摘要

神經母細胞瘤是一種起源於神經母細胞的兒童癌症。由於患者對當前治療方案反應的可變性，新的治療方法不斷被開發出來，並在臨床試驗中進行測試。在治療成神經細胞瘤方麵，異體幹細胞移植結合高劑量化療、放療和免疫治療是一種很有前景的治療方法。

關鍵字

神經母細胞瘤;兒科癌症;臨床試驗

簡介

成神經細胞瘤是一種發生在神經母細胞中的癌症，神經母細胞是胚胎或胎兒中未成熟的神經細胞，最常發生在嬰兒和10歲以下兒童中。盡管總體上很罕見，但這種癌症約占所有嬰兒癌症的50%，使其成為1歲以下患者中最常見的實體腫瘤。初診成神經細胞瘤患者的5年生存率相對較寬，從1歲以下患者的95%生存率到1 - 14歲患者的68%生存率。

由於成神經細胞瘤是交感神經係統[2]的一種癌症，根據腫瘤的大小、腫瘤的位置、腫瘤是否轉移以及腫瘤細胞是否能夠分泌激素，成神經細胞瘤的體征和症狀可能有很大差異[3,4]。與成神經細胞瘤相關的最常見症狀之一是腹部或盆骨腫瘤的發展。這個部位的腫瘤形成可能導致厭食症(圖1)，從而導致不必要的體重下降或腹痛。如果腹部腫瘤阻塞了任何淋巴管，阻止體液在體內循環，也可能導致腿部水腫。腫瘤也可能在胸部或頸部形成。這可能導致麵部、頸部或手臂腫脹、頭痛、頭暈，如果癌症開始影響大腦，還可能導致意識改變。在最初的腫瘤形成後，許多患者還會遇到轉移的問題。

圖1:成神經細胞瘤常發生於腎上腺腎上腺素能組織或沿脊髓的脊旁神經組織。

典型的成神經細胞瘤患者，轉移發生在淋巴結和骨骼。如果癌細胞擴散到淋巴結，患者可能出現全身淋巴結異常腫大。如果腫瘤轉移到骨骼，患者可能會抱怨骨骼疼痛，可能會一瘸一拐或拒絕行走。如果癌細胞擴散到骨髓，則可能損害造血功能，孩子可能異常疲倦、虛弱，容易頻繁發生繼發感染，或出現過多瘀傷和出血[5]。成神經細胞瘤也可在患者中表現為各種激素相關症狀，包括持續腹瀉、發熱、高血壓、心動過速和出汗。這些症狀是由腫瘤分泌的激素、細胞因子或多肽引起的，通常稱為副腫瘤綜合征[6]。

由於交感神經細胞會向血液中釋放兒茶酚胺，如腎上腺素和去甲腎上腺素，因此常對懷疑患有神經母細胞瘤的患者進行尿液兒茶酚胺檢測[1,7]。當兒茶酚胺被代謝時，它們被分解為香草扁豆酸(VMA)和同香草酸(HVA)，並被釋放到尿液中。VMA和HVA水平升高可能提示成神經細胞瘤[8,9]。

影像學檢查，如超聲波、x光、CT掃描、MRI掃描和mibg掃描也可作為診斷工具(圖2)，以確定患者是否患有成神經細胞瘤[1,10,11]。它們可以用於檢測腫瘤的存在，了解癌症轉移的程度，以及確定對已經確診的患者的治療是否有效。

圖2:[6]¹³¹成神經細胞瘤患者I-MIBG顯像顯示左側腎上腺形成腫瘤。

在確診後，將確定癌症的階段，以確定癌症在體內轉移的程度。分期將影響患者的治療和預後，並由體檢、影像學檢查和原發腫瘤或周圍組織的活組織檢查結果決定。

用於成神經細胞瘤的許多治療方案在其他癌症治療方案中是常見的。通常，成神經細胞瘤的治療方法包括:手術切除患者體內正在生長的腫瘤;化療(通常使用環磷酰胺或異丙沙胺、順鉑或卡鉑和長春新堿等藥物的組合)以摧毀惡性細胞;放療(同樣以惡性細胞為目標並有效摧毀它們)[13,14]。類視黃酮治療也可用於神經母細胞瘤的治療。這種治療方案使用與維生素A相關的治療分化劑，被認為可以幫助一些癌細胞發展成正常的成熟細胞[3]。因為成神經細胞瘤是一種早期神經細胞的癌症，通過使用治療性分化劑誘導細胞成熟可以防止它們增殖成更多的癌細胞。神經母細胞瘤也采用免疫療法治療，使用單克隆抗體幫助患者自身免疫係統更有效地識別和摧毀癌細胞[15,1]。目前，在這種治療中最常用的單克隆抗體是dinutuximab (Unituxin)[16]，它結合GD2，一種神經節苷，通常表達在成神經細胞瘤細胞[17]的表麵。神經母細胞瘤患者的最後一種治療方案是大劑量化療或放療配合自體幹細胞移植(ASCT)。

