幹細胞的發展

小鼠和人類脂肪細胞的發育遵循一個明確的途徑，從一個共同的多能間充質幹細胞(MSC)開始，即。,脂肪生成[1]。骨髓間充質幹細胞形成脂肪細胞譜係的途徑的早期步驟尚不清楚。假設，骨髓間充質幹細胞命運的決定發生在細胞分化的早期(“承諾”)，涉及內在(遺傳)和環境(局部和係統)條件的相互作用，最終決定了細胞的命運。決定MSC增殖和分化的因素也控製著早期脂肪細胞的發育和功能。目前，人們對這一過程知之甚少;從MSC-to-preadipocyte分化。然而，控製從前脂肪細胞向脂肪細胞分化的步驟尚未明確(圖1)。在脂肪發生過程中，MSCs或前脂肪細胞分化為含脂脂肪細胞[2]。Ox-HDL增加成脂特性，對脂肪細胞末端分化的最後一步和脂肪因子(包括20- HETE和Ang II)的釋放有顯著影響。

圖1:MSCs引起脂肪細胞分化的示意圖。骨髓間充質幹細胞置於成脂培養基中可分化為脂肪細胞在體外．脂肪細胞分泌多種脂肪因子，包括Ang II、Leptin、TGFβ、VEGF、FGF、HGF、TNF、脂聯素、MMP-2、MMP-9和IGF-1。伴隨分化的每個階段的特定分子事件顯示在右邊，每個階段的不精確間隔反映為所示。

圖2:在CoPP治療的肥胖小鼠中，HO-1降低了LDL/HDL的比率，肥胖小鼠顯示出高水平的LDL，而CoPP治療4周後，LDL下降，而抑製抗氧化劑HO-1逆轉了這一趨勢

骨髓間充質幹細胞最初是在人出生後的骨髓中發現的，並被用於模擬中胚層的分化。據認為，MSCs產生一種共同的早期前體(前脂肪細胞，Adipoblast)，然後發展成承諾的白色和棕色前脂肪細胞，在適當的刺激條件下，分化成不同類型的成熟脂肪細胞[3]。前脂肪細胞向脂肪細胞的轉變包括四個階段:生長停滯、克隆擴展、早期分化和最終分化[4]。脂肪細胞調節葡萄糖穩態[5]，脂肪細胞功能障礙導致脂聯素分泌水平降低和葡萄糖攝取減少，導致胰島素抵抗[6]。

肥胖和Ox-HDL

肥胖還與代謝綜合征有關，代謝綜合征與血脂異常有關，包括高甘油三酯血症和低血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。累積的證據表明，HDL增強通過胰島素依賴和獨立的途徑在維持血糖穩態中起著有益的作用。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和HDL-C水平已成為CVD、CAD甚至CKD風險評估中公認的生物標誌物[7,8]。最近的研究表明HDL功能比HDL總水平更重要，重構和功能障礙可能導致CVD、CKD和CRS的風險增加。

高脂肪飲食增加低密度脂蛋白和葡萄糖水平[9]，這兩者都被抗氧化基因血紅素加氧酶(HO-1)表達的增加所逆轉。在高血壓大鼠的另一個高脂肪(HF)飲食模型中，LDL升高，而這是通過一些鈷化合物(包括鈷原卟啉[10])誘導HO-1來防止的。對雄性和雌性小鼠[11]也有類似的觀察。這些觀察結果歸因於脂肪組織和肝髒中ROS的增加，這可能涉及Ang II和20- HETE的增加，這是ROS[12]的主要來源。肝細胞血管緊張素原的缺失顯著降低了血壓[13]。3T3- F442A細胞合成了血管緊張素原，並在脂肪細胞[14]中水解為angl和angii，從脂肪組織中刪除血管緊張素原可降低肥胖小鼠[15]的血壓升高。在另一項研究中，抗氧化劑的增加降低了Ang ii介導的ROS增加[16- 18]。這些報告表明靶向Ang II係統可能具有治療價值。ROS的增加被認為是Ox-LDL[19]的促進因素，與HO- 1的增加相反，HO- 1抑製LDL受體(-/-)小鼠[21]的動脈粥樣硬化形成[20]和動脈粥樣硬化損傷，[22]中對此進行了綜述。

