症狀性良性前列腺增生(BPH)的醫學管理概念並不新鮮。在80年代早期，人們第一次注意到前列腺肥大的症狀可以通過藥物治療來控製[1]。然而，與手術治療方案相比，該療法的邊際改善以及對副作用的認識不斷提高，導致在接下來的20年裏，藥物治療作為一種標準治療方法缺乏接受度。正是在這個時期，微創手術，如經尿道前列腺切除術，也優先於開放手術，從而更安全，更快地康複;這在相當長一段時間內進一步阻礙了作為BPH治療先驅的藥物治療的發展。

在一次采訪中，已故的約翰·菲茨帕特裏克(John Fitzpatrick)醫生說:“最初，使用藥物作為一種傳統上通過手術治療的疾病的方式，如果沒有被徹底拒絕的話，許多泌尿科醫生都持懷疑態度。他進一步評論說，盡管如此，藥物治療症狀性BPH對許多人來說是一種預防手術的方法，對許多人來說是一種最小的延遲手術的方法。然而，當被問及BPH藥物治療的未來時，即使在外科界越來越接受後，他評論說:“隨著目前許多藥物的專利在未來12個月內失效，除非市場上出現一些新的概念，否則我們很可能會聽到越來越少的藥物治療。”然而，即使經過十年的采訪，藥物治療仍然強大，並在BPH[2]的管理中發現了明確的適應症。更進一步的說法來自於郭等人最近在泌尿學雜誌上發表的一篇文章，他們探討了藥物治療對中國TURP的影響，發現多年來藥物治療確實改變了手術的總體要求，並懇請讀者重新評估BPH是否真的是一種外科疾病。

當今所有泌尿學教科書中的一個常見說法是，前列腺增生是一種全身性疾病，而不是局部區域性疾病。這是因為到目前為止，下尿路症狀(LUTS)大多歸因於症狀性BPH，這已被證明是對疾病過程的過度簡化。如果從人群中選取年齡超過40歲的男性患者隊列，則注意到約60%的患者可能患有組織學BPH。然而，並不是所有的都有LUTS;此外，它可以在完全沒有組織學BPH證據的情況下出現。在物理或放射檢查中有良性前列腺腫大(BPE)的患者在組織學證實的BPH患者中甚至是一個較小的子集，這些患者可能有也可能沒有LUTS，這進一步排除了伴有膀胱出口梗阻(BOO)的患者。

這種疾病的臨床、放射學和組織病理學證據之間的複雜相互關係在過去十年左右一直是人們感興趣的主題，它揭示了這種疾病的獨特機製。LUTS的核心原因在於四種不同的途徑。第一個是自主神經過度活動通路，這表明交感神經張力的增加以及慢性炎症導致前列腺增生，從而導致BPE和LUTS。第二種途徑也被稱為盆腔動脈粥樣硬化途徑，已知會導致膀胱血流量減少，這要麼是由於動脈粥樣硬化引起的動脈功能不全，要麼是由於膀胱內高壓導致膀胱和前列腺的缺氧變化，導致平滑肌複合體的變化，隨後影響膀胱順應性。第三種途徑是一氧化氮(NO)途徑，它進一步延續了血管功能不全級聯。最後一種是已知的替代途徑，通過激活rhok上調起作用，這是由於糖尿病，吸煙，血脂異常或高血壓引起的慢性炎症，所有這些最終都會導致去甲腎上腺素和內啡肽的增加，並產生通常稱為症狀性BPH的綜合征複合物。

然而，在我們了解疾病的醫療管理及其未來發展方向之前，我們需要重新審視BPH的自然史，因為它是醫學治療的基礎。雖然BPH是一種組織學診斷，但在臨床上，第一個階段開始於代償階段。患者大多有刺激/囤積症狀。隨著疾病嚴重程度的增加，這些患者開始出現排尿/梗阻症狀，並逐漸惡化的刺激症狀，可在IPSS(國際前列腺症狀評分)量表上記錄，這被稱為失代償期。其特點是逼尿肌無力，殘餘尿逐漸增多。這些患者經常出現慢性尿瀦留，出現難以控製的頻率、間歇性排尿、過度緊張、尿床和溢出性尿失禁，嚴重影響生活質量(QoL)。有時這些患者會出現出口阻力突然升高，同時逼尿肌收縮突然下降，從而導致急性尿瀦留，需要立即幹預膀胱引流。然而，最後一個階段被稱為並發症階段，包括膀胱憩室、膀胱結石、反複血尿和UTI的形成，最終可能發展為B/L水輸尿管腎炎或罕見的腎盂腎炎。

BPH的自然史已經在基於人群的研究和臨床試驗安慰劑組的結果中得到了檢驗。然而，研究發現，臨床試驗安慰劑組患者的結果可能不能準確反映一般人群的結果。在臨床試驗中，LUTS和尿流量峰值的測量趨向於向均值回歸;然而，在前列腺體積和PSA測量中沒有發現這種情況。這是觀望策略的重要支持者，我們將在後麵的討論中注意到。

