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研究文章
使用HMG-Co還原酶抑製劑與結直腸癌切除術患者預後改善有關嗎?

JJR理查森1、2 *C Roberts-Rhodes1NR Suggett2F Gao-Smith1Thickett博士1

1 伯明翰大學醫學和牙科科學學院炎症與衰老研究所，英國伯明翰B15 2TT
 2 英國伯明翰大學醫院結直腸外科，B15 2GW

*通訊作者:理查德森JJR，英國伯明翰大學醫學和牙科科學學院炎症與衰老研究所，伯明翰B15 2TT。電子郵件:jonathan.richardson@nhs.net


摘要

目的:HMG-CoA還原酶抑製劑(他汀類藥物)調節免疫係統並具有抗炎作用。有人提出，它們在圍手術期的使用可能通過調節術後促炎反應來減少手術並發症。本研究旨在評估他汀類藥物對結直腸癌切除術後手術結果的影響。

方法:對2008年6月至2013年7月在伯明翰大學醫院進行的所有結直腸癌切除術進行回顧性分析。患者被分為“他汀類藥物使用者”和“非他汀類藥物使用者”。使用單變量、多變量和cox-regression分析評估他們的結果和生存期。

結果:246/703例患者(35.0%)為他汀類藥物使用者。兩組間疾病分期無差異。與直腸癌相比，他汀類藥物使用者結腸癌的比例高於非他汀類藥物使用者(60.2% vs. 48.1%， p=0.0023)，並且氣孔形成的發生率降低(OR 0.65, 95% CI 0.45-0.95, p=0.0280)。盡管年齡、BMI和共同發病率顯著增加，他汀類藥物使用者的並發症、再次手術、再入院率和死亡率與非他汀類藥物使用者相當。然而，他汀類藥物使用者入院接受重症監護的可能性更大(OR=1.83, 95% CI=1.16-2.87, p=0.0090)，住院時間更長(LOS增加12%，95% CI=0.002-0.10, p=0.0420)。在患者結局和死亡率方麵未發現顯著的劑量相關差異，但隨著他汀劑量的增加，死亡率的總體風險仍有可能降低(HR=0.67, 95% CI=0.41-1.09, p=0.1100)。

結論:盡管手術風險增加，但他汀類藥物使用者的短期和長期療效與非他汀類藥物使用者相當，圍手術期使用他汀類藥物，特別是大劑量使用，值得進一步研究。

關鍵字

結直腸癌;HMG-CoA還原酶抑製劑;病人的結果;他汀類藥物;手術


簡介

HMG-CoA還原酶抑製劑(他汀類藥物)已被廣泛研究，並已被證明在各種人群的心血管發病率和死亡率的一級和二級預防中有效[1- 6]。它們的主要作用機製是通過競爭性抑製肝髒3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶來降低血清膽固醇，這是甲羥戊二酸合成途徑中的限速酶。因此，他汀類藥物減少了膽固醇合成的中間產物，即甲戊酸鹽和下遊類異戊二烯中間體，它們在幾種細胞內信號通路中起著至關重要的作用，導致內源性膽固醇生物合成的減少和低密度脂蛋白的減少，低密度脂蛋白是心血管疾病的主要危險因素[7-12]。

HMG-CoA還原酶抑製的膽固醇獨立效應被稱為“多效性”效應。這些多效作用(抗炎、免疫調節、抗血小板、抗血栓、抗氧化應激、抗微生物[12-21])被認為可以抵消炎症的有害影響。事實上，他汀類藥物已被證明可以減少動物和動物體內促炎介質(c反應蛋白[CRP]、腫瘤壞死因子-α [TNF-α]、白介素-6 [IL-6]、白介素-8 [IL-8]的釋放體外研究(12 - 14)。來自人體試驗的證據表明，他汀類藥物可改善患有高膽固醇血症、心血管疾病和細菌感染的受試者的預後[15-18]，並可降低無高膽固醇血症但CRP水平升高的健康個體的主要心血管事件發生率[6,19]。有趣的是，已觀察到劑量依賴的抗炎反應，發現服用大劑量他汀類藥物的患者在急性冠狀動脈綜合征[20]後CRP水平降低，在牙周病[21]中牙周和頸動脈炎症減少。

