摘要

二甲雙胍(MET)有可能被用作控製結核分枝杆菌(Mtb)生長的結核病治療的輔助藥物。MET增加線粒體活性氧的產生，促進吞噬體和溶酶體的融合，這些機製在結核分枝杆菌的消除中具有重要作用。此外，需要考慮MET相關的乳酸酸中毒(MALA)，而MALA在2型DM-TB合並感染患者中的發生率仍然未知。這一結果有助於我們了解MET在2型DM-TB合並感染中的臨床效果。

對泗水帕魯醫院2型糖尿病合並肺結核門診患者進行了觀察性臨床研究。患者被分為兩組。第一組為MET組，給予MET配合胰島素和結核治療方案，為DM-TB合並感染的金標準治療方案。MET治療至少2個月。第二組為非MET組，給予胰島素和肺結核治療方案。2個月後測定兩組乳酸水平。

在42名參與者中，在本研究期間沒有一例乳酸性酸中毒。數據為正態分布，因此我們繼續用配對t檢驗分析差異，置信度為95%。與非MET組相比，MET治療後乳酸水平無差異(p=0.396)

在本研究中，沒有證據表明MET療法會誘發乳酸酸中毒事件或增加乳酸血濃度。因此我們得出結論，MET在2型DM-TB合並感染中使用，不會引起乳酸酸中毒。

關鍵字

2型糖尿病肺結核合並感染;二甲雙胍;乳酸酸中毒

簡介

結核病仍然是世界各地發病率和死亡率的主要來源;據估計，全世界三分之一的人口感染了這種病毒結核分枝杆菌在那裏，每年大約有900萬人罹患此病，每年有近200萬人因此死亡。DM- tb(2型糖尿病-結核)合並感染與糖尿病患者血糖控製不良相關，從而提高促炎症狀態[2-4]。糖尿病患者患結核病的風險約為非糖尿病患者的3倍[2,5-10]。

鹽酸二甲雙胍(MET)，雙胍，用於2型糖尿病超過60年。MET的作用機製是抑製肝葡萄糖的產生，減少腸道葡萄糖的吸收，提高葡萄糖的吸收和利用[11-14]。最近，受到了全麵的關注在網上研究表明，MET有可能與現有的抗生素聯合應用於結核病治療[15]在體外在研究中，MET被報道可以控製耐藥的增長結核分枝杆菌菌株通過線粒體活性氧的產生和促進吞噬體-溶酶體融合[16,17]。

MET不被P450酶代謝[12,13,18]，因此不與利福平相互作用而降低療效。然而，MET與利福平相互作用可增加有機陽離子轉運體(OCT1)的表達和二甲雙胍的肝髒吸收，從而增強降糖作用[19,20]。

在我們之前的研究中，給予2型糖尿病新發結核病合並感染患者MET可提高超氧化物歧化酶(SOD)水平(未發表)。據預測，MET治療後SOD的改善可增強抗結核療效，並被認為可減少細胞內生長結核分枝杆菌．綜上所述，這些數據表明MET是一種有望提高結核病有效治療的宿主輔助治療候選者[15,16]。

盡管MET在改善結核病治療方麵有一些優勢，但在許多可能增加組織缺氧和MALA(一種致命的代謝性疾病)發展風險的慢性疾病中，MET仍被認為是禁忌證，特別是由於潛在的缺氧而存在的肺部疾病[17,21,22]。

乳酸性酸中毒的特征是血乳酸濃度升高(>45.0 mg/dL或>5.0 mmol/L)，血pH值降低(<7.35)，電解質紊亂，陰離子間隙增大[17,22- 29]，並有氧不足(缺氧)的體征和症狀，如:呼吸急促;快速的呼吸;蒼白;出汗;惡心;肌肉無力;腹痛;昏迷(21 25 30)。

本研究的目的是評估在2型糖尿病新發結核病合並感染患者中，與金標準療法、胰島素和結核病治療方案聯合使用MET相關的乳酸酸中毒風險。另一個目的是評估治療期間測量的血乳酸水平。

材料和方法

研究設計

本研究的目的是確定MET對宿主免疫係統的調節作用及其對細胞內生長的控製能力結核分枝杆菌．因此，在泗水Paru醫院和Ramelan醫生的泗水海軍醫院的門診病房進行了觀察性臨床研究。患者標準:1)糖尿病伴肺結核合並感染新發病例，給予胰島素和肺結核治療方案;2)積極結核分枝杆菌痰塗片;3)患者年齡25 ~ 60歲;4)肝腎功能正常;5)不在缺氧條件下，飽和周邊氧≥92%。

