摘要

牙周組織是一個複雜的組織，包括上皮成分和一組複雜的中胚層衍生的牙槽骨、細胞和細胞牙骨質以及肌腱樣韌帶(PDL)。目前的證據表明，牙周幹細胞的主要來源是一群微血管相關的asma陽性幹細胞/祖細胞(PSC)，通過譜係追蹤，這些細胞形成了牙周組織的所有三種主要中胚層來源成分。與在體外通過aSMA+幹細胞、轉錄組和芯片- seq實驗，確定了PSC在不同分化狀態下的基因網絡和增強子圖譜。目前關於Bmp2基因在牙周幹細胞分化中的作用的研究表明，該Wnt調節基因Bmp2是牙周組織所有三種主要中胚層衍生成分分化所必需的。本文討論了Sclerostin抗體作為Wnt信號激活劑和Bmp2基因作為治療顱麵骨丟失的潛在途徑的機製和使用。同時，本文就甲狀旁腺素在牙周骨丟失或顱麵骨丟失治療中的作用機製及應用作一綜述。

關鍵字

牙周組織;幹細胞;表觀基因組學;Bmp2;Sclerostin;甲狀旁腺素

簡介

牙周病是影響美國65歲以上人口70%以上的主要健康問題。使用牙周韌帶細胞(PDL)再生牙周韌帶的努力取得了一些有限的成功，使用細胞歸巢技術和體內生長因子如GDF5和bmp取得了一些成就[1-3]。如果我們能夠對這些牙周幹細胞(PSC)有更多的了解，我們可能能夠利用患者自身的愈合能力來喚醒、招募並激活這些PSCs的分化，以再生因牙周病、顱麵缺損或一般創傷而失去的組織。這篇綜述將涵蓋我們目前所知道的來自中胚層的牙周幹細胞向牙周組織的複雜分化過程，包括牙齒周圍的牙槽骨、連接骨和牙骨質的牙周韌帶，以及牙骨質發生過程(與PDL融入骨和牙骨質的植體形成有關)。例如，我們現在知道，在身體其他部位控製肌腱和韌帶形成的許多相同的基因和過程也被PSCs在其分化程序中使用。我們還知道，許多在牙骨質形成中表達的基因在成骨細胞和骨細胞的形成中表達[4,5]。

牙周組織的健康與牙根的發育和相鄰牙骨質和牙槽骨的維持有密切的關係。例如，Periostin基因的缺失導致PDL高度紊亂和相關牙槽骨的大量丟失[6-8]。早期牙濾泡和成牙本質前體中表達膠原蛋白1的細胞中Bmp2基因的丟失導致牙本質和相關的血管化和相關的間充質幹細胞(即CD146+)的嚴重丟失，以及牙周組織組成的相關破壞，包括牙槽骨[9]。然而，正如下文所討論的，在間充質幹細胞/祖細胞中具有誘導Cre活性的新模型需要至少部分分離，根形成中斷的問題間接改變了牙周韌帶和牙骨質的形成，即沒有根表麵附著PDL)。