有人認為他汀類藥物可能通過癌症化學預防來影響癌症風險。在臨床前研究中，他汀類藥物已被證明具有抗腫瘤作用(促凋亡、抗血管生成、免疫調節)，可能阻止癌症生長[22,23]。觀察性研究和薈萃分析表明，使用他汀類藥物可降低前列腺癌、肝細胞癌、胃癌和食管癌的風險[24-27]。他汀類藥物在改變癌症結果和死亡率方麵的潛在作用也被研究過，已經證明，在癌症診斷之前服用他汀類藥物的患者不太可能死於任何原因，特別是死於癌症[28]。

他汀類藥物與結直腸癌之間的關係已經被研究過，但結果在癌症風險、癌症結局和死亡率方麵都是不確定的。流行病學研究檢查了結直腸癌的風險，從非常有保護作用的[29]到中度有害的[30]，結果相互矛盾。最近一項對40項已發表研究的薈萃分析(涉及800多萬受試者)得出結論，用於管理高膽固醇血症和心血管疾病的低劑量他汀類藥物並不能顯著降低普通人群患結直腸癌的總體風險。然而，有證據表明，使用他汀類藥物可降低總體風險，盡管這並不顯著。

在重大心血管手術後，術前服用他汀類藥物的患者可減少術後心髒並發症和術後感染並發症[32-36]。有趣的是，在冠狀動脈手術中觀察到劑量依賴的炎症調節，其中高劑量他汀類藥物與高劑量ace抑製劑聯合使用，幾乎完全阻止了與手術相關的全身炎症反應，並幾乎完全抑製了主動脈夾緊後10分鍾至24小時內與手術相關的血漿TNF-α和IL-6濃度的變化[37]。

在普外科手術中，術前使用他汀類藥物與重大非心髒並發症、呼吸道並發症、靜脈血栓栓塞事件和感染並發症的風險降低獨立相關[38-40]。總的來說，術前使用他汀類藥物似乎與主要並發症的減少有關[38,39]。

特別是在結直腸手術中，他汀類藥物的使用與全身炎症反應綜合征的發生率顯著降低和手術部位感染的發生率較低[40]相關。然而，他汀類藥物使用者與非他汀類藥物使用者在大結直腸切除術的總死亡率、總並發症或中位住院時間方麵似乎沒有差異[38,39]。關於圍手術期他汀類藥物治療與吻合口瘺的關係，已有研究得出了相互矛盾的結果，不排除圍手術期他汀類藥物治療對吻合口瘺的發生有有益作用[44,42]。患者在圍手術期服用他汀類藥物似乎比非他汀類藥物患者有更大的圍手術期基線風險，但總體上他們獲得了相同的結果，這表明圍手術期他汀類藥物治療可能確實有益，並降低擇期結直腸切除術後的發病率[40,42]。

現已證實，癌症患者的感染並發症與不良腫瘤預後相關，與感染性損傷相關的發病率無關[43-46]，並且與轉移性疾病導致的死亡率增加相關[46-50]。有人提出圍手術期使用他汀類藥物可以通過調節術後促炎反應來減少手術並發症。

認為他汀類藥物在癌症手術中具有優勢似乎是合乎邏輯的，因為它們可能減少全身炎症和術後並發症，從而改善腫瘤預後。因此，我們決定調查他汀類藥物的使用是否與接受選擇性結直腸癌切除術的患者術後並發症的減少和臨床結果的改善有關，以及是否可以證明劑量依賴效應對臨床結果的影響。

方法

回顧性分析了2008年6月至2013年7月期間在單一機構(英國伯明翰大學醫院)在既定的增強康複計劃中進行的所有選擇性結直腸癌切除術的前瞻性收集數據。

該研究於11日在伯明翰大學醫院臨床治理支持部門注冊並獲得批準th並根據道德原則(CAO-05482-13)進行。

數據采集

數據由伯明翰大學醫院生物信息學部門從現有的強大的電子患者數據庫(處方信息和通信係統和臨床門戶)中提取，以生成一個工作數據集。所有數據都經過獨立的準確性控製。從工作數據集中隨機抽樣的10%患者的電子患者數據庫中手動提取數據。然後從工作數據集中所有患者的電子數據庫中手動提取樣本中低於100%的數據字段。

