摘要

摘要目的:Suvorexant是一種雙促食欲素受體拮抗劑，2014年在日本作為催眠藥上市。我們在我們的設施中總結了我們使用這種藥物的經驗，並明確了有效的患者群體。

方法:研究時間為2015年1月1日至2015年12月31日。納入60例失眠患者。受試者為44名門診患者和16名住院患者。大多數患者除了現有的安眠藥外，還服用了suvorexant。

結果與結論:Suvorexant對入睡後醒來(WASO, 85%)有效，而難以入睡(74%)。雖然出現了“宿醉效應”(17%)，但沒有出現嚴重的副作用。半劑量片劑(即7.5毫克或10毫克)可以減輕宿醉效應。如果患者服藥後30分鍾內無法入睡，可在睡前60 ~ 90分鍾給藥，以提高療效。各疾病組對譫妄均無治療效果，但預防效果評價有待進一步評價。

由於suvorexant對酒精相關障礙患者有良好的治療效果，因此該藥適用於酒精與GABA-A陽性變構調節劑存在交叉耐受性的病例，因為suvorexant與GABA-A受體係統不相互作用。

沒有觀察到對抱怨WASO的1型發作性睡病患者的影響，也沒有發現快速眼動相關症狀和白天嗜睡的加劇。我們可以得出結論，suvorexant適用於老年患者，因為它很少有肌肉鬆弛和反彈失眠等副作用。由於老年受試者通常有WASO而不是難以入睡，因此這種藥物也適用於這些受試者。

關鍵字

Suvorexant;睡眠障礙;入睡後醒來;與酒精有關的疾病

縮寫

WASO:入睡後醒來;商務:苯二氮卓類藥物。

簡介

1998年，它被發現是一對相似的神經肽，orexin-A和orexin-B[1]。產生食欲素的細胞存在於下丘腦外側區域，並通過投射到上升的網狀激活係統而具有喚醒作用。Almorexant是第一個被開發的雙阿orexin受體拮抗劑。隨後，suvorexant於2014年率先在日本上市。

在許多情況下，GABA-A變構調節劑(苯二氮平(BZ)，非BZ)經常被用作催眠藥。然而，這些藥物有副作用，包括肌肉鬆弛作用，脫癮症狀和依賴性。此外，這些藥物還會擾亂生理睡眠結構，抑製深慢波睡眠和快速眼動睡眠[2]。由於這些原因，服用這些藥物很難使人精神煥發。同時，由於suvorexant的作用機製不同於GABA-A -變構調節劑，因此對生理睡眠結構[2]影響不大。到目前為止，已有對健康受試者和失眠患者評價藥物療效和副作用的報道[3-5]，以及對睡眠呼吸暫停患者安全性的報道[6,7]。臨床試驗中也有報道suvorexant對原發性失眠患者的睡眠開始和睡眠維持有作用[8,9]。在日本，suvorexant已被報道對快速眼動相關行為障礙[10]、午夜暴飲暴食[11]、晝夜節律障礙[12]、磨牙症[13]以及兒童和青少年失眠症[14]患者有效。

然而，很少有研究調查哪種類型的患者/睡眠障礙應該開蘇食素。因此，在本研究中，我們總結了我們機構的處方經驗，以突出高效患者群體。

方法

研究時間為2015年1月1日至2015年12月31日。在心身醫學中心、秋田紅十字醫院、精神科、久井百合綜合醫院、秋田大學醫院就診的65例失眠患者中，納入了60例suvorexant處方後可追溯的受試者。65歲以下占45%，65歲以上占55%(平均年齡62歲，分布16-91歲，男女比例27/33)。門診44例，住院16例。大部分患者(56名)除平時服用的安眠藥外，還服用了suvorexant。33例(55%)患者入睡困難，28例(47%)患者抱怨入睡後醒來(WASO)， 5例患者兩種症狀都有。

原發疾病為:原發性失眠17例，情緒障礙13例，軀體障礙10例，癡呆7例，酒精相關障礙4例，精神分裂症3例，飲食障礙2例，發作性睡病1型2例，焦慮障礙1例，創傷後應激障礙1例(圖1)。我們還對8例譫妄患者開了suvoxant。根據日本衛生部的批準劑量，65歲以下的初始劑量為20毫克，65歲以上的初始劑量為15毫克。每2 ~ 4周檢查一次療效評價，並根據臨床印象進行主觀評價，分為改善、不變、停用3個等級。譫妄患者每周進行療效評估。由於不推薦給發作性睡症患者使用素食素，因此2例發作性睡症患者未納入計算和統計分析。

圖1:原發疾病的分布。
受試者有以下原發性障礙:原發性失眠17例，情緒障礙13例，軀體障礙10例，癡呆7例，酒精相關障礙4例，精神分裂症3例，飲食障礙2例，發作性睡病1型2例，焦慮障礙1例，創傷後應激障礙1例。

