有發現;任何物質都可能具有肝毒性，然而，有些藥物可能具有作為非甾體抗炎藥的更高潛力，其中包括雙氯芬酸。

摘要目的:報告一例慢性服用雙氯芬酸並因肝梗死而出現急腹症的患者。

病例報告:58歲女性，因腹痛入院，已進化兩個月;重要背景:多次入院，甲狀腺功能減退，吸煙，輸血陽性;慢性服用雙氯芬酸，黃疸，發熱，墨菲陽性，腹部斷層掃描報告右側胸腔積液;右腎閉塞性病變;膽總管擴張，憩室病;由於腹膜刺激，她進行了剖腹探查，發現原發性腹膜炎，反應性闌尾炎，腔內有黃液，肝節V和VIII無波動的白色帶;進行腔衝洗、大網膜經腔探查和Pouchet闌尾切除術。然後重新考慮計算機斷層掃描顯示低密度的肝區提示肝梗死。術後5天出院，有輕微腹痛，不發熱，排除診斷為肝梗死，繼發於慢性服用非甾體類消炎藥(雙氯芬酸)。

結論:診斷應是多學科的，以臨床建議和排除為基礎。

關鍵字

肝壞死;非甾體類抗炎藥;雙氯芬酸

簡介

藥物相關的肝髒不良反應可能很嚴重，多數是特征性的，也就是說;即使以治療劑量給藥，它們也很少發生，在發育階段也不會被發現。

任何物質都可能具有肝毒性;具有較高潛力的藥物是鎮痛類非甾體抗炎藥，通常是雙氯芬酸、撲熱息痛。診斷是基於臨床懷疑、問卷調查和排除其他原因。因此，肝不良反應(HAR)雖然比其他不良反應發生率低，但與這些藥物的使用有關，可能是它們從市場下架的原因[1]。

它已經被描述為，盡管特質;年齡、性別、飲酒、吸煙、同時服用其他藥物、既往肝病、遺傳和環境因素也包括在內。個體易感性取決於改變藥物代謝的多種遺傳因素。

對它們的了解和早期識別對於預防有毒反應非常重要。然而，個體的易感性取決於多種基因因素，改變藥物的代謝[1]。

雙氯芬酸肝毒性

藥物的水溶性轉化是在肝髒中進行的(解毒)，它針對幾種不良反應。許多藥物與肝損傷有關，然而，由於特殊反應發生率低(1/100,000)，它不是常見的並發症;即便如此，15%的致死性肝炎是由於缺乏特異性標誌物[2]而難以診斷的藥物所致。盡管非甾體抗炎藥的肝毒性很低，但它們的廣泛使用和容易獲得成為一個真正的問題。在美國，每年每10萬居民中有2.2%的病人因此住院。

全球肝毒性的發生率約為1 - 10例/10萬人，因此，醫生應考慮這組藥物，其不同的化學基礎、作用機製、損傷的組織學模式以及潛在的肝毒性[3]。

Larrey D報道了遺傳因素與藥物誘導的肝毒性(DIH)有關，特別是雙氯芬酸和其他藥物[4]時HLA係統的變化。

此外，還包括其他因素，如藥物在體內的壽命、年齡、性別和激素因素。

細胞色素P450 (CYP)是氧化親脂性底物的主要酶促係統，與其他CYP一起使分子失活。當具有毒性作用的藥物的生物活性中間體(第一階段或毒性作用)釋放活性自由基，且未被II型反應(與葡萄糖醛酸或硫酸結合，通過乙酰化或偶聯穀胱甘肽)阻斷時;蛋白質或核酸被破壞。

如果酶含量不夠或不夠飽和，藥物就不能被正確地清除。來自I期的代謝物可對藥物和轉運蛋白產生免疫反應，然後產生新抗原或引起自身免疫性肝炎。某些宿主因素有利於I期毒性代謝物產生和失活率之間的不穩定性(遺傳易感性、年齡、酶誘導、同時發生的疾病、特質、飲酒、吸煙、同時使用其他藥物、先前或繼發的肝病、環境因素)[2,5]。