在本臨床研究中，將2型糖尿病新發結核病合並感染患者分為兩組。第一組為MET組，在胰島素和結核治療方案的同時給予MET治療，這是DM-TB合並感染的金標準療法。MET治療至少2個月。第二組為對照組，非met組給予胰島素和肺結核治療方案。

我們評估了MET聯合胰島素和結核病治療方案。MET治療至少2個月。在MET治療期間，作為隨訪項目，每周對患者進行體格檢查，監測乳酸酸中毒的體征和症狀。MET組在MET治療2個月後測定乳酸水平。作為對照，非MET組在給予胰島素和結核病治療方案的基礎上，在胰島素和抗結核治療2個月後，也進行每周體檢，並測定乳酸水平。

診斷和治療

結核的診斷依據1)結核的臨床症狀和體征，如:慢性生產性咳嗽、體重無意減輕;2)顯微鏡下ziehl - neelsen染色痰片抗酸痰塗片陽性;3)有結核提示特征的胸片。糖尿病的診斷通過空腹和餐後2小時血糖來確定。MET治療2個月後測量糖化血紅蛋白作為評估。

根據世衛組織的指導方針，對診斷為結核病的患者進行登記和為期6個月的結核病治療方案治療[31-33]。達到良好血糖控製的管理治療是胰島素治療。

使用了以下藥物:MET(二甲雙胍^(右))、胰島素(Humulin^(右))、利福平(RIF)、異煙肼(INH)、吡嗪酰胺(PYR)、乙胺丁醇(ETH)。在至少兩個月的結核病治療強化階段，或伴隨著胰島素治療和結核病治療方案，每日分劑量給予MET 1000-1500毫克。

血乳酸測定

在治療至少2個月後，兩組全血樣本均采用bioosen c線葡萄糖和乳酸分析儀測定^(右)檢測血乳酸水平[25]。

結果

病人的特點

在本研究期間，共有476例新發結核病感染，其中156例(~30%)為2型糖尿病新發結核病合並感染，42例患者符合條件，男女均有(表1)。兩組患者的情況均為同質性(p=0.17;p>0.05)采用sapiro Wilk檢驗。最小年齡26歲。

性	滿足集團		不滿足組
	N	年齡(ẍ±SD)	N	年齡(ẍ±SD)
男性	11	44.29±9.76	12	43.00±9.14
女	11	43.45±9.10	8	49.63±6.44
總計	22	43.78±9.08	20.	47.53±7.53

表1:患者性別和年齡的特點。

患者HbA1c、血氧飽和度、腎功能(BUN、肌酐血清)、肝功能(SGOT、SGPT)符合標準的分布如表2所示。所有數據均采用sapiro Wilktest正態分布，因此，我們繼續使用配對t檢驗統計量分析數據的差異，95%的置信度。

參數	滿足集團	不滿足組	p(差異)
糖化血紅蛋白(g / dL)	8.82±1.91	9.52±2.02	0.379
血氧飽和度(熱點;2) (%)	98.06±0.73	97.47±0.83	0.308
包子(mg / dL)	0.95±0.16	0.93±0.13	0.980
血清肌酐(U / L)	23.92±11.92	27.3±12.01	0.103
血清(U / L)	17.63±6.16	14.44±6.48	0.354
血糖(U / L)	19.22±8.73	16.09±7.56	0.509

表2:患者合格標準的分布。

兩組患者血糖水平相近(p=0.26)，故排除高血糖狀況對乳酸血水平的影響[25,34]。

血乳酸水平

在MET治療觀察後，每日1000- 1500毫克的分劑量，至少2個月，伴隨胰島素治療和結核病治療方案。MET治療2個月後測定血乳酸水平。

在此期間未發生乳酸酸中毒事件。此外，MET治療的其他副作用如胃腸道不耐受也有報道。僅有2例輕度胃腸道紊亂，如輕度頻繁腹瀉和惡心/嘔吐。

兩組患者血乳酸水平均呈正態分布，采用sapiiro Wilktest (p=0.24;p>0.05)，然後用配對t檢驗分析兩組間的差異(表3;圖1)。

圖1:血乳酸水平(mmol/L)。

滿足集團(更易/ L)	非MET組(mmol/L)	p(差異)
1.77±0.60	1.71±0.54	0.240
表3:血乳酸水平。

MET組與非MET組比較，MET治療至少2個月後血乳酸水平差異無統計學意義(p>0.05)。MET組和非MET組血乳酸水平均在正常範圍(< 2.50 mmol/L)。

