肝髒作為人體最大的內髒器官，具有許多重要的功能，如葡萄糖和脂肪酸的代謝或內源性和外源性物質/藥物的解毒。這些功能主要歸功於肝細胞，占肝細胞總數的80%。因此，肝功能喪失會導致器官衰竭，並在幾天內死亡。從代謝的角度來看，哺乳動物的肝髒被組織成功能單元，稱為肝小葉，一邊由中央靜脈限製，另一邊由門靜脈[1]限製。肝細胞根據其沿肝小葉門中軸的位置而特異分化，例如負責門靜脈周圍的糖異生和中央靜脈周圍的糖酵解[2-5]。

肝髒細胞的複雜性和多任務處理可能解釋了為什麼該器官具有非凡的再生能力[1,6]。大多數器官通過兩種主要的非互斥的方式保持內穩態:細胞複製和從幹細胞或祖細胞分化。已經確定的是，在正常肝髒中處於靜止狀態的分化肝細胞能夠在記錄的時間內，在部分肝切除術重建丟失的肝塊後重新進入細胞周期並增殖。為了闡明在病理條件下促進肝髒修複的機製，科學家們開發了一些技術技巧，通過“2擊”策略(第一次打擊抑製成熟肝細胞的增殖，第二次打擊損傷實質)人工誘導齧齒類動物的肝髒損傷。公認的結論是，在急性和慢性疾病中，肝髒激活末端分化的上皮細胞來增殖和修複器官。當這種能力失效時，肝髒會激活位於門靜脈周圍的肝祖細胞群，這些細胞能夠增殖、遷移和分化，以恢複肝髒結構和肝功能。然而，盡管無數的研究證明了不同類型的細胞能夠以不同程度的貢獻補充肝實質，但對這種幹細胞室的真實性質的發現卻缺乏成果[1,7,8]。基本上，到目前為止，兩種理論是相互衝突的:一種是存在一個幹細胞池，通過其後代沿肝細胞的孔-中心軸成熟為功能肝細胞來供應肝髒(“流肝”假說)，另一種是再生完全來自成人肝細胞的去分化和/或分裂，而沒有殘留幹細胞的幹預。根據Kaneko[9]最近的工作，很明顯，假設肝幹細胞是攜帶特定標記的個體，從膽管分離，從門靜脈周圍向中心周圍區域自由擴散以進行肝髒修複是一個相當過時的事實。最新的出版物支持這樣一種假設:幾乎所有的肝細胞在肝髒重建中都有出色的表現，去分化以更好地增殖或在需要時改變它們的命運[1,6-8,10]。最近發表在《自然》雜誌上的一項研究提出了“反流”假說，即位於中央靜脈周圍的肝細胞在一年內按照中心-門脈軸至少重建1/3的肝小葉，因此聽起來幾乎是挑釁!

然而，動物模型仍然是科學家評估幹細胞功能的主要(如果不是唯一的話)透鏡，這些模型中很少能再現人類肝病的病因學、自然史和進展[11]。此外，肝幹細胞在幹細胞介導的肝再生齧齒類動物模型中顯示出顯著的異質性，部分取決於使用的人工損傷模型[12]。為了避免偏差，科學家們實際上回到了一個舊的概念:使用體內平衡規律的未被操縱的老鼠。很少有人意識到和理解的是，肝髒能夠日複一日地自我維持，取代自然死亡的未受傷細胞。在這種情況下，細胞更新率很低，被認為是成熟肝細胞固有增殖現象的結果。但是，是所有的肝細胞都扮演這個角色，還是有些肝細胞比其他的更有能力履行這個功能?

Nusse小組解決了這些問題，並區分了特定類別的肝細胞，位於中央靜脈附近，確保肝內穩態[13]。使用分子譜係追蹤策略允許最終用GFP(綠色熒光蛋白)標記細胞，該細胞在分析開始時表達Axin-2，實際上揭示了沿著中央靜脈[13]的熒光肝細胞窄環的存在。這些細胞通過轉錄因子TBX3的表達與大多數其他肝細胞區別開來，TBX3在維持多倍體中很重要，它們的二倍體特征通常與增殖能力比其他多倍體肝細胞更大有關。在穩態更新過程中，這種標記細胞的後代是缺乏Axin-2和TBX3的肝細胞，向多倍體發展，並取代沿肝板門靜脈中軸的肝細胞。在一年內，這些細胞補充高達30%的肝細胞團[13]。值得注意的是,這些Axin-2⁺肝細胞永遠不會被Axin-2所取代^-肝細胞表明這些細胞自我更新，從來不產生膽道細胞。通過各種方法，作者表明這些Axin-2⁺肝細胞的增殖速度是其他細胞的兩倍;因此，作者稱這些肝細胞為幹細胞，因為它們可以自我更新，盡管它們是單一性的。它們出乎意料地逆勢補充肝細胞板。