抗生素、非甾體抗炎藥和抗驚厥藥是最可能的親脂性肝毒性藥物[6,7]。

肝毒性可分為兩類:

1.內在反應:可預測，劑量依賴性，可重複性。

2.特殊反應(免疫或代謝性反應):不可預測，非劑量依賴性，僅影響少數暴露患者，約1/1000至1/100,000[8]。

肝髒組織學是確定毒性模式的最佳工具，但在臨床實踐中，大多數肝毒性損傷都是通過生化試驗進行分類的。因此，根據國際醫學科學組織理事會(CIOMS)，當酶是正常(ULN)[6]上限的兩倍時，就會出現肝損傷。

受傷可分為:

肝細胞中，當穀丙轉氨酶(ALT) >單獨升高超過ULN的兩倍或ALT/ AP(堿性磷酸酶)>之間的速率5。

阻膽，孤立性AP >增加是ULN的兩倍或<2。

當ALT和AP是ULN的兩倍>或速率>2，但<5[9]時混合。

線粒體功能障礙通過抑製細胞呼吸或脂肪酸β氧化的任何變化導致肝毒性，包括凋亡、壞死、自噬和細胞死亡[9]。

肝毒性的主要臨床-組織病理學症狀為:急性、慢性、致死性膽汁淤積性肝炎;膽汁淤積(3區膽栓);消失性膽管綜合征;肉芽腫性肝炎;宏觀和微泡性脂肪變性和脂肪性肝炎[6,9,10]。

肝毒性的臨床表現通常是非特異性的:高轉氨酶血症、發熱、乏力、惡心、腹痛、黃疸、膽尿、瘙癢、甚至腹水和腦病[6,11]。

非選擇性非甾體抗炎藥引起的較高的肝毒性發生率通常被報道為雙氯芬酸和舒林酸[12]。

與雙氯芬酸相關，它通過一種代謝特異性損傷機製引起急性、肝細胞或慢性肝炎以及肝細胞或混合損傷，導致潛伏期較長的急性肝炎，高轉氨酶血症僅占15%，它還表現出布洛芬交叉敏感性，在60歲以上的女性中更常見(如我們的患者所示)。此外，尼美舒利可誘導肝細胞/膽汁淤積損傷，具有特異性免疫過敏機製的損傷，甚至在有超敏症狀的患者中，它可導致致命的肝衰竭[12]。這是一種選擇性抑製環氧合酶(COX-2)的非甾體抗炎藥，胃腸道毒性低;它在肝髒中代謝為4-羥基尼美舒利，可能是一種活性代謝物[12]。

硝基呋喃妥因和奧美拉唑(通常用於成人)也會造成肝損傷。Larrey D在2000年報道了與HLA係統相關的遺傳因素易導致雙氯芬酸肝毒性、三環抗抑鬱藥和呋喃妥因[2]。

藥物性肝毒性是一個與醫療幹預直接相關的臨床問題，由於沒有專門的檢測手段，很難診斷。老年患者的藥物消耗量高，通常是幾種藥物;因此，在排除其他原因的情況下，應根據既往肝功能檢查的正常情況進行懷疑[11,13]。此外，在50歲以上的成人中，藥物誘導的肝毒性意味著40%的黃疸患者[13]住院。

已經有人提出了一些診斷藥物毒性的量表，如Maria VA等人提出的量表[13,14]。該量表建議>17分為確定值，14 - 17分為可能值，10 - 13分為可能值，6 - 9分為不確定值，<6分為排除值。它考慮了藥物攝入和反應之間的時間關係、出現症狀前的藥物清除時間、正常實驗室檢測前的藥物清除時間、排除其他原因、肝外表現、再暴露或意外再暴露以及既往醫學文獻中報告的毒性表現[13,14]。