圖1展示了牙周生物學和疾病中許多相互作用的基因及其蛋白質的模型和潛在的治療靶點

圖1:牙周組織生物學和分子途徑模型

圖1牙周組織形成和維持過程中相互作用的成分和基因模型。(A)顯示牙周組織的整體組成，牙周韌帶的附著包括牙槽骨、脫細胞牙骨質和細胞牙骨質的組織。(B)牙槽骨圖，骨細胞和成骨細胞襯裏在一個表麵，牙周韌帶相交於骨表麵和細胞及非細胞牙骨質，與PDL有關的關鍵基因和蛋白質，如骨膜素、Tenomodulin和sclaxis轉錄因子，兩種蛋白質也參與身體其餘部分的肌腱形成，Nfic轉錄因子和Osterix轉錄因子。關鍵基質蛋白，Bsp, Dmp1和Col12是附著裝置的組成部分，而enp1, TNAP和Phospho1參與骨和牙骨質的礦化。骨細胞和骨水泥細胞產生的一種關鍵蛋白Sclerostin在抑製Wnt通路中起作用，而Wnt通路通過激活結合Tcf轉錄因子的b-catenin並打開選擇基因，刺激骨形成的Bmp2和Bmp4，以及抑製破骨細胞形成和骨吸收的Opg，刺激許多正向骨和牙骨質形成的蛋白質。我們現在知道，Bmp2誘導的成骨細胞VegfA與新的微血管(內皮細胞和H型微血管的CD31和Enmc陽性)和相關的周細胞如PSC的形成有關，如aSMA+和Osterix+。毛細血管形成與分化成骨細胞和分化PSC之間的這種協調聯係被認為是維持PSC的生態位和種群以供將來需要修複的關鍵。我們知道，在正常生理條件下，骨細胞是巨噬細胞向破骨細胞分化的主要來源，RankL因子[10]。然而，在炎症誘導的牙周病骨丟失的病理條件下，局部產生的RankL主要來自活化的T細胞和B細胞，它們刺激巨噬細胞向破骨細胞分化，導致骨質流失。(C)顯示對健康牙周組織形成和維護很重要的總體途徑和相互作用。 For example, we know that Bmp2 can stimulate Osterix through activation of the key transcription factors for bone, Dlx5 and Runx2, while Osterix in turn is linked to directly activating the VegfA gene that then stimulates new microvessels and associated PSCs, ready for a new cycle of regeneration.

我們現在將詳細討論PSC存在和發展的證據，並詳細說明Sclerostin抗體和甲狀旁腺激素(Pth)在治療牙周病或其他顱麵創傷引起的骨丟失中的潛在用途。

牙周組織的幹細胞

牙周組織的幹細胞是什麼，包括牙槽骨、細胞和細胞牙骨質以及肌腱樣牙周韌帶?多年來的各種研究發現，脫落牙的牙濾泡和牙周組織區域的細胞具有CD146和STRO- 1高表達幹細胞的許多特性[4,5,11]。牙濾泡(DF)祖細胞對牙周組織成分的分化能力相當不均勻，可能涉及HERS的成分[12,13]。使用嚴格的體內譜係追蹤技術，牙槽骨、細胞牙骨質和牙周韌帶的牙周幹細胞已被確定為牙周組織[14]的頸和根尖區域的αSMA+幹/祖細胞群。骨髓中的αSMA+祖/幹細胞也可分化為成骨細胞[15]。αSMA+細胞與許多骨平滑肌細胞相關，參與血管收縮-擴張等。然而，這些α SMA+細胞在骨和牙周組織中的一個主要池與骨和牙周組織中的微小毛細血管有關，通常被稱為周細胞或壁細胞。周細胞與微血管密切相關，周細胞的丟失導致骨和牙周組織微血管區毛細血管的丟失。有了這個aSMA+啟動子驅動Cre與隻被他莫西芬激活的雌激素受體突變體重組的新係統，我們現在可以在出生後啟動Cre，在根形成的過程中，並研究Bmp2基因存在和不存在的譜係追蹤。我們使用Rosa26-loxP-stop-loxP-tdTomato來跟蹤譜係，在Cre事件後，停止盒被移除，tdTomato基因打開，細胞在其剩餘的生命中保持紅色，在該細胞衍生的後代中，在本例中是aSMA+細胞[15]。

因此，Bmp2基因對於控製這些aSMA+幹細胞以及骨髓和牙周組織中相關的微血管化至關重要[17,18]。牙周組織幹細胞(不包括牙齦和上皮成分)的另一個極好的候選標記物是Osterix+細胞。Osterix是長骨形成、牙骨質和牙槽骨形成所需的轉錄因子[19]。通過譜係追蹤研究，Osterix+細胞可以與αSMA+細胞重疊，並進展為成熟的成骨細胞[20]。最近，數據還顯示，骨髓中小毛細血管周圍的Osterix+細胞有助於血管生成和成骨[21]之間的聯係。我們已經證明，在成骨細胞[17]中Bmp2的條件KO中，骨髓中與小毛細血管相關的幹細胞(MSC)大大減少，而這些血管相關的周細胞是Bmp2蛋白[22]的主要來源。最近的研究還表明，通過圍產期早期骨髓中的譜係追蹤，Osterix+細胞進展為一組穩定的、具有間充質幹細胞[23]特征的長壽命基質細胞。

