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肌層幹細胞轉化成腫瘤起始細胞:子宮肌瘤發生的機製

詳細介紹楊＊Michael P鑽石紮Al-Hendy

美國奧古斯塔州奧古斯塔市奧古斯塔大學喬治亞醫學院婦產科翻譯研究部

*通訊作者:楊其偉，美國奧古斯塔大學喬治亞醫學院婦產科翻譯研究部，E-mail: QYANG@augusta.edu

幹細胞生態位是由一組位於特定解剖位置的細胞組成的，其功能是維持幹細胞。生態位指的是微環境，能夠產生調節幹細胞增殖和命運決定[1]的外在因素。在發育過程中，各種生態位因子作用於幹細胞改變基因表達，誘導幹細胞增殖或分化，促進胎兒發育。在發育和組織維護期間，幹細胞/祖細胞的高度可塑性狀態允許適當組織形成和修複所需的靈活性。不幸的是，由於不恰當地暴露於毒素[2]，這種可塑性也提供了通過表觀遺傳機製進行異常細胞重編程的機會。發育不良接觸可導致持續的、終身的影響，並導致各種疾病[3]。

子宮肌瘤(UFs)是由子宮肌層產生的單克隆腫瘤。越來越多的證據支持uf起源於肌層中的幹細胞的假設，盡管這些腫瘤的具體起源細胞仍不清楚[4,5]。已經發現了來自肌層和uf的幹細胞的存在，並進行了一些研究來識別uf中的腫瘤啟動細胞[6-9]。值得注意的是，肌層幹細胞(MSCs)和肌瘤幹細胞在DNA水平上的差異是MED12基因突變隻在肌瘤幹細胞中發現，而在MSCs[9]中沒有發現。MED12突變在人UF組織中頻率較高，而其他基因突變和遺傳異常在UF中發生率相對較低[10,11]。最近的研究表明MED12基因突變是促進UFs發育和基因組不穩定性的驅動因素[12]。截然不同的MED12基因在相同子宮[13]的不同肌瘤病變中檢測到突變，這表明每種MED12突變的出現在改變的間充質幹細胞中是一個獨立事件。

內分泌幹擾物(EDs)是天然存在的或人為合成的幹擾內分泌係統，對人體發育和生殖造成不良影響的化合物。越來越多的研究表明，內分泌幹擾物可能會在發育過程中造成許多疾病的嚴重風險[14,15]。多項研究表明，雌激素明顯影響各種類型幹細胞的增殖和分化。流行病學和實驗研究表明，EDs增加了腫瘤發生的風險，特別是在對內分泌調節極為敏感的器官。在Eker大鼠子宮纖維瘤模型中，在子宮發育的關鍵時期，發育暴露於烯雌酚和染料木素等EDs會增加UFs的外顯率和生長，同時重編程雌激素響應基因表達[16-18]。

早期生命暴露的不良影響可能導致多種發育過程的紊亂，包括幹細胞生態位的破壞、發育重編程和幹細胞特性的改變。來自不同組織和器官的體細胞幹/祖細胞已被證明對EDs[19]仍然敏感。Bulun團隊的一項重要研究表明，在雌激素和孕激素治療後，分化的肌層細胞會分泌無翼型(WNT)配體，從而誘導UFs幹細胞/祖細胞中β-catenin的核易位。β-catenin通路的激活最終促進了這些幹細胞/祖細胞[20]的生長和增殖。

綜上所述，新興的研究表明，發育暴露於EDs和其他毒素可能導致MSCs的遺傳/表觀遺傳改變和異常的生態位，從而通過多種信號通路將MSCs轉化為腫瘤啟動細胞。因此，進一步了解幹細胞微環境/重編程對UFs發展的貢獻將對未來的臨床進展非常重要。

確認

這項工作部分得到了奧古斯塔大學啟動包、美國國立衛生研究院撥款HD04622811(給AA)和奧古斯塔大學校內撥款計劃(QY)的支持。

的利益衝突

所有作者都沒有與任何對本文主題表示興趣的商業實體有經濟關係。

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引用:楊強，Diamond MP, Al-Hendy A(2016)子宮肌瘤發展的肌層幹細胞轉化為腫瘤起始細胞的機製。細胞幹細胞再生醫學2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2472-6990.e103

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出版的曆史:

  • 收到日期:2016年4月25日

  • 接受日期:2016年4月26日

  • 發表日期:2016年4月30日