其他危險因素包括脂肪肝;62%的病例中肝髒脂肪變性與甲狀腺功能減退有關[15]。

在此報告的病例診斷使用了預期問卷中記錄的背景，並排除了其他原因，考慮到之前的文獻研究，而不僅僅是組織病理學數據。

臨床病例

58歲女性，無過敏、慢性退行性疾病背景，無輸血史;吸煙陽性;25年前做過腹子宮切除術，沒有並發症。

兩個月前持續的壓迫性腹痛，由特定的醫生用環丙沙星，賴氨酸氯硝辛酸，苯那吡啶，左氧氟沙星和尼美舒利治療。一個月前盆腔超聲檢查，她被診斷為不明確的結腸病理，輕微彌漫性脂肪變性，可能是右腎脂肪瘤。入院急診室與腹痛在外展，中胃，和輕度絞痛;頭位、頭暈、惡心、嘔吐和綠色排出物。

體格檢查:生命體征正常;疼痛相，定向，瞳孔正常，口腔黏膜水合，無黃疸，胸部正常，腹部蠕動正常，聽診伴上腹部、中胃和右髂窩疼痛，墨菲陰性，可疑反彈，雙側佐丹奴陽性，四肢正常。

實驗室測試

全血計數血紅蛋白10.5gr/dl，紅細胞壓積28.9%，無白細胞增多;尿液分析顯示尿中有鈣，細菌稀少(圖1)。

圖1:腹部x光片顯示糞質豐富;進行排空灌腸，取得部分結果。

診斷為腹痛綜合征、慢性胃炎及尿路感染。

患者可能有憩室病，潛伏性演變，伴發熱38.5°C，腹脹，白細胞12400，高膽紅素血症(直接膽紅素除外)，留院急診，胰膽超聲正常;墨菲積極;脾腫大15 × 4 × 9cm，回聲均勻，腎髒:盆腔擴張，右腎腫瘤;診斷為可能的水泡性絞痛。

一天後出現嘔吐，與丁丙諾啡有關;因此，她再次接受了采訪，添加了一個長期進化的甲狀腺功能減退的背景，用左旋甲狀腺素治療，在子宮切除術中輸血;腹痛為持續絞痛，厭食，便秘，3個月內體重減輕10Kg左右，發熱39°C，不出血。

體格檢查

溫熱、黏液水腫相;缺水的:水分不足的;呼吸困難、心動過速、上腹部和左半腹痛覺過敏;佐丹奴負麵的。GGT 120IU/L, BD 2.28mg/dl, BI 1.16mg/dl，澱粉酶和脂肪酶正常，FA 328IU/L, ALT 103UI/L;白細胞12400，中性粒細胞71%，血紅蛋白8.2gr/dl，凝血時間正常。EGO:大量上皮細胞，無定形尿酸鹽晶體。陰性標記，可能是腎髒腫瘤。

進化遲緩，腹痛似絞痛，白細胞16.1中性粒細胞91.8%;BT 4.41 BD 2.84，正常酶，抗原CA125 62.8U/ml;CAT:右側胸腔積液;右腎血管平滑肌脂肪瘤，擴張膽總管。

體格檢查:發熱38°C，鞏膜黃疸染色++/+++;脫水;基底雙側低通氣;4cm肝腫大，墨菲陰性，蠕動減弱，無腹膜刺激征象;她被送去內科，放棄肝病;泌尿科和結腸直腸科否認手術問題，並開出美沙拉嗪和抗生素，因為Hinchey II型憩室炎。由於胃脘痛需要內窺鏡檢查。

患者出現明顯腹脹，反彈陽性;實驗室測試

AP 318UI/L，白細胞15100，中性粒細胞88.2%，Hb 8gr/dl。由於可能存在複雜的憩室疾病，她接受了緊急剖腹探查手術，發現原發性腹膜炎，腔內有檸檬酸液，肝V和VIII段無波動的白色帶;反應性紅斑盲腸闌尾，然後進行腹部衝洗，經網膜囊孔經腔探查大網膜和Pouchet闌尾切除術。