在得出一個男人的症狀是由BPH引起的結論之前，應該通過病史、體格檢查和一些簡單的測試排除其他可能引起類似症狀的疾病。這些疾病包括尿道狹窄、膀胱頸部攣縮、前列腺癌、膀胱癌、膀胱結石、尿路感染、前列腺炎和神經源性膀胱。

美國泌尿學協會(AUA)建議將尿液分析和血清PSA作為[7]型LUTS患者的常規治療。我們還獲得了用於評估腎功能的血清肌酐，並將最大尿流率和PVRU作為可選測試。隻有在有理由懷疑存在其他問題的情況下，或在當前管理策略的四個支柱中，壓力流研究才被推薦，它們是自我管理的觀察等待，醫療管理，微創技術和手術管理，以及BPH。

良性前列腺增生(BPH)患者症狀無任何不適，無並發症(如膀胱出口梗阻、腎功能不全或複發性感染)，可能不需要藥物治療[8]。可以對這些患者進行監測，並就行為改變給予建議。

在一項隨機試驗中，接受包括行為改變教學在內的教育幹預的男性，與僅接受觀察等待的男性相比，經曆治療失敗(IPSS增加或藥物需求增加)的可能性顯著降低。根據目前的證據水平，對所有症狀輕微的患者進行觀察等待和自我管理是a級建議。

腎上腺素能阻滯劑最初可改善BPH患者的症狀。目前，在這一群體中流行的藥物是阿夫佐辛、坦索羅辛和塞洛多辛。這三種尿選擇性藥物有特定的適應症。由於射精的發生率較低(約1%)，阿富佐辛更適合殘尿較多的患者和較年輕的人群。坦索羅辛更適用於有更多刺激症狀的患者，而西洛多辛則適用於夜尿症為主的患者，尤其適用於老年患者，因為它引起低血壓的傾向非常低。在Van Kerrebroeck et al.[10]的一項研究中，注意到阿福佐辛將症狀評分的變化提高到39.9%。在Lepor et al.[11]的另一項研究中，作者報告坦索羅辛的療效是劑量依賴性的，其中0.4 mg可使IPSS評分降低41.9%，0.8 mg可使IPSS評分降低48.2%。然而，這些藥物未能顯示出任何改善Qmax或改變空洞後殘留。從藥代動力學來看，坦索羅辛和阿福佐辛需要4天才能達到最大效果，而西洛度辛最多需要2天，而且由於阿福佐辛和西洛度辛分別通過肝髒和腎髒途徑被初步消除，因此這兩種藥物分別是肝衰竭和腎衰竭的禁忌症。然而，這些藥物的使用需要平衡其副作用，需要適當考慮。 The side effects due to alpha blockers are categorized as those that present within a week including hypotensive events, asthenia and dizziness and gastrointestinal upset however the latter is relatively rare. Ejaculatory dysfunction in the form of an ejaculation appears within 6 months and is most common with silodosin and is least with alfuzosin.

下一類藥物是針對前列腺肥大的5 α還原酶抑製劑(ARI)。非那雄胺對2型受體起作用，度他雄胺對1型和2型受體起作用，導致循環睾酮向活性形式二氫睾酮的轉化減少，從而逆轉前列腺肥大的過程。這一效應最早由Narayan等人研究，他們比較了5毫克非那雄胺vs在Kirby等人的進一步研究中，[13]指出IPSS評分提高了38.6%。Roehrborn等人對坦索羅辛和度他雄胺進行的比較發現，與沒有效果或在單獨坦索羅辛的第二項研究進展中相比，度他雄胺持續減少了28%的前列腺體積。在Marberger[15]的一篇具有裏程碑意義的論文中，他們指出，非那雄胺顯著減少了BPH[15]患者的手術需求和急性尿瀦留的發生。然而，盡管在減少進展和手術方麵非常有效，但約30%的患者仍然無反應，其確切原因仍在推測中。ARI通常被認為是安全的藥物，停藥後幾乎所有的副作用都是可逆的。對於侵襲性前列腺癌發病率增加的擔憂很少，但這些仍未得到解釋，但確實要求對PSA水平進行更密切的監測。

隨著兩種不同類型藥物的出現，隨機對照試驗探索聯合治療的可能性似乎隻是時間問題。回答這一問題的兩項大型隨機對照試驗是MTOPS試驗和CombAT試驗，均表明聯合治療在預防臨床進展方麵優於單一治療，在連續治療4年後，IPSS降低66%，急性尿瀦留(ARI)的相對風險降低68%，bph相關手術的相對風險降低71%[16,17]。

目前推薦的這兩類藥物及其組合適用於所有最初表現為中重度LUTS的患者，ARI特別適用於前列腺肥大超過40 ml[8]的患者。

到本世紀末，在一種經過充分證明的外科疾病的醫療管理方麵，似乎有了重要的啟示;這給了研究人員額外的動力，去尋找針對這種疾病的自然史的新藥。這項高度針對性的研究的結果是兩種相對較新的藥物——抗鼠堿類藥物和PDE5抑製劑。