功能失調的HDL可能是由自由基攻擊和“好的”HDL氧化導致的，導致Ox-HDL(“壞的”HDL)[23-25]。脂類和脂蛋白是自由基破壞[26]的主要目標，它會導致無力和心血管疾病和心髒事件。

間充質幹細胞向脂肪細胞分化的過程

HO-1對血漿LDL和HDL的影響

我們相信抗氧化劑的水平會改變小鼠體內LDL和HDL的比例。如圖2A和2B所示，肥胖小鼠血漿LDL和HDL的比值顯著高於瘦小鼠(0.41 + 0.15 vs 0.05 + 0.02， *p<0.05)。CoPP增加了HO-1和抗氧化性能[12,39]，降低了比值(0.15 + 0.01)vs0.41 + 0.15， *p<0.05)。SnMP對HO-1的抑製和抗氧化劑的增加阻斷了CoPP對肥胖小鼠的作用。

牛-高密度脂蛋白和異前列腺素對脂肪形成的影響

我們檢測了用CoPP治療的小鼠的LDL到HDL的水平，它增加了ho -1衍生的膽紅素水平。由於肥胖與抗氧化劑的減少有關，我們認為這將導致Ox-HDL水平的增加，因為Ox-HDL在心髒事件中增加。我們在治療10天後通過測量Oil Red O染色的脂滴麵積來檢測Ox-HDL和異前列腺素對人體脂肪細胞中脂肪形成的影響(圖3)。在使用Ox-HDL、異前列腺素和兩者聯合治療後，Oil Red O染色的脂滴水平升高。油紅O染色細胞的定量顯示，與對照組相比，在Ox-HDL和異前列腺素存在時，脂滴增加p<0.05和Ox-HDL。這種效應被證明是協同的，p<0.05(圖3)。這些結果在小鼠中得到證實(結果未顯示)。

圖2 b:在用CoPP治療的肥胖小鼠中，HO-1降低了LDL/HDL的比率，肥胖小鼠顯示出高水平的LDL，而用CoPP治療4周後，LDL下降，而抑製抗氧化劑HO-1逆轉了這一趨勢。

圖3:氧化的高密度脂蛋白和異前列腺素對msc來源的脂肪細胞的成脂作用。用油紅O染色法檢測人間充質幹細胞的成脂過程，並按所述方法測定吸光度[37,39]。* p < 0.05與控製。

圖4是炎性細胞因子IL-6、TNF和ROS的釋放示意圖。ROS增加了Ox-HDL、LDL和異前列腺素水平的脂質過氧化。脂肪細胞分化和末端分化所需的過量血紅素也會增加ROS。肥胖者的高血糖也會增加ROS水平([12]綜述)。隨著肥胖中HO-1的下調，血紅素分解代謝降低。在幾種肥胖動物模型中，以脂肪細胞幹細胞和脂肪肥大為靶點的ROS會導致炎症性脂肪因子增加、脂聯素減少、肝髒和肌肉脂肪沉積和胰島素抵抗。

圖4:圖示由高脂肪、葡萄糖或過高的血紅素水平引起的ROS增加，進而增加氧化的高密度脂蛋白和異前列腺素的生成。脂肪細胞的增大引起脂肪因子分泌的改變。脂肪細胞體積的增加可導致胰島素敏感性的有害改變，這是由脂聯素分泌的減少和炎症介質的誘導引起的。

本文綜述了Ox-HDL和異前列腺素在人脂肪細胞幹細胞的成脂過程中起顯著的促進作用。Ox-HDL與脂肪細胞膨脹和肥胖的增加有關，因此，是肥胖及其相關疾病的決定因素。有幾種方式可以形成Ox-HDL。一種方法是在脂肪細胞分化的過程中。這一過程開始於高食物攝入量，早期高血糖發生，由於HO-1水平下降，導致細胞血紅素增加([12]中有評論)。血紅素是一種促氧化劑和ROS的來源，有助於通過iNOS誘導增加NO解耦。iNOS的誘導導致過氧亞硝酸鹽的形成，它負責脂質過氧化，抑製蛋白質和酶的功能，並增加Ox-HDL水平。一個主要的例子是HO-1水平的下降，這反過來又降低了膽紅素水平。膽紅素是一種有效的抗氧化劑，膽紅素水平升高的患者患心血管疾病的風險較低，高密度脂蛋白水平較高(見[31])。