小葉中心型肝細胞存在的機製是什麼?科學家們對它們的後代進行了一年的跟蹤研究，發現這些細胞根據它們在肝小葉中的位置獲得了不同的基因表達譜。遠離中心靜脈，穀氨酰胺合成酶(GS)和軸素-2失去表達，而氨基甲酰-磷酸合成酶(CPS)獲得表達，而離中心靜脈，GS和軸素-2保留表達，而CPS無表達[13]。肝髒分區受Wnt通路的控製，特別是APC和β-catenin基因沿肝門中軸[4]的兩個相反的表達梯度的存在。因此，β-catenin刺激的Wnt通路決定了APC基因被抑製的小葉中央肝細胞的特性。相反，β-catenin在APC基因活躍的門脈周圍肝細胞中被抑製。Axin-2基因是β-連環蛋白的已知直接靶點。由於它們的分子結構，Wnt配體被迫在短距離內起作用[9]。在本研究中[13]表明，中央靜脈的內皮細胞提供維持Axin-2+肝細胞可塑性所必需的Wnt信號(Wnt2和wnt9a)，因此，由於這些信號不存在，因此與門脈區組成了一個獨立的生態位。當這些軸-2的後代⁺當肝細胞遷移到Wnt信號的作用區外時，它們就會迅速失去分裂能力，並獲得更傳統的成熟肝細胞的特征。確認Wnt信號在Axin2中的作用⁺當內皮細胞中Wntless(一種Wnt分泌所需的Wnt特異性轉運體分子)被特異性抑製時，中心周分區喪失，中心周肝細胞增殖率下降。因此，當幹細胞位於腸隱窩內分泌Wnt的Paneth細胞附近時，自我更新和祖肝細胞室對Wnt的直接刺激作出反應，重構實質。

我們能否將這些結果與門靜脈周圍祖細胞的存在相一致?

一種可能是位於肝小葉每極的每個肝細胞亞群都具有增殖優勢，允許每個細胞簡單地更新其小葉區域。事實上，在幾乎一年的小鼠生命中，隻有30%的肝髒由Axin-2重組⁺肝細胞提出了門脈周圍區域更新的問題。最近在靜止的正常小鼠肝髒中發現了門靜脈周圍Sox9+細胞的亞群，就像人類的[14]一樣，在損傷後比小葉肝細胞具有更好的肝再生能力。因為這些細胞表達導管標記物，它們被命名為混合肝細胞。雖然這裏沒有證明這一特定群體也在正常的內穩態條件下工作，但這些新的數據，結合《自然》雜誌的論文，可能表明存在兩種不同的肝細胞亞群體，它們的分化程度較低，在小葉的每端都有較高的增殖潛力。事實上，利用分散在肝小葉不同區域的多個細胞來源的能力可以被視為一種有利的進化策略，允許再生肝髒對各種應激反應的靈活性和可塑性。在這種情況下，即使齧齒類動物的模型並不完美，了解在門脈或中心區域麵臨特定損傷的每個肝細胞亞群的貢獻將是有趣的。

另一種可能性是，每個肝細胞亞群在小葉內劃分得很好，以保存肝功能的功能。肝髒具有顯著的代謝可塑性，由肝細胞在門中軸上的位置決定其代謝功能的異質性分布來定義[2-5]。雖然現在公認的是，肝細胞是一個塑料細胞[15]，兩個生態位的存在因此與保持這種代謝體操有一定的相關性。在這種情況下，通過改變血液流動的方向來改變肝髒分區，以觀察這兩個不可逆轉地專用於門靜脈區或小葉中心區的小龕是否可以倒置，這將是很有趣的。

小葉中央肝細胞，以及潛在的其他[1]，有助於肝髒內穩態的發現為進一步的研究打開了許多機會，以擴大本文提出的發現。例如，研究新發現的小葉中央型肝細胞可能如何促進損傷後肝組織的修複過程是很有意義的。同樣，探索肝癌是否傾向於起源於這些複製細胞也很重要。在這一序列中，雜交門靜脈周圍肝細胞盡管具有更高的再生潛力，但在三種不同的肝癌發生模型[14]中並不參與肝細胞癌。雖然先前的研究表明膽道樹中的肝細胞和兼性祖細胞都能產生肝細胞癌，但最近有研究優雅地證明，肝細胞癌如膽管癌完全起源於小鼠的肝細胞[16,17]。然而，有兩點必須強調:(1)所有肝細胞不僅在代謝方麵，而且在肝髒重建能力方麵都是不一樣的;(2)它們的可塑性是顯著的。確實有證據表明，Notch的誘導足以使肝細胞向膽道分化[18]方向重編程，或者在成人肝細胞中激活YAP可使其在具有典型幹細胞特征(如自我更新和多能[19])的祖細胞中去分化。根據病變類型的不同，修飾後的微環境可誘導Notch或Wnt通路，將上皮細胞導向肝細胞或膽管細胞[20]。

除了門脈周圍和小葉中心肝細胞(已經是肝細胞的第三個亞群)外，直接毗鄰黑陵管的膽周肝細胞被假設在肝髒維護和/或修複[21]中發揮不同的作用。這一假說強調了這些膽周肝細胞通過提供膽道引流而不是增加功能肝細胞的數量來重建肝膽功能的重要性。於是，人們不得不指出，肝細胞是不相等的，它們還沒有揭示出它們的全部秘密。

盡管這些研究似乎調和了一些相互矛盾的數據，但它們也帶來了大量的疑問:這是對肝幹細胞的探索的終結嗎?在門脈周圍側是否也有一種內皮配體負責誘導雜化肝細胞?這些祖細胞會隨著年齡的增長而枯竭嗎?等待答案，我們可以肯定，肝細胞仍然是肝髒組成的最佳棋子，以保證充分的肝髒重建和加強其遊戲區域。

資助:LD由P7/47合同(聯邦科學政策- BELSPO)和ffo - v合同(G.0333.13N)資助。

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引用:Dollé L和Gilgenkrantz H(2015)肝髒內穩態的困惑:小葉中心型肝細胞，棋盤上的新傑作?國際幹細胞研究雜誌1(2):http://dx.doi。org/10.16966/2472 - 6990.104

版權:©2015 Dollé L.這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年9月23日

接受日期:2015年9月25日

發表日期:2015年9月29日