臨床試驗

為了確定對成神經細胞瘤患者最有效的治療方法，進行了臨床試驗以研究某些治療方案是否比其他治療方案更有效。

大多數涉及幹細胞移植的臨床試驗已經完成，目前正在研究中，可以分為3大類:放射治療後幹細胞移植，化療後幹細胞移植，免疫治療後幹細胞移植。下麵的臨床試驗顯示了每一類的代表性研究。

臨床試驗概述-洛杉磯兒童醫院和國家癌症研究所

洛杉磯兒童醫院和國家癌症研究所從2005年到2016年進行了一項臨床試驗(包括美國和加拿大的其他治療地點)，測試了靶向聯合化療和放療結合ASCT治療複發或難治性成神經細胞瘤患者的效果[19,20]。這是一個第二階段的試驗研究如何有效地管理¹³¹I-MIBG聯合化療方案可治療高危複發性成神經細胞瘤患者，並測定碘-131-甲氧苄胍的最大耐受劑量(MTD)和毒性(¹³¹I-MIBG)。¹³¹I是碘的放射性同位素。當被引入人體時，¹³¹I能夠阻止腫瘤細胞的生長，並造成致癌組織損傷，如果它能靶向那些特定的身體區域。當與mettaidobenzyl胍(MIBG)配對時，放射性同位素直接靶向成神經細胞瘤細胞，特別是[21]。MIBG是一種放射性藥物，與放射性碘結合，並定位於腎上腺素能組織。因為放射治療可以很好地靶向這種組織類型，使用¹³¹I-MIBG是一種相當有效的治療成神經細胞瘤的方法[11,21-23]。

在這項臨床試驗中，卡鉑、依托泊苷和美法蘭(CEM)作為化療藥物聯合使用¹³¹I-MIBG療法(19、20)。在治療方案之前，通過體外循環[24]收集患者的幹細胞並冷凍保存到ASCT。最小為1.0 × 10⁶CD34⁺細胞/kg外周血幹細胞收集後，患者需要繼續治療[25,26]。

本試驗測試的患者群體包括1-30歲的高危成神經細胞瘤患者，他們之前沒有接受過清髓治療，在[27]治療前顯示服用了MIBG。根據患者對以往誘導治療的反應水平，將患者分為兩組。隊列1由42例患者組成，這些患者對之前的治療沒有反應，或在診斷後出現進展性疾病。隊列2由8例在完成至少4輪誘導治療[28]後出現病情進展的患者組成。

入組患者靜脈輸注¹³¹I-MIBG後連續輸注96小時CEM治療2周後輸注[29]。化療結束後72小時進行ASCT。患者在進行ASCT時給予非格拉西汀，並持續用藥至ANC超過1500/uL至少連續3天[29]。

在試驗的治療階段結束後，研究小組在幹細胞移植後60天評估結果，然後在治療開始後3年再次評估結果。幹細胞移植後60天，記錄了原發和繼發反應，3年後，隻評估了治療的繼發反應[8,20]。

試驗結果

幹細胞移植後60天，采用MIBG顯像[30]、CT/MRI成像、尿兒茶酚胺測量和骨髓抽吸或活檢評估原發腫瘤對治療的反應[20,28]。觀察發現，在隊列1的41名觀察患者中，有4名患者(該隊列中有1名患者最初被納入，由於在評估前手術切除了他唯一可觀察的軟組織腫瘤，因此不能進行評估)對他們的治療表現出陽性反應。陽性反應是基於腫瘤大小的減少和/或骨髓中成神經細胞瘤細胞水平的降低而確定的。在隊列2的8例患者中，3例對治療有積極反應[20,28]。

在幹細胞治療後60天評估的第二反應是患者的移植物劑量限製毒性(DLT)。這項評估測量了患者中延遲幹細胞移植或失敗幹細胞移植的數量。為了測量這一點，我們收集了血細胞計數，以觀察新引入的幹細胞產生的白細胞和血小板是否增加、減少或沒有變化。延遲和/或移植失敗定義為:ASCT後28天，ANC<500/ μL, ASCT後56天，血小板<20,000/μL，或患者需要任何額外的幹細胞輸注。2例隊列1患者和1例隊列2患者出現移植失敗[20,28]。

在幹細胞移植後60天測量的第二個二次反應是靜脈閉塞疾病(VOD)或竇道阻塞綜合征(SOS)的診斷。這些疾病症狀可表現為肝腫大、高膽紅素血症和治療後的其他相關情況[31,28]。經患者評估發現，隊列1中6例患者在接受大劑量化療和放療後發生VOD/SOS，隊列2中0例患者發生VOD/SOS[32,20,28]。