肥胖增加牛-高密度脂蛋白水平有多種機製。這些發生在脂肪細胞分化過程中，需要葡萄糖，葡萄糖是ROS的主要來源。此外，髓過氧化物酶負責產生過量的ROS[32]，從而導致脂質過氧化增加，脂質過氧化將低密度脂蛋白和高密度脂蛋白轉化為氧化產物，增加脂肪生成。

我們和其他人已經證明，脂肪細胞幹細胞和肥胖小鼠的脂肪中過量的血紅素是肥胖所必需的[11,33-37]。因此，肥胖受試者血紅素水平的升高是ROS的主要來源，有助於脂質過氧化和Ox-HDL和Ox-LDL的產生。此外，血紅蛋白影響肥胖和糖尿病患者的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。血紅蛋白增加促炎HDL的水平，換句話說，增加HDL的氧化。我們認為高密度脂蛋白功能障礙不是脂肪形成的原因，而是高密度脂蛋白自身[38]的氧化。

肥胖在美國和全世界都是一種日益嚴重的流行病。許多與肥胖相關的心血管並發症，部分原因是脂肪細胞功能失調和內皮細胞損傷。一些臨床情況，如糖尿病和肥胖，以炎症和氧化應激增加為特征，並與心血管並發症的風險增加有關。在病態肥胖受試者中，OxHDL的增加與脂聯素水平呈負相關(未發表數據)。因此，HDL和Ox-HDL可能被證明具有特殊的相關性，在維持和調節心血管健康方麵，並作為預防心血管事件的目標。

總之，這一交流表明，Ox-HDL和異前列腺素作用於圖1所示的三個點的新發現，似乎Ox-HDL增強了脂肪形成和/或脂肪組織中幹細胞的招募，增加了成脂譜係，加劇了肥胖和代謝綜合征。為了支持這一結論，在肥胖受試者血漿中發現的另一種氧化劑異前列腺素增加了脂肪生成，並與Ox-HDL協同增加了脂肪幹細胞的增殖、分化和肥大。因此，Ox-HDL的功能，由於其對脂肪細胞幹細胞的成脂作用，應該重新評估，以解決代謝綜合征相關的代謝紊亂。

確認

這項工作得到了美國國立衛生研究院HL55561、HL34300、HL 109015、Brickstreet基金會和亨廷頓基金會(NGA, JIS)的支持。我們感謝詹妮弗·布朗在稿件準備過程中的傑出編輯協助。

