摘要

細菌性肺炎與流感病毒感染的毀滅性協同作用在上個世紀給世界留下了印記。盡管發病機製的細節尚不清楚，但協同作用與多種因素有關，包括肺上皮屏障損傷暴露影響細菌粘附的受體，觸發誇大的先天免疫反應和細胞因子風暴，進一步加重損傷。目前正在討論抗生素、抗炎藥(包括皮質類固醇和toll樣受體修飾劑)和抗病毒藥物的幾種療法和聯合療法。這篇綜述總結了在發掘流感後肺炎球菌合並感染致死性協同作用的發病機製方麵的最新進展，以及目前正在評估的潛在治療方案和治療組合。

關鍵字

細菌合並感染;流感;鏈球菌引起的肺炎；發病機理;治療

大流行合並感染:流感大流行和繼發性細菌性肺炎的曆史

從1918年開始，第一次世界大戰接近結束，流感大流行發生，導致全球約5000萬人死亡[1-4]。在短短幾年內，這場大流行病造成的死亡人數是第一次世界大戰死亡人數的兩倍多。它被稱為“西班牙流感”，導致的死亡率遠遠超過了預期的季節性流感，並以年輕、原本健康的成年人為目標，迅速患上致命的疾病[1,5]。根據保存的肺組織切片和屍檢分析，95%的死亡歸因於1918年流感大流行期間的合並感染[5,6]。自1918年以來，又發生了三次流感大流行，其中兩次死亡率不成比例。1957-1958年的H2N2“亞洲流感”大流行和1968年的H3N2“香港”流感[7]。1968年，香港流感分兩波席卷全球——第一波在北美造成了高死亡率，第二波在1968年至1970年間影響了歐洲、亞洲和非洲[8,9]。更近的是在2009年，被稱為“豬流感”的三重重組H1N1病毒，到2010年結束時，已造成全球約28.54萬人死亡[2,5]。在所有這些大流行期間，合並感染繼續在致命性方麵發揮關鍵作用，因此在規劃大流行時，必須考慮這些細菌共同病原體[10,11]。

在對20名患者的流感和細菌合並感染的廣泛回顧中^th世紀以來，發現了幾種更常見的病原體，包括鏈球菌引起的肺炎、流感嗜血杆菌、葡萄球菌．(尤其是金黃色葡萄球菌),和其他鏈球菌spp．[12]。除了大流行期間高發病率的合並感染的威脅之外，細菌超級感染每年還導致美國約65,000人死於季節性流感病毒感染[2,12]，盡管在大流行期間發現細菌合並感染的比率比季節性流感期間高得多——在這些細菌合並感染中，有41%被確定為肺炎鏈球菌，其次為25%葡萄球菌spp, 16%其他鏈球菌spp.，約13%h .流感[12]。盡管肺炎鏈球菌在1957年大流行期間，該病作為主要毒株於1918年出現，臨床表現轉變為暴發性肺炎伴嚴重肺水腫和出血，導致迅速死亡。這很快被歸結為主要的合並感染金黃色葡萄球菌[13]。到了20世紀60年代後期，肺炎鏈球菌再次成為主要的細菌共同病原體。

肺炎鏈球菌，也稱為肺炎球菌，是一種革蘭氏陽性雙球菌，通常定植於20-50%的健康兒童和8-30%的健康成人的上呼吸道[14]。盡管在鼻咽定叢時一般無症狀，但肺炎球菌也是細菌性腦膜炎、中耳炎、敗血症和所有社區獲得性肺炎中最常見的細菌因子，並與重症監護病房住院和死亡的增加有關。肺炎球菌病很難分類，因為其不同菌株和血清型的多樣性，影響疾病的預後、合並感染模式和傳播[15]。肺炎球菌可以表達90多種膠囊類型中的一種，這大大改變了它們的致病性，使有效疫苗和治療的開發變得困難[15- 17]。診斷也相當困難，因為合並感染中看到的許多細菌病原體，肺炎鏈球菌特別是鼻咽[1]有規律的定植。作為流感合並感染的主要共病原體，這篇綜述將重點討論協同合並感染的發病機製的建議貢獻者肺炎鏈球菌還有目前正在考慮的幾種治療方案

混合感染的複雜性:為什麼流感病毒和鏈球菌引起的肺炎致命的協同?