自患者開始治療3年以來，估計了兩組患者的無事件生存期(EFS)。EFS被描述為個體患者在接受大劑量化療和放療治療方案後連續3年無複發或疾病表現增加的可能性[20,33]。據計算，隊列1患者在治療3年後無事件發生的幾率為20%±7%，而良好風險患者在治療3年後無事件發生的幾率為38%±17%。

該試驗為高風險成神經細胞瘤患者提供了一種總體有效的治療方案。使用MIBG提供靶向劑量的放射治療不僅有助於有效減少腫瘤大小和轉移，而且還允許較低的全身照射(TBI)。由於MIBG靶向腎上腺素能組織，患者在不含原發性或轉移性神經母細胞瘤[34]的身體部位遭受較低的整體輻射影響，降低了在接受過放射治療[19]的患者中常見的晚發副作用的風險。研究發現，VOD和其他與治療相關的毒性反應的發生率不可能直接由單獨使用這種放療引起，這與使用類似化療方案的試驗結果一致。ASCT的使用允許治療後的支撐性移植，因此，有助於骨髓清除治療後造血組織的重建[19]。與其他類似試驗相比，在本臨床試驗患者中觀察到的造血重建量基本相等，表明在治療方案中添加MIBG治療對骨髓沒有額外的負麵影響

臨床試驗概述- Gustave Roussy癌症中心

另一項治療高危成神經細胞瘤患者的臨床試驗由法國Gustave Roussy癌症校區的兒科和青少年腫瘤科完成。該試驗研究了大劑量化療方案硫代替帕和布蘇拉芬-美法蘭，隨後進行ASCT的效果。

本研究納入的26例患者均為4期成神經細胞瘤，在確診時年齡超過1歲，且對既往治療[35]的反應小於部分。第一劑化療方案為300mg/m²每劑硫代帕，連續服用3天。然後口服布色爾凡4等量，連續4天。每隔24小時給患者注射140mg/m2劑量的melphalan。各大劑量化療方案後均行ASCT，需6 × 10⁶CD34⁺細胞/公斤[35]。在治療結束時，根據CT掃描、MRI掃描或MIBG掃描對每個患者的成神經細胞瘤進展進行評估。研究人員還收集了2份腫瘤組織活檢和4份患者骨髓抽吸，以評估造血組織[35]的形態。這些試驗的結果用於確定治療後3年患者的無事件生存期和總生存期。

試驗結果

在確定無事件生存期和總生存期之前，對患者的腫瘤反應進行了評估。在接受大劑量硫代替帕治療後，觀察到納入研究的26例患者中有4例完全康複，12例部分康複，6例病情穩定，2例未進行評估。在本研究中，完全緩解被定義為患者的轉移位點減少，部分緩解是轉移位點數量減少不到50%，穩定的疾病是轉移位點數量沒有減少，但也沒有進一步轉移的疾病[35]。未評估的2例患者發展為進展性疾病，因此對治療方案沒有表現出積極反應。

試驗中所有患者在高劑量硫代替帕化療後的狀態相似。所有接受治療的患者都經曆了伴有中性粒細胞減少和血小板減少的4級骨髓抑製，因此需要以血小板和/或紅細胞輸注的形式進行支持性護理。8例出現粘膜炎，4例出現腹瀉。在接受大劑量硫代替帕[35]治療的患者中，沒有報告與毒性相關的死亡。大劑量布蘇粉-美法蘭治療後，患者也出現了一些相關的毒性反應。在所有參與的患者中再次觀察到中性粒細胞減少症和血小板減少症。與大劑量硫代替帕治療的主要胃腸道問題不同，SOS是大劑量布硫芬-美法蘭治療的主要毒性。24例患者中有11例出現SOS，僅有1例[35]相關死亡。

該臨床試驗為高風險成神經細胞瘤患者提供了另一種有效的治療選擇。與不涉及大劑量化療方案的研究相比，該試驗的5年EFS發生率顯著高於對照組(30±4% vs. 19±3%)。與該試驗相關的死亡率也低於接受的高風險成神經細胞瘤[35]的國際協議。盡管使用的化療藥物劑量高於以往，因此，患者可能麵臨更高的毒副作用風險，但本試驗中提出的高劑量方案比普通劑量的化療藥物更能治療患者最初觀察到的轉移性和難治性疾病。

臨床試驗概述-兒童腫瘤組

兒童腫瘤組進行了一項3期臨床試驗，研究了在自體幹細胞移植後，分別單獨使用異維甲酸或異維甲酸聯合迪努妥昔單抗、醛脫白素和沙格黴素治療成神經細胞瘤患者預後的差異[33,37]。