本研究得到秋田紅十字會醫院、尤裏久見總醫院和秋田大學醫院倫理委員會的批準，符合《赫爾辛基宣言》的規定。

結果

療效及不良反應概述

42例門診患者中，30例入睡困難或WASO改善，4例不變，8例停止。16例住院患者中，好轉8例，不變1例，停藥7例(其中譫妄患者4例)。13例報告不良反應;宿醉10例(減量5例)，頭暈1例，頭痛1例，口幹1例。在10例停藥患者中，8例患者入睡困難沒有改善(這些患者大多在睡前30分鍾服藥)。

對入睡和WASO的影響

根據失眠類型(WASO或難以入睡)，suvorexant改善了85%抱怨WASO的患者的症狀，74%抱怨難以入睡的患者的症狀(圖2)。4%的WASO患者和21%的難以入睡患者停藥。從這些結果來看，suvorexant似乎適合WASO患者。另一方麵，即使在難以入睡的病例中，我們發現在睡前60-90分鍾口服藥物後症狀大大改善。這些病例表明，用藥時機的不同影響素食素的作用。

圖2:suvoorexant的療效取決於睡眠障礙的類型。
考慮到失眠的類型和有效性，在85%的睡眠後醒來(WASO)和74%的入睡困難中觀察到症狀的改善。此外，4%的WASO患者和21%的入睡困難患者停藥。在同時出現兩種症狀的病例中，我們詢問他們每種症狀的改善情況。

suvorexant的劑量調整

我們分析了每個年齡組suvoxant的最終劑量。在65歲以下的患者中，20 mg為33%，15 mg為57%，10 mg為10%。在65歲以上的患者中，20 mg為4%，15 mg為72%，10 mg為8%，7.5 mg為16%(圖3)。在15例停止給藥的病例中，4例沒有減少劑量的患者抱怨有宿醉。由於這種藥物在日本隻有20毫克和15毫克的片劑，在本研究的後半段，如果患者有宿醉反應，我們建議他們減少服用一半的藥物。

圖3:最後一劑素食素。
我們根據不同年齡組分析了素食素的最終劑量。在65歲以下的患者中，20 mg為33%，15 mg為57%，10 mg為10%。在65歲或以上的患者中，20 mg為4%，15 mg為72%，10 mg為8%，7.5 mg為16%。由於這種藥物在日本隻有20毫克和15毫克的片劑，我們建議患者如果有宿醉反應，就減少服用一半的藥物。

與酒精有關的睡眠障礙

在睡眠障礙合並酒精相關障礙組，4例患者症狀均有改善。這表明suvorexant適用於酒精和gaba -調節劑之間存在交叉耐受性的情況，因為它具有不同的作用機製。

對譫妄的影響

我們還檢查了suvoorexant對譫妄的有效性。納入外科譫妄就診患者8例，年齡37-91歲，中位74.5歲。譫妄的診斷符合DSM-5的診斷標準，所有病例的初始劑量均為15 mg。基礎醫療條件為直腸癌切除術後粘連性腸梗阻、胰腺炎、左股粗隆骨折、急性呼吸窘迫綜合征、化膿性脊柱炎、多發外傷、燒傷。其中給藥1 ~ 2周後僅有3例患者病情好轉，有效率為38%。從這些結果來看，蘇沃氧頓譫妄的有效性似乎是不夠的。

嗜睡症患者的失眠症狀

Suvorexant被用於2例抱怨WASO的1型嗜睡症患者。該化合物沒有任何主要或不良影響。

討論

suvorexant的半衰期(t1 /2)、失眠類型和用藥劑量

根據suvorexant的藥代動力學數據，其t1/2約為12小時，Cmax約為2小時[14]。從所需要的受體占用情況來看，維持血藥濃度達到65%的促食欲素受體[14]大約需要8小時。

也就是說，藥物的效果逐漸顯現，而且持續時間相當長。本研究中觀察到的對WASO的影響似乎反映了這種藥代動力學。

停藥的主要原因是入睡困難沒有改善。這些患者大多在睡前30分鍾服藥，且不能很快入睡。在本研究的後半段，如果患者在服藥後30分鍾內無法入睡，我們建議他們在睡前60-90分鍾服用藥物。

即使在本研究中，在某些情況下，suvorexant的作用僅在給藥時間提前時才觀察到。另據報道，餐後立即服用suvorexant會延長Tmax[15]，因此不應在餐後不久服用。Suvorexant也不應與酒精一起服用，因為它會引起過度的嗜睡。雖然在這項研究中沒有進行直接的比較試驗，但GABA-A變構調節劑對難以入睡的影響似乎沒有優勢。另一方麵，相對較長的半衰期是造成宿醉效應的原因。在本研究中，宿醉效應是最常見的不良反應，13例報告不良反應中有10例發生宿醉。