此前，我們也觀察到，牙周組織中Bmp4的缺失導致PDL形成和附著[24]的主要缺陷。在牙周組織中Bmp4的cKO中觀察到的這些表型可能與PDL分化失敗和肌腱附著到骨和牙骨質表麵有關，因為Bmp4是肌腱正確附著到骨[25]所必需的。

最近，Wnt通路也被證明在PDL的形成中起著重要作用，並與牙槽骨和牙骨質的形成有關[26]。Lim et al, 2014顯示PDL形成中斷，細胞牙骨質變薄，牙周組織中Osterix+細胞大大減少，牙周間隙變寬。作為Wnt信號的主要負調控因子，Sost基因或Sclerostin蛋白主要由骨細胞和骨水泥細胞[27]產生。最近，在Sost KO小鼠的實驗結果表明，牙[28]周圍的PDL韌帶、細胞牙骨質、牙槽骨和基底骨有很大的擴張。我們最近的研究結果表明，在Periostin KO存在的Sost KO挽救了許多在Periostin單KO[29]中看到的肺泡和PDL缺陷。最近，使用Sost基因的產物Sclerostin抗體(Scl-Ab)的臨床前研究表明，Scl-Ab刺激實驗性牙周炎[30]後的骨再生。

硬化素在牙周生物學中的作用及使用硬化素抗體治療牙周病

硬化蛋白是由骨水泥細胞和骨細胞分泌的糖蛋白。Sclerostin的表達受位於17號染色體q12-p21的SOST基因調控。硬化蛋白與BMP拮抗劑相似，並與LRP5/6受體結合。它是典型Wnt信號通路的拮抗劑，影響骨和牙骨質的穩態[31]。硬化蛋白的表達也受機械負荷的影響。增加機械負荷在活的有機體內已被證明下調SOST基因，導致更多的骨沉積[32]。在負荷降低的情況下，SOST基因上調導致骨吸收[32]。

Sost敲除小鼠牙槽骨增加，牙骨質[33]增加。靶向SOST基因已被確定為一種治療骨質疏鬆症和牙周炎引起的骨質流失等骨骼疾病的方法。一種抗硬化素單克隆抗體(SclAb)已被開發出來，並已用於各種研究[34]。在大鼠和非人靈長類動物模型[34]中，Scl-Ab已被證明可以改善骨折愈合[35]，並在骨質疏鬆的大鼠模型[36]中恢複骨強度和質量。

兩項已發表的研究表明，結紮所致牙周炎的實驗性牙周炎中存在牙槽骨再生[37,30];與牙周健康對照組相比，係統給予Scl-Ab治療的大鼠骨體積分數(BVF)和組織礦物密度(TMD)在統計學上相似。Scl-Ab組和健康對照組的BVF和TMD均顯著高於僅接受抗體載體的組。顯微CT分析表明，局部給藥對再生的影響最小。在6周時，Scl-Ab組的骨形成標誌物包括PINP和骨鈣素與牙周健康組相似。作者得出結論，Scl-Ab在結紮所致的牙周炎模型[37]中恢複了牙槽骨量。

牙骨質、牙槽骨和功能定向牙周韌帶的再生是牙周病患者的最終治療目標。在疾病過程得到控製後，臨床醫生可以專注於再生失去的東西。目前的治療方法不能提供可預測的牙周組織的完全再生。使用Scl-Ab治療牙周缺損的研究表明，未來的治療可能側重於調節患者的SOST基因表達。在牙周缺損的治療中，全身給藥Scl-Ab有可能改善牙槽骨再生的影像學、組織學和生化指標[37,29,30]。在Scl-Ab應用於臨床實踐之前，還需要進一步的研究，包括人體試驗。

甲狀旁腺激素在牙周病中的作用和潛在用途

甲狀旁腺激素由甲狀旁腺的主要細胞分泌，是鈣穩態的重要調節因子，已知對骨[38]有合成代謝和分解代謝作用。甲狀旁腺激素的靶點，PTH1受體存在於成骨細胞和骨細胞上。甲狀旁腺激素的釋放通過與成骨細胞的結合間接導致破骨細胞形成的增加。這進而導致這些細胞RANKL的表達增加，OPG的分泌減少。相應的高rankl / opg比值導致破骨細胞分化增加，因此骨吸收增加。甲狀旁腺激素的這種分解作用見於慢性高水平的激素。然而，在低、間歇性劑量下甲狀旁腺激素有合成代謝作用。在這些水平下，甲狀旁腺激素會增強成骨細胞的招募、增殖和分化，並減少成骨細胞的凋亡[39,40]。