本研究主要致力於確定治療後無事件生存期，比較兩個治療組[37]之間的結果差異。本研究納入的患者年齡在31歲以下，被診斷為高風險成神經細胞瘤或由非高風險的既往診斷發展為高風險成神經細胞瘤。

一旦進入試驗，對誘導療法和幹細胞移植有反應的患者被分配到兩個實驗治療組中的一個。第一組為標準治療組，給予異維甲酸治療[38]6個周期。第二組為免疫治療組，給予異維甲酸6個周期的治療，同時給予ch14.18單克隆抗體5個周期的治療，GM-CSF和IL-2[37]交替治療。

試驗結果

兩治療組2年後無事件生存期比較發現，異維甲酸聯合幹細胞移植組(標準治療組)46±5%，異維甲酸、迪奴妥昔單抗、阿爾去白素、沙gramostim聯合幹細胞移植組(免疫治療組)66±5%的患者2年無事件生存期。這些結果表明，在高風險成神經細胞瘤[37]患者中，免疫治療[39]聯合幹細胞移植與標準治療相比，患者預後明顯更好。因此，該研究停止了基於免疫治療組觀察到的明顯更好的結果的隨機治療。除了EFS增加外，與標準治療方案相比，免疫治療組的總生存率更高42。在這項試驗中觀察到的大多數毒性反應是與涉及IL-2的治療周期相關的腹痛、低血壓、毛細血管滲漏綜合征，以及與涉及IL-2的治療周期密切相關的過敏反應(與涉及GM-CSF[37]的治療周期相比)。隻有一例與治療相關的死亡歸因於用藥錯誤，而且在治療結束後觀察到的大多數毒性作用都停止了。在ASCT後的治療周期中加入免疫治療方案的目的是增加表達GD2的腫瘤細胞的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，這種功能在大多數成神經細胞瘤患者中減弱。在試驗完成後，研究發現，使用這種免疫治療藥物的病例報告了明顯更高的EFS和總生存率。盡管免疫治療組66%患者的2年EFS明顯優於標準治療組患者的2年EFS，但需要注意的是，如本試驗中，診斷為複發性、高風險神經母細胞瘤的患者在[37]治療後通常不會完全治愈。

摘要和結論

這些臨床試驗的結果，以及在高劑量化療、放療或免疫治療後使用ASCT的許多其他臨床試驗的結果表明¹³¹I-MIBG與高劑量CEM化療方案、高劑量化療方案後進行ASCT，或免疫治療與幹細胞移植組合在難治性成神經細胞瘤患者[26]中均有效。與其他常見癌症相比，這些試驗中報告的患者應答率相對較低，但考慮到所研究患者群體的難治性，並將這些應答率與其他常用的難治性成神經細胞瘤治療方案進行比較，這些治療進展良好。

盡管與更常用的治療方案相比，這些試驗的結果並不都是顯著的，但這些臨床試驗並沒有為參加這些試驗的患者提供糟糕或失敗的治療選擇。相反，在這些臨床試驗中使用的治療方法並沒有比其他治療方案更能增加患者的生存機會。

同樣重要的是要考慮到這些研究中納入的患者都有複發或難治性成神經細胞瘤。這種疾病的複發使治療更加困難。這種腫瘤對典型治療方案的反應通常較低，因此，患者的生存機會大大低於首次診斷為成神經細胞瘤後的生存機會。事實上，患者對新研究的治療方案表現出一些積極的反應，是對這種癌症管理的一個很大的改進和進步。

使用幹細胞治療成神經細胞瘤並沒有真正的爭議。在這些試驗中使用的幹細胞，以及其他已經確定的治療成神經細胞瘤的治療方案，都不是胚胎來源的，這是大多數關於幹細胞研究的爭議的來源。由於該療法也使用自體移植，因此在接受移植後，幹細胞不會出現真正的免疫排斥並發症。在異體移植中，即使供體與幹細胞受體匹配，受體的免疫係統仍有可能將幹細胞識別為異體，並在免疫反應中攻擊它們[19,41]。這種排斥新移植幹細胞的免疫反應可能會給患者帶來各種並發症，如果這種免疫反應變成全身的，使患者處於休克狀態，甚至可能導致死亡。

總的來說，由洛杉磯兒童醫院和國家癌症研究所、Gustav Roussy癌症校園的兒科和青少年腫瘤科以及兒童腫瘤小組進行的臨床試驗中所調查的治療方案為複發性成神經細胞瘤患者的靶向治療提供了一些希望。

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引用:Gorski K, Gallicchio VS(2017)高風險成神經細胞瘤的自體幹細胞治療。細胞幹細胞再生醫學3(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2472 - 6990.115

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收到日期:2017年8月28日

接受日期:2017年9月12日

發表日期:2017年9月18日