患者分為他汀類藥物使用者和非他汀類藥物使用者。他汀類藥物使用者定義為入院時服用他汀類藥物和術後5天內服用他汀類藥物的患者。他汀類藥物劑量分為低劑量、中劑量和高劑量，定義為;低劑量≤20mg辛伐他汀，中劑量= 40mg辛伐他汀，高劑量>辛伐他汀40mg(或同等劑量的其他他汀)。包括目前在英國可用的所有他汀類藥物(阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀)。

表1概述了從電子患者數據庫中提取的數據。

病人的人口統計 年齡
身體質量指數
性別
吸煙情況
病人並發症 慢性腎病
糖尿病
心髒衰竭
高血壓
缺血性心髒病
肺部疾病
腫瘤的特點 癌症的位置
t台
N-stage
M-stage
新輔助治療
手術特點 操作類型
操作技術
氣孔的形成
術後並發症 腹部收集
急性腎損傷
吻合的裂開
菌血症
呼吸事件
腸梗阻
下呼吸道感染
Re-operations 重新操作(任何原因)
術後抗生素的使用 Co-amoxiclav
Piperacillin-tazobactam
Meropenem
萬古黴素
逗留期限(LOS) 重症監護LOS
總洛
Re-admissions 30天重新接納
死亡率 30天死亡率
90天的死亡率
12個月的死亡率
24個月的死亡率
零利率的死亡率
術前和術後血液檢查 白細胞絕對計數
中性粒細胞計數
淋巴細胞計數
血小板計數
Neutrophil-Lymphocyte比率
c反應蛋白(僅限術後)

表1:從電子數據庫中提取的數據。

以下定義應用於提取的數據。

  • 所有患者均記錄術後≤30天的並發症，其定義如下:
    • 腹部采集被定義為影像學診斷的腹腔或骨盆采集，需要介入治療或延長住院時間。
    • 急性腎損傷定義為血清肌酐較基線增加≥50%的百分比。
    • 吻合口破裂定義為手術證實的破裂和/或放射學診斷的破裂(吻合口附近的液體收集，引流產生化膿性液體或氣體和/或造影劑泄漏的證據)。
    • 菌血症被定義為存在陽性微生物培養從中心或外周血樣本。
    • 心肺事件包括確診的心肌梗死、肺栓塞和/或心律失常(不是由感染引起的)，需要適當治療。
    • 腸梗阻定義為經放射學確診的機械性或功能性腸梗阻，並導致住院時間延長。
    • 下呼吸道感染被定義為確診為肺炎，需要抗生素治療。
  • 再次手術定義為指標手術後≤30天返回手術室。
  • 再入院定義為指標程序中返回醫院≤30天，住院時間≥24小時。
  • 重症監護LOS由需要2級或3級重症監護的天數來定義。
  • 總LOS由住院天數(包括手術天數)定義。
  • 術後抗生素使用定義為術後≤30天使用科阿莫昔lav、呱拉西林-他唑巴坦、美羅培南或萬古黴素，作為術後感染並發症的替代標誌物。
  • 記錄死亡率，並將其分為30天、90天、12個月、24個月和60個月死亡率。

術前炎症標誌物包括最接近手術當日的術前值，不包括手術當日。術後炎症標誌物包括術後7天內的最小值、最大值和平均值。

統計分析

采用Mann-Whitney U檢驗和χ計算他汀類藥物組與非他汀類藥物組的統計學比較2連續數據和分類數據的Fisher精確檢驗。對連續數據和分類數據分別進行單變量線性回歸和邏輯回歸分析。然後進行多變量分析，包括來自單變量分析的所有變量，p值<0.4，數據100%完整。使用Kaplan-Meier圖評估生存，並用Tarone-Ware p值作為顯著性的衡量標準。采用Cox回歸分析進行多因素生存分析。使用SPSS 17版(IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Armonk, NY)進行統計分析。統計學意義先驗定義為p值<0.05。