肺上皮屏障損傷

研究表明，暴露於流感的小鼠有高炎症反應，細菌負荷增加，肺清除率降低肺炎鏈球菌合並感染後[18]對照比較。盡管聯合感染致死協同作用背後的確切機製尚不清楚，但許多致病途徑和病理已經被研究以建立聯係。流感感染通過引起肺泡上皮損傷、表麵活性劑破壞和由此導致的脫落細胞、粘液和其他碎片阻塞小氣道而損害宿主[14,19]。呼吸上皮的損傷導致底層基膜和祖上皮細胞暴露，導致呼吸上皮無法自我修複和[20]的再增殖。隨著上皮損傷的惡化，可能由於菌血症導致的致死率上升[20,21]。暴露基底膜和纖維蛋白也增加細菌粘附[4]。大流行性病毒感染對肺泡上皮細胞具有很高的細胞毒性，這可能導致在這些時期合並感染比例的增加[2,20]。此外，流感感染還會導致粘液纖毛清除和協調能力下降，導致在肺[14]受損表麵附著之前無法清除細菌。

受體暴露和細菌粘附

流感病毒神經氨酸酶的去乙酰化作用也參與了細菌對上皮細胞的粘附。唾液酸化的粘蛋白作為細菌的誘騙受體[1,3,4,22]。聯合感染對凝集素識別微生物聚糖的影響增強了肺炎球菌的粘附，使流感患者更容易發生繼發性肺炎[22]。損傷的上皮細胞也暴露其表麵的糖基，從而增強細菌粘附[22]。流感病毒感染後，上皮細胞上的多種蛋白質發生改變和顯示，如血小板激活因子受體(PAFr)，促進細菌粘附和疾病[1,23]。肺炎球菌還具有多種毒力因子，使其能夠粘附在受損上皮、層粘連蛋白和纖維蛋白上新暴露的受體上，包括肺炎球菌表麵蛋白a (PsaP)和肺炎球菌富含絲氨酸重複蛋白(PsrP)[16]。PsaP是一種脂蛋白肺炎球菌抗原，通過e -鈣粘蛋白幫助鼻咽部上皮細胞粘附，而PsrP是一種肺特異性粘附蛋白[24]。

先天反應:好東西會不會太多?

一些研究強調了誇大的免疫反應在細菌合並感染過程中的協同作用。在先天免疫細胞中，高中性粒細胞內流與流感後細菌超級感染的免疫病理增加有關(圖1)[25]。中性粒細胞是短命的終末分化細胞，主要參與細菌的吞噬清除。通過激活NADPH氧化酶複合體(呼吸爆發)後產生強效氧化劑或通過吞噬酶體內的裂解酶和抗菌肽來破壞攝入的細菌。在細菌合並感染後，中性粒細胞數量在數小時內就會過量，但巨噬細胞和樹突狀細胞並沒有同樣不成比例的增加。髓過氧化物酶的測量結果並沒有隨著中性粒細胞數量的增加而增加，這表明這些快速招募的中性粒細胞不會具有與最初應答者[26]相同的抗菌功能。中性粒細胞的功能損害可以通過幾種能力來觀察。研究表明，流感感染後中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬能力都有所下降[25,26]，並評估了幾種導致這種下降的途徑，包括對吞噬顆粒成分[27]的耐藥性，以及由於幹擾素產生而下調馬可受體[4,28,29]。中性粒細胞和巨噬細胞在合並感染[29]後活性氧也明顯減少。這些細胞可以通過氧化爆發殺死病原體，氧化爆發通過NADPH氧化酶複合體或髓過氧化物酶產生有毒的活性氧。 Gram positive bacteria such as肺炎鏈球菌可以有細菌超氧化物歧化酶，可以保護病原體免受這些有毒物種[27]。

圖1:中性粒細胞是合並感染發病機製中的關鍵角色
(A)流感損害氣道上皮細胞，暴露受體啟動細菌粘附;肺炎鏈球菌粘附在受損的上皮細胞上，並能夠通過肺上皮細胞遷移。(B)前哨細胞檢測病原體和受損細胞，並通過趨化梯度招募中性粒細胞進行吞噬和細菌殺傷;如前所述，中性粒細胞通過多種機製促進免疫病理。
(C)合並感染導致上皮和內皮損傷加重，導致菌血症。