討論

目前尚不清楚DM-TB合並感染的最佳治療策略。糖尿病患者不可控製的慢性高血糖增加結核病治療失敗的發生率。此外，糖尿病還與結核病感染導致的死亡和結核病感染複發有關[4,9,35-37]。患有糖尿病的結核病患者與沒有糖尿病的患者[5]的結核病治療沒有區別。胰島素已成為控製高血糖的主要治療手段。在本研究中，DM-TB患者接受胰島素和TB治療，其TB方案劑量參照世界衛生組織(WHO)。

尋找能夠改善DM-TB合並感染患者臨床療效的新的宿主導向療法一直是世界衛生組織的優先任務，這導致了對輔助治療結核病的免疫調節劑的研究[16,38-40]。

在一些研究中，MET增強了結核分枝杆菌-特異性宿主免疫，減少炎症和提高結核病治療的療效。MET不被P450[12,13,18]酶代謝，不會降低利福平的療效。MET與利福平相互作用增加了具有阻斷作用的有機陽離子轉運蛋白(OCT)-1的表達結核分枝杆菌(15日,41)轉錄。超氧化物歧化酶(SOD)是防止異煙肼耐藥[42]的一個重要因素，而二甲雙胍已被證實可以增加SOD[43-45]，因此可以得出二甲雙胍具有提高OAT有效性的能力。MET治療與改善控製有關結核分枝杆菌感染和疾病嚴重程度降低[15,16]。

使用MET可能會引起諸如消化問題(厭食、惡心、嘔吐和腹瀉)、乳酸水平升高、維生素B等副作用₁₂吸收不良，腎/心功能問題[12,13]。雖然二甲雙胍相關的乳酸酸中毒(MALA)的發生率很低，但它必須預防，因為它威脅到生命。在本研究中，MALA可發生在非常罕見的情況下，如1)OAT和/或MET引起的藥物性肝炎，2)肺損傷加重導致缺氧[46,47]。本研究中MALA預防的前提條件為:1)肺損害最小至中度;2)氧飽和度>92%;3)正常的SGOT、SGPT和正常的腎功能(BUN、SK)(表2)。本研究還開展了與乳酸中毒症狀相關的谘詢、信息和教育。

乳酸酸中毒也受高血糖指數的影響。為了減少高血糖引起的偏倚，MET組在接受胰島素和結核病治療方案的同時，在MET治療2個月後進行HbA1c測量。非MET組在胰島素和OAT治療2個月後，或在強化結核病治療階段後，也進行HbA1c檢查(表2)。

在2個月的研究中，MET組和非MET組均無MALA病例。血液乳酸水平在正常範圍內(<2.50 mmol/L)。如果某些情況得到控製，MET、胰島素和結核病治療的混合對DM-TB患者是相對安全的(表3)。

在本研究中，我們還發現MET組的參與者(<5%)出現了輕微的胃腸道不耐受(惡心和嘔吐)。這可能與高濃度的MET或葡萄糖代謝改變有關，導致局部刺激、液體滯留和鹽吸收不良，導致大便疏鬆和腹瀉[17]。

在本研究中，我們還沒有涉及非2型糖尿病的結核病患者，即使我們知道MET具有低血糖作用，但由於抗炎作用和提高結核病治療的療效，它可能有利於非2型糖尿病的結核病患者[16,40]。未來，在確定MET在2型DM-TB合並感染中的臨床效果後，我們可能會將MET治療與抗結核聯合應用於非2型DM結核病患者，以評估MET治療在免疫調節方麵的療效。

結論

乳酸酸中毒在MET治療中是罕見但重要的不良事件，顯然我們需要預防它。在本病例風險研究中，沒有MALA的證據。與安慰劑相比，乳酸水平的升高也沒有發生。因此我們得出結論，MET在2型DM-TB合並感染中使用，不會引起乳酸酸中毒。此外，由於我們參與研究的參與者數量有限，這一結果需要在隊列研究中得到證實

確認

我們感謝Sri Hastuti及其團隊(印度尼西亞泗水Soetomo醫生醫院臨床病理學診斷中心)的技術援助。我們感謝Yusak教授，博士，m.s.， Sp.PK (K)的討論。本研究部分由印度尼西亞共和國經濟部、教育、研究和技術部Lembaga Pengelola Dana Pendidikan (LPDP)的博士研究補助金資助。

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文章類型:研究文章

引用:Novita BN, Soediono EI, Mertaniasih NM, Pranoto A, Wuryani(2017)使用二甲雙胍治療2型糖尿病、結核病合並感染和乳酸酸中毒風險:一項病例風險研究。J感染Pulm Dis 3(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3176.124

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出版的曆史:

收到日期:07年2月2017年

接受日期:2017年3月15日

發表日期:2017年3月21日