結果

在2008年6月至2013年7月期間，共有703名患者在既定的增強康複計劃中接受了結腸直腸癌擇期切除術。人口年齡中位數為69歲(IQR 60-76歲)，男性占58.3%。53.2%的患者接受了涉及直腸的切除術，31.7%的手術完全是通過腹腔鏡完成的。隻有2.7%的患者需要再次手術。中位住院時間為9天(IQR 6-15天)，9.0%的患者在指數程序中再入院長達30天。30天、90天、12個月、24個月和60個月死亡率分別為1.1%、2.3%、7.7%、11.7%和20.6%，中位隨訪51個月(範圍22-82個月，IQR 35-66個月)。患者變量的數據完整性通常較高，所有患者結果的數據完整性為100%。

246例(35.0%[246/703])患者使用他汀類藥物。入院期間他汀類藥物的平均劑量為1.36劑量(95% CI=1.04-1.67劑量)。大多數患者使用辛伐他汀(76.0%[186/246])，其餘患者使用阿托伐他汀(18.3%[45/246])、普伐他汀(2.85%[7/246])、瑞舒伐他汀(2.44%[6/246])和氟伐他汀(0.41%[1/246])。大多數患者使用中劑量他汀(64.6%[159/246])，其餘患者使用低劑量(26.0%[64/246])和高劑量(9.4%[23/246])他汀。

他汀類藥物使用者年齡明顯較大(71vs．67 (p<0.0001)， BMI較高(27.5vs．26.0, p=0.0005)，糖尿病、心力衰竭、高血壓和缺血性心髒病等合並症的發生率較高(均p<0.0001)。有趣的是，他汀類藥物使用者患結腸癌的可能性明顯高於直腸癌(60.2%)vs．48.1%， p=0.0023)，這反映在直腸切除術顯著減少，對新輔助治療的需求減少和形成的氣孔減少。

在術後並發症、術後抗生素使用、再次手術和再入院方麵沒有發現統計學差異。他汀類藥物使用者似乎有增加的重症監護入院率，重症監護住院時間和總住院時間。他汀類藥物使用者在12個月、24個月和60個月時的死亡率也更高。根據他汀類藥物使用的人群特征和結果分別見表2和表3。

變量 他汀類藥物使用者(n=246) 非他汀類藥物使用者(n=457) 假定值
年齡，中位數(IQR) 71年(65 - 78) 67 (58 - 76) < 0.0001
性別，n (%)， M/F 146/100 (59.3/40.7) 264/193 (57.8/42.2) 0.6894
BMI，中位數(IQR)， kg/m2 27.5 (24.8 - -31.7) 26.0 (22.9 - -29.6) 0.0005
吸煙狀態，n (%)， 1/2/3一個 28/87/112 (35.4/45.5 / 11.4) 53/147/234 (32.2/51.2 / 11.6) 0.4882
慢性腎病，n (%)， y 14 (5.7) 13 (2.8) 0.2000
糖尿病，n (%)， y 76 (30.9) 35 (7.6) < 0.0001
心力衰竭，n (%)， y 12 (4.8) 2 (0.4) < 0.0001
高血壓，n (%)， y 163 (66.3) 153 (33.5) < 0.0001
缺血性心髒病，n (%) y 71 (28.8) 17 (3.7) < 0.0001
肺部疾病，n (%)， y 39 (15.9) 67 (14.7) 0.6734
癌症位置，n (%)， 1/2b 148/98 (60.2/39.8) 220/237 (48.1/51.9) 0.0023
t級，n (%)， 0/1/2/3/4 18/33/136/56 (7.3 / 13.4 / 55.2/22.7) 37/54/229/117 (8.1/ 11.8/50.1/25.6) 0.6544
n -階段，n (%)， 0/1/2 145/60/39 (24.4/15.9 / 58.9) 252/139/62 (30.4/13.6 / 55.1) 0.2185
M-Stage, n (%)， 0/1 210/35 (85.4/14.2) 377/76 (82.5/16.7) 0.4480
新輔助治療，n (%)， y 38 (15.4) 102 (22.3) 0.0298
操作類型，n (%)， 1/2c 142/104 (57.7/42.3) 224/233 (49.0/51.0) 0.0275
操作技巧，n (%)， 1/2d 163/83 (66.3/33.7) 317/140 (69.4/30.6) 0.3988

表2:根據他汀類藥物使用的人群特征。
y =是的,1/2/3一個=主動/前/從來沒有
1/2b=結腸/直腸-乙狀結腸交界處和直腸。
1/2c=節段/直腸。
1/2d=open和腹腔鏡轉換為open/腹腔鏡。