甲狀旁腺激素通過與幾種不同細胞通路的相互作用發揮其骨形成作用。首先，與Wnt一起，它增加了間充質幹細胞前體對成骨細胞係[41]的承諾。其次，甲狀旁腺激素與PTH1受體(一種G蛋白偶聯受體)結合，激活磷脂酶C、camp依賴性蛋白激酶a和蛋白激酶C。總體效果是骨形成[42]增加。第三，在沒有Wnt的情況下，PTH1受體能夠在甲狀旁腺激素與[43]結合後與LRP5/6形成複合物，激活Wnt通路。這允許b -連環蛋白的磷酸化和穩定，允許Wnt信號通路繼續[44]。此外，骨細胞上高度表達PTH1受體。最近的研究表明甲狀旁腺激素通過抑製SOST和Dkk1[45]，進一步影響Wnt通路。通過抑製SOST和Dkk1這兩種Wnt的抑製劑，甲狀旁腺激素有效地允許Wnt通路的延續，為成骨細胞的增殖和分化發出信號。這種相互作用已在研究中得到證實，研究表明，在過度表達SOST[46]的小鼠中，甲狀旁腺激素誘導的骨形成減少。此外，骨細胞PTH1受體缺乏的小鼠表現出骨質減少的趨勢，SOST表達增加，Wnt信號[47]減少。

甲狀旁腺激素可能的治療用途的研究集中在甲狀旁腺激素，一種生物合成的人類甲狀旁腺激素，由甲狀旁腺激素的前34個氨基酸組成。特立帕肽已經獲得了FDA的批準，用於治療骨質疏鬆症，並作為預防骨密度下降的二磷酸鹽的替代品。它是目前唯一被批準的合成代謝劑。在接受特立帕肽治療的女性中，非椎體和非椎體脆弱性骨折顯著減少[48]，並且在間歇性劑量[49]治療後骨質疏鬆症患者的骨密度增加。與使用特立帕肽[50]治療後的骨吸收標誌物相比，Papapoulos的血清骨形成標誌物、前膠原型1氨基端前肽(P1NP)和羧基端膠原交聯(CTX)也有所增加。

最近，這項研究已被應用於口腔，希望闡明牙周病患者的類似骨形成。早前的研究已經表明，使用特立肽可以增加小梁骨的結構完整性。幾項動物研究顯示特立帕肽有望治療牙周炎。一項研究在狗的種植體周圍造成牙周缺損，並引導骨再生，其中包括與合成基質結合的特立肽，顯示了特立肽在這方麵的潛在應用前景[52]。另一項研究觀察了大鼠頰板中形成的開窗缺陷，結果顯示，在間斷使用特立帕肽[53]治療後，新骨形成增強，殘餘缺損尺寸減小，新形成的牙骨質樣組織增加。最有可能的是，一項評估特立帕肽對嚴重慢性牙周炎患者療效的人體臨床試驗已經完成。牙周手術後，患者連續六周每天接受特立帕肽注射。與對照組[54]相比，試驗組幾乎所有測量的牙周參數都有顯著改善，包括線性骨的增加、附著的增加和探診的減少。雖然這是令人鼓舞的，但還需要進一步的臨床試驗來真正確定這種治療的長期有效性。

牙周生物學的未來方向、轉錄組學和表觀基因組學

通過了解牙周幹細胞如何分化成牙周組織的3個主要成分的基因和轉錄網絡，有很大的希望開發特定的方法和治療方法來再生完整的牙周組織，至少是中胚層來源的成分。基於這一基本想法，我們利用下一代測序工具和RNA-seq方法，開發了SMA+ PSC的4個不同分化階段的完整轉錄組，包含和不包含內源性Bmp2基因。我們有一個成骨細胞到成骨細胞的細胞模型CM6[5]的完整轉錄組數據。這將允許我們開發一個水泥細胞特異性富集的基因表達簽名。