由於肝病引起的自發性細菌性腹膜炎，患者被送進內科。重新評估計算機斷層掃描，發現低密度不規則區域，提示V、VIII節段肝梗死(圖2A和2B)。

圖2:簡單腹部計算機斷層掃描A)橫向低密度區，B)梗死區。

術後，患者持續腹痛，無腹膜刺激;血流動力學穩定，有發熱;口服攝入驗收;正常的排泄器官。

BH:白細胞9.3，中性粒細胞80%，CGT 220, BD 2.15, BI 1.4, BT 3.55, AP 279IU/L, AST 43, ALT 17, DHL 228。EGO:尿膽素原4mg/dl，黃色，豐富的上皮細胞，豐富的無定形尿酸鹽。

腹膜液細胞學檢查

色紅，樣貌朦朧，Hb +++，細胞總數87,120，白細胞0%;紅細胞100%;細胞化學:葡萄糖105，尿素氮7，肌酐1，膽固醇89;甘油三酸酯116;鈣7，鉀3，氯108，直接膽紅素1.0，總膽紅素1.0。

正常肝膽超聲;盆腔沒有額外的數據。

患者術後5天出院，腹部輕微疼痛，不發熱，排泄正常。

她被送往消化內科，排除診斷為肝梗死，繼發於慢性攝入非甾體抗炎藥。

討論

肝毒性藥物基本上分為三類:藥理學的、病理的和基因毒性(DNA改變)[16]。

我們還應該考慮到肝損傷發展的其他危險因素，如:慢性肝病、並發疾病、高齡、多用藥、女性、飲酒、肥胖、糖尿病和吸毒成癮。藥物性肝毒性可由多種原因引起，應及時鑒別。在美國，有100萬種藥物，2000萬人使用非甾體抗炎藥，要麼是醫生開的，要麼是自己開的。

非甾體抗炎藥的使用在過去幾年逐漸增加，使其成為世界上使用最多的藥物[17]。

非甾體抗炎藥可以通過抑製前列腺素合成引起腎髒毒性，甚至在循環容量耗盡時。在這種抑製作用下，血管張力增強，並產生抗心房絞痛、抗腎衰竭和抗利尿的作用[17,18]。

幸運的是，顳部損傷可表現為急性腎衰竭、間質性腎炎、繼發性高鉀血症、低腎素性低醛固酮增多症、鈉和水瀦留以及動脈高血壓。

非甾體抗炎藥可能在1.1/10萬的患者中引起肝毒性，主要是舒林酸(吲哚衍生物，抑製前列腺素的產生，用於肺纖維化)，因此，當觀察到轉氨酶升高或白蛋白降低時，作為默認藥物合成應避免使用。

特別是在老年患者中，它們會引起不良的神經反應:精神病(吲哚美辛，舒林酸)[17]，認知功能障礙(近期記憶喪失，無法集中注意力)和抑鬱，但它們在停藥幾周後消失。反應也可能嚴重到無菌性腦膜炎(布洛芬)[19,20]，主要發生在患有係統性紅斑狼瘡(SLE)的婦女中，甚至在以前沒有慢性病理的患者中[17]。

此外，血液毒性、胃(非典型消化道穿孔)和肺損傷也有報道。

最重要的是懷疑受傷，丟棄其他原因，考慮自行處方，濫用，容易獲得這些藥物，老年人每次使用，處方不足，多藥房和醫生對這些藥物的不同化學堿基及其潛在的肝毒性的了解。應遵守生化參數，發現變化時應立即規定停藥，並向相應主管部門報告。

非甾體抗炎藥誘導肝損傷有三種機製

宿主特質，代謝特質和劑量依賴性內在毒性。

代謝特性是由於肝毒性代謝物的形成，例如雙氯芬酸，其活性代謝物(n,5-二羥基雙氯芬酸)導致直接細胞毒性、氧化應激、線粒體損傷、肝細胞或混合損傷;15%的患者出現高轉氨酶血症;通常其毒性潛伏期較長(1 ~ 3個月)[1]。自身免疫性慢性肝炎也有報道。