結果 他汀類藥物使用者(n=246) 非他汀類藥物使用者(n=457) 假定值
腹部收集，n (%)， y 7 (2.9) 18 (3.9) 0.3829
急性腎損傷，n (%)， y 7 (2.9) 7 (1.5) 0.5274
吻合口裂，n (%)， y 13 (5.3) 15 (3.3) 0.7003
菌血症，n (%)， y 3 (1.2) 4 (0.2) 0.3273
心肺事件，n (%)， y 11 (4.5) 20 (4.4) 1.0000
腸梗阻，n (%)， y 18 (7.3) 25 (5.4) 0.2631
下呼吸道感染，n (%)， y 16 (6.5) 22日(4.8) 0.2258
重新運算，n (%)， y 7 (2.9) 12 (2.6) 0.8640
氣孔n (%) y 52 (21.1) 134 (29.3) 0.0199
術後抗生素使用，n(%)， y 156 (63.4) 268 (58.6) 0.2175
重症監護入院，n (%)， y 51 (20.7) 60 (13.1) 0.0094
重症監護LOS，中位數(範圍，IQR)，天 0.0 (0.0-72.4, 0.0-0.0) 0.0 (0.0-35.1, 0.0-0.0) 0.0049
重症監護LOS，平均(95% CI)，天 1.57 (0.70 - -2.45) 0.56 (0.31 - -0.82) 0.0049
總LOS，中位數(範圍，IQR)，天數 9.87 (2.0-277.4, 6.8-17.1) 8.94 (1.2-246.1, 6.1-13.5) 0.0160
總LOS，平均(95% CI)，天數 16.57 (13.66 - -19.48) 13.79 (11.95 - -15.63) 0.0160
重新讀取，n (%)， y 25 (10.2) 38 (8.3) 0.8414
死亡率，n (%)， y
30天 5 (2.0) 3 (0.7) 0.1359
90天 9 (3.6) 7 (1.5) 0.1081
12個月 32 (13.0) 22日(4.8) 0.0002
24個月 46 (18.7) 36 (7.8) < 0.0001
零利率 74 (30.0) 71 (15.5) < 0.0001

表3:根據他汀類藥物使用的人群結果。
y =是的

他汀類藥物與非他汀類藥物使用者術前炎症標誌物無統計學差異。特別是術前中性粒細胞-淋巴細胞比值無明顯差異。術後，他汀類藥物使用者有更高的最大絕對白細胞計數(13.1vs．12.4, p=0.0418)，但最低血小板計數較低(198.0vs．208.5, p=0.0217)和最低CRP水平(32.0 .vs．42.0, p = 0.0188)。

單變量分析

單因素分析顯示，他汀類藥物使用者的重症監護住院率(OR=1.91, 95% CI=1.23-2.97, p=0.0040)和總住院時間(LOS增加14%，95% CI=0.012-0.10, p=0.0130)顯著增加。他汀類藥物使用者在結腸直腸癌擇期切除術後需要造口的可能性顯著降低(OR 0.65, 95% CI 0.45-0.93, p=0.0190)。單因素分析結果見表4。

結果 優勢比 95％信心時間間隔 假定值
單因素Logistic回歸
腹部收集 0.71 0.29 - -1.73 0.457
急性腎損傷 1.88 0.65 - 5.43 0.242
吻合的裂開* * 1.64 0.77 - -3.51 0.199
菌血症 1.40 0.31 - -6.30 0.663
呼吸事件 1.02 0.48 - -2.17 0.953
腸梗阻* * 1.36 0.73 - -2.55 0.331
下呼吸道感染** 1.38 0.71 - -2.67 0.346
Re-operation 1.09 0.59 - -1.98 0.791
氣孔* * 0.65 0.45 - -0.93 0.019
術後抗生素使用** 1.17 0.84 - -1.64 0.347
重症監護住院** 1.91 1.23 - -2.97 0.004
重新接納 1．25 0.73 - -2.12 0.414
結果 風險變化(%) 95％信心時間間隔 假定值
單變量線性回歸
重症監護室 43 0.67 - -7.31 0.102
總洛* * 14 0.01 - -0.10 0.013

表4:單變量邏輯回歸分析和單變量線性回歸分析(表示“優勢比”和“風險變化”)他汀類藥物使用）.