隻是去除內源性的Bmp2基因在體外係統，使我們能夠確定一套本體，以定義這些PSC中缺乏內源性Bmp2基因。例如，在576個表達減少的基因中，超過51個組蛋白基因和其他生長相關基因的表達減少了2-50倍。此外，骨和牙骨質的關鍵分化因子，骨質減少了5倍以上。我們通常認為Bmp2是一種分化因子，這完全取決於細胞上在特定階段或時間的Bmp2激活素受體模式。在這種情況下，我們有確鑿的證據表明，內源性Bmp2基因實際上是SMA+ PSC分化係統中多層和緩慢生長所必需的。我們還描述了超過2500個改變表達的基因;在未分化狀態和礦化狀態之間，大約1 / 2增加和1 / 2減少，許多基因本體論支持這個分化基因集。大多數在分化過程中被激活的基因可以在含有或不含有內源性Bmp2基因的細胞中看到。在沒有內源性Bmp2基因的情況下，約20%的亞群對分化沒有反應，這對我們非常有興趣，可以確定內源性Bmp2基因作用的更深的機製見解，而這種作用不能通過從外部添加大量重組Bmp2來挽救。

在基因組中還有很多東西需要了解，因為我們現在知道，大多數基因組在某些狀態或時間實際上是轉錄的。我們有時把這種理解的缺乏稱為“基因組的暗物質”。但這些未知因素為更好地理解許多生物過程提供了巨大的潛力，並為改善健康打開了新的治療和治療窗口。例如，有一大批被稱為長非編碼rna (lncrna)的轉錄本，它們不為蛋白質編碼，分布在基因組中(大部分分析是在人類和小鼠基因組中進行的)，其中很大一部分lncrna被證明與我們定義的特定基因的調控區域或增強子有關，這些區域決定了基因的開啟或關閉。這些增強子是通過芯片測序NGS方法確定的，使用抗體來對抗諸如H3K27ac這樣的組蛋白變體，其中27號位置的賴氨酸被各種HAT或組蛋白乙酰轉移酶的酶活性乙酰化，激活這些基因調控區域或我們稱為增強子。這些有趣的短(100-300bp)轉錄本，通常從DNA的兩條鏈雙向轉錄，稱為增強子rna或eRNAs，在某些情況下被證明對特定基因[55]的增強子功能至關重要。

為了進一步了解PSC的分化，我們已經開始通過lncRNA和H3K27ac芯片-seq圖譜的轉錄重疊來繪製這些eRNAs的圖譜。目前，我們有超過4000個增強子在rBmp2治療分化後的一天內被激活，到7天，有超過5900個新的增強子被激活，它們與未分化的增強子集或早期重組Bmp2響應增強子集不重疊。這些增強子中的很大一部分具有分化細胞選擇性相關的eRNAs。

通過研究這些新的、有趣的PSC分化調控成分和許多其他分化係統，我們將獲得新的潛在靶點，用於新骨再生和其他因疾病和年齡“磨損”的成分。

結論

我們簡要回顧了當前的思想和數據的發展，生理學和病理與牙周組織的幹/祖細胞。有了這些新知識，調控Wnt通路、Bmp2通路和P^th信號轉導被認為是治療牙周骨丟失以及與手術或創傷相關的顱麵骨丟失的新的臨床範式。從我們目前對SMA+牙周幹細胞/祖細胞(PSC)的研究中，引入了牙周生物學的轉錄組學和表觀基因組學的新領域。信號通路及其相關的轉錄因子和牙周基質成分的整體模型被提出作為未來的調節和改善顱麵區骨形成的指南。

確認

我們要感謝NIH NIDCR (DE 024797)對這項工作的大力支持。我們還要感謝Marie A. Harris, Jelica GluhakHeinrich和Yong Cui為我們的學習所做的努力。本文僅代表作者個人觀點，不反映國防部或其組成部分的官方觀點或政策。

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條信息

Aritcle類型:評論文章

引用:Harris SE, Rediske M, Neitzke R, Rakian A(2017)牙周生物學:幹細胞、Bmp2基因、轉錄增強子以及硬化蛋白抗體和甲狀位蛋白在牙周病和骨質流失治療中的應用。細胞幹細胞再生醫學3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2472-6990.113

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出版的曆史:

收到日期:2017年1月07

接受日期:2017年1月23日

發表日期:2017年1月27日