參考文獻

1. Vazquez-Vela ME, Torres N, Tovar AR(2008)白色脂肪組織作為內分泌器官及其在肥胖中的作用。Arch Med Res 39: 715-728。［Ref。］
2. MI Lefterova, Lazar MA(2009)脂肪形成的新進展。內分泌代謝趨勢20:107-114。［Ref。］
3. Kadoya C, Domino EF, Yang GY, Stern JD, Betz AL(1995)缺血前但缺血後鋅原卟啉治療可減少大鼠暫時性局灶性腦缺血後梗死麵積和水腫積累。中風26日:1035 - 1038。［Ref。］
4. Graven KK, Zimmerman LH, Dickson EW, Weinhouse GL, Farber HW(1993)內皮細胞缺氧相關蛋白是細胞特異性和應激特異性的。《細胞物理學報》(英文版)［Ref。］
5. Yu F, Takahashi T, Moriya J, Kawaura K, Yamakawa J，等(2006)血管緊張素ii受體拮抗劑緩解KKAy肥胖2型糖尿病小鼠的非酒精性脂肪肝。《國際醫學雜誌》34:297-302。［Ref。］
6. Guzik TJ, Mangalat D, Korbut R(2006)脂肪細胞因子——炎症與血管功能之間的新聯係?中國生物醫學工程雜誌27(5):559 - 561。［Ref。］
7. Navab M, Anantharamaiah GM, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM (2009) HDL作為生物標誌物，潛在的治療靶點和治療。糖尿病58:2711 - 2717。［Ref。］
8. Vaziri ND, Navab M, Fogelman AM(2010)慢性腎髒疾病的高密度脂蛋白代謝和活性。Nat Rev Nephrol 6: 287-296。［Ref。］
9. Peterson SJ, Husney D, Kruger AL, Olszanecki R, Ricci F, et AL .(2007)長期使用載脂蛋白A1模擬肽治療I型糖尿病大鼠增加抗氧化劑和血管修複。《中國藥典》雜誌322:514-520。［Ref。］
10. 曹嬌，Inoue K, Sodhi K, Puri N, Peterson SJ，等。(2012)高脂肪飲食加重SHR腎功能障礙:通過誘導ho -1-脂聯素軸逆轉。肥胖(銀泉)20:945-953。［Ref。］
11. Burgess A, Li M, Vanella L, Kim DH, Rezzani R，等(2010)誘導脂肪細胞血紅素加氧酶-1減輕雄性和雌性肥胖小鼠的代謝綜合征。高血壓56:1124 - 1130。［Ref。］
12. Abraham NG, Junge JM, Drummond GS(2016)血紅素加氧酶在肥胖和代謝綜合征中的翻譯意義。藥理學雜誌37:17-36。［Ref。］
13. Yiannikouris F, Wang Y, Shoemaker R, Larian N, Thompson J，等(2015)瘦弱和肥胖雄性小鼠肝細胞血管緊張素原缺乏可顯著降低血壓。高血壓66:836 - 842。［Ref。］
14. Saye JA, Cassis LA, Sturgill TW, Lynch KR, Peach MJ(1989)血管緊張素原基因在3T3-L1細胞中的表達。Am J physics 256: C448-C451。［Ref。］
15. Yiannikouris F, Karounos M, Charnigo R, English VL, Rateri DL，等(2012)小鼠脂肪細胞特異性血管緊張素原缺乏可降低血漿血管緊張素原濃度和收縮壓。Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 302: R244-R251。［Ref。］
16. Botros FT, lanido - schwartzman M, Abraham NG(2002)大鼠腎髒中血紅素加氧酶對環氧合酶和細胞色素p450衍生的類烯二萜的調控。高血壓39:639 - 644。［Ref。］
17. Quan S, Yang L, Shenouda S, Schwartzman ML, Nasjletti A，等。(2004)人血紅素氧合酶-1在厚升肢中的表達減弱了血管緊張素II介導的氧化損傷增加。腎髒Int 65: 1628-1639。［Ref。］
18. Yang L, Quan S, Nasjletti A, lanido - schwartzman M, Abraham NG(2004)血紅素氧合酶-1基因表達調節血管緊張素ii誘導的血壓升高。高血壓43:1221 - 1226。［Ref。］
19. Ishikawa K, Navab M, Leitinger N, Fogelman AM, Lusis AJ(1997)誘導血紅素氧合酶-1抑製輕度氧化LDL誘導的單核細胞遷移。J clinin投資100:1209-1216。［Ref。］
20. Ishikawa K, Sugawara D, Goto J, Watanabe Y, Kawamura K，等(2001)血紅素加氧酶-1抑製Watanabe遺傳性高脂血症兔的動脈粥樣硬化形成。發行量104:1831 - 1836。［Ref。］