這種藥物應該從市場上撤下，因為它沒有其他非甾體抗炎藥的優點，它的反應包括抑鬱、焦慮、噩夢、精神病性反應、無菌性腦膜炎、胰腺炎、腸膈(慢性攝入>8周)、便秘、腸偽梗阻或致死性肝炎。

然而，由於肝活檢(金標準)不是必要的[21]，其他原因的肝損傷應排除並進行排除診斷。

肝髒是一個靶器官，因為它位於門靜脈和體循環之間。

藥物性肝毒性是一個日益嚴重的問題，它能夠模擬各種急慢性肝病，而且還缺乏特異性的標記物。與藥物相關的肝反應相當大比例是嚴重的，甚至是致命的;其發生率未知，隻有少數案例報告給監管機構[22]。

若幹準則規範藥物使用;Trabajo集團Utilización de Fármacos de la Sociedad Española de Medicina Familiar社區(semFYC)，世界衛生組織處方指南，CIOMS標準量表和美國食品藥品監督管理局[23]。

《藥品安全新聞雜誌》(1985年7月)發表了十項醫療處方指南(處方戒律)，其中一些最重要的是:

你應該開最少數量的藥;你應該正確了解處方藥物;當使用一種新藥時，要習慣它的藥理學;慎用具有多種相互作用的藥物(口服抗凝血藥、消炎藥和與中樞神經係統相互作用的藥物);審查患者藥品清單及其可能的相互作用，主要是非處方藥;如果患者表現出與疾病發展不匹配的體征，懷疑藥物反應或相互作用[24]。

我們的病人從不懷疑，即使很明顯;一項回顧性分析顯示了幾個輔助原因:性別、年齡和甲狀腺功能減退(62%的病例中肝脂肪變性與甲狀腺功能減退有關[15];苯那吡啶治療尿敗血症;尼美舒利和雙氯芬酸的慢性攝入。然而，就在手術和預期問卷調查後，患者推薦服用雙氯芬酸三個月，50mg每天兩次，由於一些原因，開始由她的全科醫生開，後來在沒有醫生批準的情況下由她繼續服用。此外，由於患者的文化程度、遺漏了預期的調查問卷、急腹症未確診而進行急診手術，越來越複雜。經手術檢查發現的肝髒病變病因不明，之前被認為是愈合性病變，這導致我們與放射科醫生一起徹底檢查腹部斷層掃描，並確定這些是肝梗死病變。

由於日常使用的藥物診斷出肝壞死的嚴重程度，初級衛生保健是一個非常重要的因素，因為醫生開的藥要麼是抗生素，要麼是一般的鎮痛藥，而不強調攝入時間，另一方麵，患者感覺更好，自己開或長期或永遠使用它們，就像非甾體抗炎藥一樣。

初級保健醫生應充分了解並強調藥物的攝入時間。然而，如果有必要使用超過8周，則應進行肝功能檢查，如果檢測到轉氨酶升高，則應中斷藥物。從開始治療到肝反應開始的平均潛伏期約為12周。

建議按片劑處方，而不是按盒處方，包括攝入時間和治療劑量可能產生的毒性反應。

值得一提的是，作者之間不存在利益衝突，因為泄露患者的個人信息沒有風險，也沒有需要知情同意的倫理衝突。

結論

非甾體抗炎藥引起的肝壞死如果不被懷疑可能是致命的。

如果你不了解藥物的藥效學，就不要開這種藥。

肝壞死的診斷可以通過排除而不僅僅是活檢

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Bizueto-Rosas H, Valdéz-Serafín JA, García-Chávez J, Pérez-Reyna JDD, Bizueto-Blancas NN等。(2021)雙氯芬酸肝毒性:病例報告。J外科開放訪問7(2):dx.doi.org/10.16966/2470-0991.237

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出版的曆史:

收到日期:2021年4月1日

接受日期:2021年4月26日

發表日期:2021年4月30日