多變量分析

納入多變量分析的標準為p<0.4000，事件發生率≥28，數據完整性為100%(標記**)。在對年齡和性別差異進行調整後，多因素分析顯示，他汀類藥物使用者的重症監護住院率(OR=1.83, 95% CI=1.16-2.87, p=0.0090)和總住院時間(LOS增加12%，95% CI=0.002-0.10, p=0.0420)顯著增加。他汀類藥物使用者在結腸直腸癌擇期切除術後需要造口的可能性顯著低於非他汀類藥物使用者(OR 0.65, 95% CI 0.45-0.95, p=0.0280)。多變量分析結果見表5。

結果 優勢比 95%的信心時間間隔 假定值
多元邏輯回歸
吻合的裂開 1.40 0.65 - -3.05 0.394
腸梗阻 1.50 0.78 - -2.89 0.221
下呼吸道感染 1.24 0.63 - -2.43 0.536
氣孔 0.65 0.45 - -0.95 0.028
術後抗生素的使用 1.36 0.96 - -1.92 0.087
重症監護住院 1.83 1.16 - -2.87 0.009
結果 風險變化(%) 95%的信心時間間隔 假定值
多元線性回歸
重症監護LOS 36 -0.01 - -0.28 0.065
總洛 12 0.002 - -0.10 0.042

表5:多元邏輯回歸分析和多元線性回歸分析(表示“優勢比”和“風險變化”)他汀類藥物使用）

生存分析

單因素生存分析顯示，他汀類藥物使用與死亡率增加相關(Tarone-Ware p值=0.0450)，然而，在年齡和性別調整後，多因素Cox回歸分析顯示，在中位隨訪51個月(範圍22-82個月，IQR 35-66個月)中，他汀類藥物使用與死亡率無顯著差異(HR=1.21, 95% CI=0.90-1.62, p=0.2120)。

他汀類藥物治療的劑量依賴效應

低、中、高劑量他汀類藥物使用人數分別為64/246(26.0%)、159/246(64.6%)和23/246(9.4%)。根據他汀類藥物劑量，患者特征無統計學差異。單因素分析顯示，隨著他汀類藥物劑量的增加，總住院時間顯著增加(LOS增加4%，95% CI=1.00-1.22, p<0.0001)。他汀增加劑量的單因素分析結果見表6。

結果 優勢比 95％信心時間間隔 假定值
單因素Logistic回歸
腹部收集* * 1.05 0.99 - -1.12 0.081
急性腎損傷 1.01 0.88 - -1.16 0.0937
吻合的裂開 0.98 0.90 - -1.06 0.550
菌血症 0.91 0.81 - -1.02 0.115
呼吸事件 0.98 0.91 - -1.06 0.621
腸梗阻 0.62 0.91 - -1.06 0.621
下呼吸道感染 0.99 0.97 - -1.05 0.760
Re-operation * * 0.95 0.89 - 1.00 0.058
氣孔 0.99 0.97 - -1.02 0.459
術後抗生素的使用 1.00 0.97 - -1.02 0.712
重症監護住院 1.00 0.96 - -1.04 0.896
重新接納 1.01 0.97 - -1.04 0.750
結果 風險變化(%) 95％信心時間間隔 假定值
單變量線性回歸
重症監護LOS －10 -0.69 - -0.85 0.836
總洛* * 4 1.00 - -1.22 < 0.0001

表6:單變量邏輯回歸分析和單變量線性回歸分析(表示“優勢比”和“風險變化”)增加他汀類藥物的劑量）.

納入多變量分析的標準為p<0.4000，數據完整性為100%(標記**)。在年齡和性別調整後，多變量分析顯示，隨著他汀類藥物劑量的增加，腹部收集率、急性腎損傷率、再次手術率或總住院時間無顯著差異。多變量分析結果見表7。

結果 優勢比 95％信心時間間隔 假定值
多元邏輯回歸
腹部收集 0.97 0.94 - -1.06 0.096
急性腎損傷 0.96 0.90 - -1.03 0.250
Re-operation 0.95 0.90 - -1.06 0.550
結果 風險變化(%) 95％信心時間間隔 假定值
多元線性回歸
總洛 3. -0.004 - -0.001 0.270

表7:多元邏輯回歸分析和多元線性回歸分析(表示“優勢比”和“風險變化”)增加他汀類藥物的劑量）.