由於宿醉效應往往以劑量依賴的方式出現，因此最好繼續服用初始劑量的一半(例如7.5 mg或10 mg)。在日本可以買到15毫克和20毫克片劑，但在美國也可以買到5毫克和10毫克片劑。由於美國的起始劑量是10毫克，15-20毫克片劑對日本患者來說可能太高了。因此，我們得出結論，對於宿醉病例，應該開半片。事實上，我們發現服用半片安眠藥可以減少宿醉的影響，改善睡眠衛生。

幸運的是，沒有出現嚴重的不良反應，如肌肉鬆弛和反彈性失眠。GABA-A激動劑有肌肉鬆弛和共濟失調的問題，特別是在老年患者。另一方麵，舒食素肌肉鬆弛作用較小，適合老年患者使用。

由於老年受試者經常出現WASO而不是入睡困難，因此這種藥物也適用於這些受試者。

例如，給老年患者服用GABA-A激動劑，在夜間行走排尿時摔倒的風險很高。Suvorexant可能能夠降低這種風險。此外，失眠的反彈率很少，所以很容易切換到其他催眠藥和停止用藥。另一方麵，在更換超短時間型或短時間GABA-A變結構調節劑時，應增加suvorexant，逐漸減少這些藥物，以防止反彈性失眠。

患有酒精相關疾病的患者

酒精相關疾病患者睡眠障礙的風險很高[16]。醇和GABA-A變構調節劑對神經元GABA-A受體都有競爭作用。在高酒精攝入量的患者中，GABA-A受體下調，GABA-A變構調節劑的結合位點減少[17]。在本研究中，suvorexant對來自酒精相關障礙組的所有4例患者均有效。Suvorexant是一種促食欲素受體拮抗劑，不介導GABA受體，被認為適用於酒精相關障礙組的患者。

對譫妄的影響

譫妄是一種急性意識障礙，主要發生在住院期間10-40%的住院患者。譫妄成為跌倒，吸入性肺炎的風險，也有嚴重的問題，如拔管。因此，目前主要嚐試使用抗精神病藥物緩解症狀，但尚無明確的治療方法。由於suvorexant抑製了orexin的作用，因此推測它對由於高喚醒引起的亢奮性譫妄有作用。然而，在本研究中，對譫妄的療效僅為38%。因此，我們推測每個譫妄病例都有不同的基礎醫療狀況和不同的臨床表現狀態。多巴胺係統可能比阿力新係統更有助於譫妄的病理生理。另一方麵，雖然已經提出了預防作用[19]，但對於本研究中已經出現的譫妄無效。最近，Hatta等人通過隨機、安慰劑對照臨床試驗[20]報道了預防譫妄的效果。

關於嗜睡症

由於食欲素在缺乏性發作性睡病患者中已經消失，因此認為素食欲素對發作性睡病患者無效。在美國，嗜睡症患者使用素食素是禁忌症，而在日本，謹慎給藥，症狀可能會惡化。我們的研究沒有顯示WASO有任何改善，但也沒有顯示REM相關症狀和白天嗜睡有任何惡化。然而，2型發作性睡病患者服用素食素會加重，因為他們的腦脊液中阿裏新水平是正常的(即，阿裏新不缺乏)。

限製

我們意識到這項研究的局限性。(1)患者數量相對較少。(2)僅對患者進行主觀評價。(3)本研究為回顧性研究，無安慰劑對照。然而，關於suvorexant處方的研究很少，因此，我們總結了我們的經驗，並強調了藥物有效的患者群體。

結論

Suvorexant對WASO比入睡困難更有效。雖然有些病例出現了宿醉效應，但沒有病例報告有嚴重的副作用。半片(7.5毫克或10毫克)可以減輕宿醉效果。如果患者服藥後30分鍾內仍不能入睡，Suvorexant可在入睡前60 ~ 90分鍾口服，以改善入睡困難的療效。各疾病組對譫妄均無治療效果，但有必要對預防效果進行評估。由於suvorexant對酒精相關疾病組療效良好，因此該藥適用於酒精和GABA-A變構調節劑之間存在交叉耐受性的病例，因為它具有不同的作用機製。在2例以WASO為主訴的發作性睡病患者中，沒有觀察到症狀的改善，也沒有發現REM相關症狀和白天嗜睡的惡化。

我們的結論是suvorexant適合於老年患者，因為它很少有肌肉鬆弛和反彈性失眠等副作用。由於老年受試者通常有WASO而不是入睡困難，這種藥物也適用於這些受試者。

聲明

倫理批準並同意參與

本研究得到秋田紅十字會醫院、尤裏久見總醫院和秋田大學醫院倫理委員會的批準，符合《赫爾辛基宣言》的規定。

發表同意書

本研究中所有參與者均同意發表。

數據和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:小野H, Kanbayashi T, Iwaki S，高橋J, Imanishi A，等。(2018)日本雙食欲素受體拮抗劑Suvorexant (Belsomra)的臨床經驗。J睡眠障礙醫學護理1(1):dx.doi.org/10.16966/2577-882X.104

版權:©2018小野H等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年12月26日

接受日期:2018年1月30日

發表日期:2018年2月5日