21. Ishikawa K, Sugawara D, Wang X, Suzuki K, Itabe H，等(2001)血紅素氧合酶-1抑製ldl受體敲除小鼠動脈粥樣硬化病變形成。Circ Res 88: 506-512。［Ref。］
22. 安思傑，方納羅GC，福格爾曼AM(2007)功能失調的高密度脂蛋白的悖論。Lipidol 18: 427-434。［Ref。］
23. 潘波，於波，任浩，Willard B, Pan L，等(2013)髓過氧化物酶催化的高密度脂蛋白硝化和氯化作用削弱了其促進內皮修複的作用。放射生物學雜誌60:272-281。［Ref。］
24. Proudfoot JM, Barden AE, Loke WM, Croft KD, Puddey IB, et al. (2009) HDL是血漿f2 -異前列腺素的主要脂蛋白載體。血脂雜誌50:716-722。［Ref。］
25. 鄭磊，王曉燕，王曉燕(2005)。髓過氧化物酶介導的功能障礙性高密度脂蛋白的形成。心血管醫學趨勢15:212-219。［Ref。］
26. Vazzana N, Ganci A, Cefalu AB, Lattanzio S, Noto D等(2013)脂質過氧化和血小板活化增強是低hdl表型中心血管風險增加的潛在因素。美國心髒學會2:e000063。［Ref。］
27. Cazzola R, Cassani E, Barichella M, Cestaro B(2013)血脂異常男性HDL疏水核心和雙病理表麵的流動性和氧化性受損。新陳代謝62:986 - 991。［Ref。］
28. Puchades MJ, Saez G, Munoz MC, Gonzalez M, Torregrosa I, et al.(2013)晚期腎髒疾病並接受血液透析或腹膜透析患者的氧化應激研究。臨床雜誌:177-186。［Ref。］
29. Montuschi P, Barnes PJ, Roberts LJ(2004)異前列腺素:氧化應激的標記物和介質。Faseb j 18: 1791-1800。［Ref。］
30. Montuschi P, Barnes P, Roberts LJ(2007)氧化應激的見解:異前列腺素。當代醫學化學14:703-717。［Ref。］
31. Vitek L(2012)膽紅素在糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病中的作用。前方藥典3:55。［Ref。］
32. anell BJ, Fonarow GC, Navab M, Fogelman AM(2007)修飾高密度脂蛋白的抗炎作用。Curr動脈粥樣硬化症報告9:57-63。［Ref。］
33. Kumar N, Solt LA, Wang Y, Rogers PM, Bhattacharyya G，等。(2010)天然和合成REV-ERB配體對脂肪生成的調控作用。內分泌學151:3015- 3025。［Ref。］
34. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2004)膽汁色素的來源。生物化學雜誌184:351-358。［Ref。］
35. Puri N, Sodhi K, Haarstad M, Kim DH, Bohinc S, et al.(2012)血紅素誘導氧化應激減弱間充質幹細胞和小鼠前脂肪細胞中的sirtuin1並增強脂肪生成。細胞生物化學雜誌113:1926-1935。［Ref。］
36. Vanella L, Sodhi K, Kim DH, Puri N, Maheshwari M，等(2013)血紅素加氧酶1表達上調可通過上調典型Wnt信號級聯降低間充質幹細胞中脂肪細胞分化和脂質積累。幹細胞保留率4:28。［Ref。］
37. Vanella L, Kim DH, Sodhi K, Barbagallo I, Burgess AP等(2011)間充質幹細胞來源的脂肪細胞中EET和HO-1之間的相互作用下調Bach1和成脂標記物的表達。前列腺素其他脂質介質96:54- 62。［Ref。］
38. Watanabe J, Grijalva V, Hama S, Barbour K, Berger FG, et al.(2009)血紅蛋白及其清除率蛋白觸珠蛋白與載脂蛋白a -1顆粒結合並影響高密度脂蛋白的炎症特性和功能。生物化學雜誌284:18292-18301。［Ref。］
39. Kim DH, Vanella L, Inoue K, Burgess A, Gotlinger K, et al.(2010)環氧二烯三烯酸激動劑通過激活HO-1-pAKT信號和降低PPARgamma調節人間充質幹細胞來源的脂肪細胞。幹細胞發展19:1863-1873。［Ref。］

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引用:Peterson SJ, Vanella L, Bialczak A, Schragenheim J, Li M，等。(2016)氧化的高密度脂蛋白和異前列腺素對幹細胞產生強大的成脂作用:譜係何處?細胞幹細胞再生醫學2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/ 2472-6990.109

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出版的曆史:

收到日期:2015年12月23日

接受日期:2016年4月21日

發表日期:2016年4月27日