單因素生存分析顯示，與大劑量他汀相關的死亡率降低(Tarone-Ware p-value=0.0490)。經年齡和性別調整後，多因素Cox回歸分析顯示，在中位隨訪51個月(範圍22-82個月，IQR 35-66個月)中，比較高劑量和低劑量他汀治療的死亡率沒有顯著降低(HR=0.67, 95% CI=0.41-1.09, p=0.1100)。

討論

35.0%接受擇期結直腸癌切除術的患者使用他汀類藥物。已發表的文獻記載，他汀類藥物在普通外科人群中的使用發生率為10.5-32.0%[38,41,42]。丹麥最大的結直腸癌患者隊列研究顯示，18.8%(518/2755)的患者在圍手術期[38]接受了他汀類藥物治療。這種差異可能反映了不同國家之間處方政策的差異和/或患者群體健康水平的真實差異，因為他汀類藥物主要用於各種人群心血管發病率和死亡率的一級和二級預防[1-6]。在指數入院期間，他汀類藥物劑量被遺漏的平均百分比為8.5%，相當於每個他汀類藥物使用者漏服一次劑量，表明患者在恢複腸內營養和常規藥物治療的同時恢複了他汀類藥物治療。

在人群特征方麵，他汀類藥物使用者與非他汀類藥物使用者存在顯著差異。這些服用他汀類藥物的患者年齡明顯較大，BMI較高，並且是更多的共病人群(糖尿病、心力衰竭、高血壓和缺血性心髒病)。盡管存在這些差異，他汀類藥物使用者在術後並發症(腹部收集、急性腎損傷、吻合口裂、菌血症、心肺事件、下呼吸道感染)、術後抗生素使用(用於指示術後感染並發症)、在適當年齡和性別調整後，死亡率無統計學意義上的差異，中位隨訪51個月(範圍22-82個月，IQR 35-66個月)。

眾所周知，既往存在共病的患者圍手術期發生並發症的風險增加，因為手術損傷增加了對已經功能受損的器官的需求[51]。研究還表明，BMI升高與高齡相結合，是普外科手術後發病率和死亡率的預測因素。盡管有更大的基線圍手術期風險，由年齡更大的共病人群證明，他汀類藥物使用者與非他汀類藥物使用者有類似的結果和並發症情況。

然而，單因素分析顯示，與非他汀類藥物使用者相比，他汀類藥物使用者重症監護住院率和總住院時間顯著增加，在多因素分析中，調整年齡和性別差異後，這些發現仍然具有統計學意義。他汀類藥物使用者需要重症監護支持的可能性是非他汀類藥物使用者的1.83倍，住院時間比非他汀類藥物使用者長12%。這不僅反映了共同發病率的增加，而且是功能恢複時間延長的標誌，也可能代表了這一特定患者組中額外的患者需要物理治療、職業治療和造口治療的幫助。

他汀類藥物和非他汀類藥物使用者術前炎症標誌物無差異。術後，他汀類藥物使用者的最大絕對白細胞計數高於非他汀類藥物使用者，但相反，最小血小板計數和CRP水平低於非他汀類藥物使用者。眾所周知，IL-6是手術後炎症的主要介質，並負責CRP的產生。IL-6已被證明可預測術後並發症[53]，IL-6被他汀類藥物治療抑製[54,55]。因此，這可以解釋他汀類藥物使用者術後最低CRP顯著降低的原因。

這是第一個試圖確定他汀類藥物治療對結腸直腸癌擇期切除術後患者結局是否存在劑量依賴效應的研究。隨著他汀類藥物劑量的增加，兩組患者在術後並發症、術後抗生素使用、再次手術、進入重症監護、重症監護住院時間、總住院時間和再次入院等方麵無明顯差異。單因素分析顯示，隨著他汀類藥物劑量的增加，總住院時間顯著增加，但在多因素分析中調整年齡和性別後，這一發現不具有統計學意義。關於生存，單因素生存分析顯示，高劑量他汀類藥物可降低死亡率，但經年齡和性別調整後，多因素Cox回歸分析顯示，死亡率無顯著劑量依賴差異(HR=0.67, 95% CI=0.41-1.09, p=0.1100)。