抗鼠堿類藥物的作用受到了很多質疑，因為它們傾向於放鬆逼尿肌，理論上增加了急性瀦留的機會。但一旦膀胱特異性藥物托特羅定和索利那信通過了最初的安全試驗;這些藥物被認為在控製儲存症狀方麵非常有效。在Kaplan等人[18]的一項研究中，托特羅定降低了17%的排尿頻率，夜尿降低了20%，迫切性失禁降低了85%，進一步，在Herschorn等人的一項類似研究中，[19]fesoterodine被注意到對減少迫切性失禁100%有效。在這些令人印象深刻的結果之後，抗鼠堿類藥物實際上隻在有代償性疾病和儲存症狀的患者中名列前茅。此外，在有儲存和排尿症狀的患者中，研究了包括PVRU在內的特定參數，以允許使用這些組藥物而不存在AUR風險。與α受體阻滯劑聯合使用，這些藥物可使IPSS降低66%，夜尿症降低40%，這比單獨使用任何一種藥物都要高得多。

在同一時期出現的第二組藥物是PDE5抑製劑。這組藥物具有一種新的作用機製，通過影響cGMP水平和增加局部NO水平導致平滑肌鬆弛，此外，它們對受影響的盆腔血管的血管擴張作用也被認為對疾病病理有有效的影響。在Roehrborn等人的一項研究中，他們注意到他達拉非通過劑量遞增效應將IPSS評分提高了20-30%，劑量越高結果越好。此外，醫生首次獲得了一組新的藥物，可以同時治療LUTS和射精功能障礙(ED)，這兩種疾病大多同時發生在這些亞組患者中。

隨著兩類新藥物的出現，尋找新的藥物組合隻是時間問題。研究發現他達拉非和α受體阻滯劑聯合治療對有輕微存儲症狀和主要排尿症狀的患者療效顯著，而抗鼠堿類藥物聯合α受體阻滯劑聯合治療對兩組中任何一組的主要存儲症狀和最小排尿症狀的患者療效均高於單藥治療。

隨著藥物治療對BPH及其管理產生了明確的影響，十年末出現了一係列草藥藥物，如鋸棕櫚和三種新的藥物類別，包括β -3激動劑，Vit D-3激動劑和LHRH拮抗劑。但由於缺乏rct，隻有Miragebron， β -3激動劑可以充分研究，值得單獨提及。

β -3腎上腺素能受體是逼尿肌平滑肌細胞中表達的主要受體，它們的刺激被認為可以誘導逼尿肌鬆弛。Mirabegron 50mg是首個臨床可用的β -3激動劑，已獲批準用於成人OAB。每日25、50和100 mg米拉貝隆在治療OAB症狀(包括排尿頻率、急迫性尿失禁和急迫性)方麵表現出顯著療效，患者對治療的感覺也明顯改善[21]。然而，它與現有藥物的聯合使用仍是一個研究問題，在中度至重度LUTS患者中作為單一療法使用仍然是B級推薦。

但最大的問題是，所有這些藥學術語是否會取代外科手術成為黃金標準。Ahyai等人在一篇文章中引用[22]“在最近對20個最長隨訪5年的當代rct的分析中，TURP導致了平均Qmax的顯著改善(+162%)，IPSS的顯著降低(-70%)，QoL評分(-69%)和PVR(-77%)”。此外，隨著新技術的應用，包括雙極TURP、激光TURP、TUNA、TUMT、前列腺支架、前列腺LIFT、前列腺內乙醇注射、前列腺內肉毒毒素注射等，在當今時代已經顯著降低了外科手術的發病率。迄今為止，還沒有任何藥物療法能夠產生與這些外科技術類似的持久效果。

然而，我們想通過回顧Kramer等人的一篇有趣的論文來結束，題為“BPH是一種免疫炎症性疾病嗎?”，作者研究了各種炎症細胞因子和白介素，並提出了一種獨特的BPH模型，可能是免疫功能障礙的結果。他們進一步提出了一種新的假設，認為一種未知的初始損傷，以感染或創傷的形式導致外來抗原的表達，並導致細胞損傷，在錯誤的免疫反應背景下，可能導致前列腺幹細胞的激活並最終形成BPH。

直到這些新機製被懇求，對BPH的自然史有了更好的了解，藥物治療仍將是BPH治療的重要支柱，盡管它是延緩手術需求的輔助手段，而手術仍然是目前BPH管理的金標準。

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引用:Khanna AK, Gupta P (2016) BPH的醫療管理:是手術選擇的終結嗎?中華外科雜誌2(5):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470- 0991.e105

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出版的曆史:

收到日期:2016年4月23日

接受日期:2016年5月6日

發表日期:5月11日