大流行和高致病性流感病毒的威脅目前是全球公共衛生的首要問題。大多數重症流感感染患者的死亡是由於氣體交換障礙、肺水腫和肺泡毛細血管損傷引起的並發症，這些都是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的特征[1,2]。雖然疫苗接種是預防病毒暴發和進一步大流行的最終選擇，但由於新毒株的出現和這些病毒的變異能力，有效的疫苗是相當具有挑戰性的。由於出現耐藥病毒株和與抗病毒藥物治療相關的不良反應，單獨使用抗病毒藥物治療感染並不總是有效的[3,4]。病毒和宿主介導的因素都有助於流感的肺部病理，因此，針對病毒和宿主反應的治療方法是可取的[5,6]。在宿主因子中，細胞因子風暴和加劇的高炎症反應與肺損傷和呼吸衰竭有關。

中性粒細胞是先天免疫係統中壽命短、終末分化的細胞。盡管過度中性粒細胞內流在急性肺損傷的病理發展中已被很好地描述，但中性粒細胞在流感發病機製中的作用尚不完全清楚。Tate等人[7]描述了中性粒細胞在小鼠感染流感病毒期間通過清除病毒產生的有益作用。然而，一些研究發現，在幾次高致病性流感病毒感染後，受損肺內以中性粒細胞為主浸潤[8-10]。我們使用小鼠模型的研究發現，過度的中性粒細胞流入和中性粒細胞細胞外陷阱(NETs)有助於流感的免疫病理[11-14]。基於我們的研究結果，我們假設靶向中性粒細胞介導的急性肺損傷和病毒生長可能是對抗嚴重流感肺炎的潛在治療策略。

NETs通過一種稱為NETosis的細胞死亡機製從中性粒細胞中釋放出來，並含有組蛋白和胞質蛋白修飾的DNA纖維。中性粒細胞和NETs的持續積聚加劇肺泡-毛細血管損傷，導致血管滲漏和水腫，最終導致致命流感病毒[11]刺激小鼠的呼吸衰竭。細胞外陷阱阻塞小氣道和血管，導致肺[11]感染區上皮和內皮損傷。此外，我們使用小鼠致死性流感感染模型的初步發現表明，在致死性流感感染中控製中性粒細胞/NETs介導的損傷有兩種可能的方法。流感期間釋放的細胞外組蛋白具有功能活性，通過乳酸脫氫酶釋放試驗評估其對肺泡上皮細胞和內皮細胞的細胞毒性;促進肺血管微血管血栓形成在活的有機體內．用抗組蛋白抗體阻斷細胞外組蛋白顯著降低肺部病理。抗組蛋白抗體與抗病毒藥物的組合使用在致命流感感染小鼠中提供了顯著的保護。我們還發現感染後中性粒細胞上有多種趨化因子受體的表達。使用趨化因子受體拮抗劑與抗病毒藥物聯合阻斷中性粒細胞募集，可顯著降低小鼠肺病理、病毒滴度並提高致命流感挑戰後的存活率。在豬流感感染環境中測試聯合療法的進一步研究正在進行中。

確認

這項工作得到了美國國立衛生研究院國家普通醫學科學研究所的支持，獎勵號為P20GM103648。

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文章類型:觀點文章

引用:Teluguakula N, Harshini A(2016)中性粒細胞作為嚴重流感肺炎的可能治療靶點。中華傳染病雜誌2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3176.115

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出版的曆史:

收到日期:2016年4月10日

接受日期:2016年5月26日

發表日期:2016年5月31日