他汀類藥物和非他汀類藥物使用者之間在手術技術或腫瘤分期方麵沒有觀察到差異。有趣的是，他汀類藥物使用者患結腸癌的可能性明顯高於直腸癌，因此直腸切除術明顯減少，對新輔助治療的需求減少，形成的氣孔也更少。在多變量分析中，他汀類藥物使用者在選擇性結直腸癌切除術後需要造口的可能性顯著低於非他汀類藥物使用者。據了解，在英國每年接受直腸癌手術(前切除術，腹會陰切除術，哈特曼切除術)的約10,000名患者中，超過80%的患者進行了造口，其中大多數是臨時回腸造口，用於“覆蓋”前切除術[56]的結直腸吻合，因此，在直腸癌發病率較低的情況下，這一發現並不令人驚訝。

在美國和荷蘭發表的隊列研究文獻中，他汀類藥物使用者直腸癌的風險降低了30-40%[57-59]，與結腸癌相比，直腸癌的發病率相對較低。迄今為止，這一發現還沒有在英國的患者隊列中得到描述。有人提出，他汀類藥物可能影響癌症基因型[60]，並與KRAS野生型突變的發生率降低有關，KRAS野生型突變有影響直腸的傾向[61]，這可能是由於他汀類藥物在KRAS的戊二酰化中發揮作用[62]。他汀類藥物也被發現能抑製環加氧酶-2的產生[63]，而環加氧酶-2在直腸癌中也常過表達[64]。這些分子差異可能部分解釋了他汀類藥物使用者結腸癌與直腸癌發病率增加的現象。

這種回顧性分析有幾個局限性。與任何回顧性分析一樣，該研究受到基線不匹配患者組的限製，因此可能會引入潛在的未測量因素，影響觀察結果。例如阿司匹林和二甲雙胍的使用，可以想象，他汀類藥物使用者更頻繁地使用阿司匹林和二甲雙胍，並與降低癌症相關死亡率有關[13,65-67]。盡管圍手術期護理是在既定的增強康複計劃的背景下提供的，該計劃利用了標準化的手術方案，但不能排除患者管理中的混雜因素。

他汀使用者的定義取決於入院時他汀類藥物的處方和術後5天內他汀類藥物的處方。有一種假設是，入院時開出他汀類藥物的患者在入院前定期服用他汀類藥物，因此處於潛在多效性的窗口內。

本研究的優勢包括前瞻性數據收集、高數據完整性(與使用可靠的電子患者數據庫[處方信息和通信係統和臨床門戶]和強有力的數據驗證有關)和使用多變量分析以盡量減少混淆。

結論

本研究探討了圍手術期他汀類藥物治療對結腸直腸癌擇期切除術後預後的影響。盡管他汀類藥物使用者有較高的圍手術期風險(年齡、BMI和共同發病率顯著增加)，但他們在術後並發症頻率、術後抗生素使用、再次手術、再次入院方麵的結果相同，並且在適當的年齡和性別調整後，死亡率沒有統計學上的顯著差異。然而，與非他汀類藥物使用者相比，他汀類藥物使用者更有可能需要重症監護支持，並且住院時間更長。這可能反映了較高的圍手術期風險，但在這一特定患者群體中，也需要額外的物理治療、職業治療和造口治療協助。雖然他汀類藥物增加劑量可能降低死亡率，但在患者結局中未發現有統計學意義的劑量相關差異。盡管手術風險增加，但他汀類藥物使用者的短期和長期療效與非他汀類藥物使用者相當。他汀類藥物在圍手術期的使用，特別是大劑量使用，值得進一步研究。


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條信息

文章類型:研究文章

引用:Richardson JJR, Roberts-Rhodes C, hint NR, Gao-Smith F, Thickett DR (2017) HMG-Co一種還原酶抑製劑的使用是否與結直腸癌切除術患者預後改善有關?中國外科雜誌3(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-0991.150

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出版的曆史:

  • 收到日期:2017年3月8日

  • 接受日期:2017年3月28日

  • 發表日期:2017年4月3日