中性粒細胞可通過釋放中性粒細胞細胞外陷阱(NETs)潛在地引起炎症性疾病的惡化。我們之前已經證明，過量的中性粒細胞和NETs有助於小鼠流感挑戰後的肺泡毛細血管損傷。NETs的形成依賴於氧化還原酶活性[30]。NETs最初被確定為一個細胞死亡的過程，釋放DNA、組蛋白和顆粒蛋白，如彈性蛋白酶和髓過氧化物酶，以誘捕和殺死病原體[31]。自NETs最初被發現以來，它們也被證明對宿主有害——特別是通過組蛋白誘導內皮細胞和上皮細胞損傷並惡化疾病[32]。此外，利用流感後的肺炎球菌超級感染，發現NETs大量積累，特別是在肺部受損區域，表明它們在組織損傷中的潛在作用。此外，在肺炎球菌超級感染期間釋放的NETs並沒有顯示出任何殺菌或殺菌活性[33,34]。我們最近的研究表明，NETs的生成依賴於肺炎球菌的包膜厚度，並隨著不同的血清型感染而變化。包膜厚度的增加導致組織損傷增強和肺病理[17]。NETs已在除肺炎球菌肺部合並感染(如中耳炎和敗血症合並感染)外的各種炎症疾病模型中被發現[35,36]。 Although the complete pathway for NETs induction has yet to be discovered,肺炎鏈球菌已被證明通過一種叫做α-烯醇化酶[37]的酶誘導NETs。矛盾的是，肺炎球菌內切酶EndA通過其降解NETs和減少其殺菌反應[38]的能力被確定為一個重要的毒力因子。與合並感染複雜發病機製的許多其他領域一樣，NETs似乎也必須在積極作用和對宿主有害的作用之間取得平衡。

流感後細菌聯合感染也會影響各種細胞類型的凋亡。單核細胞表達一種腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)，可通過阻塞CCR2而被阻斷，如果在合並感染[39]之前給予該配體，則可降低細菌負荷和保護作用。在體外在美國，流感病毒已被證明通過增強Fas表達和激活caspase加速中性粒細胞凋亡，降低中性粒細胞存活[40]。各種病毒和細菌毒素如PB1-F2在合並感染中引發大量中性粒細胞湧入，導致細胞因子風暴，並可導致嚴重的破壞性高炎症反應，組織病理學表現為過度中性粒細胞增多、上皮脫落、出血、氣道阻塞、胸膜炎和大麵積肺實變[26]。

toll樣受體及其在免疫病理和幹擾素信號傳導中的作用

toll樣受體是先天免疫應答的重要組成部分，可識別多種病原體的保守模式。一旦被識別，這些受體就會觸發一係列事件，通過產生各種促炎趨化因子、細胞因子、幹擾素，並招募那些先天應答者，如中性粒細胞和巨噬細胞[41]，從而激活先天免疫反應。特別是，這些tlr可以識別革蘭氏陽性生物的細胞壁成分，如肺炎鏈球菌[42]。流感誘導toll樣受體的表達，如TLR3，在吞噬病原體後識別病原體的RNA和DNA，這不僅使細胞對肺炎球菌肺炎繼發感染敏感，還降低了細菌清除率，增加了I型幹擾素，在小鼠模型中已被證明對生存率有負麵影響[43,44]。除了吞噬功能受損外，TLRs識別病原體後產生的幹擾素在合並感染的發病機製中也發揮了重要作用。I型和II型幹擾素是在toll樣受體(TLRs)[1]識別病毒核酸後產生的。在原發性非致死性流感感染中，I型幹擾素的誘導被證明足以促進合並感染的致死率肺炎鏈球菌[45]。此外，I型幹擾素受體信號缺乏的小鼠可以提高生存率和細菌清除[46]。流感感染反應中I型幹擾素釋放導致細菌超級感染惡化的一個機製是通過抑製γδ T細胞產生白介素-17 (IL-17)[45]。肺中的γδ T細胞作為專門的先天應答者，在各種病毒和細菌感染的反應中通常產生大部分IL-17[45,47,48]，可抑製細菌超級感染的影響。如果I型幹擾素信號上調，通過降低γδ T細胞功能抑製IL-17的產生，肺部細菌定植增加，導致病理惡化和疾病[45]。隨著幹擾素信號通路的增加，在合並感染後，中性粒細胞吸引劑CXCL1和CXCL2的生產受損。這可能解釋了[46]合並感染早期部分中性粒細胞反應受損的原因。肺溶菌素，一種細胞溶解毒素肺炎鏈球菌，通過激活TLR4[49]誘導大量炎症。TLR2也是肺炎球菌性肺炎[50]相關損傷的重要中介因子。如前所述，先天免疫反應在疾病病程早期是必要的，但如果反應持續過高過長，則可能導致病理惡化。確定與這種協同作用最相關的途徑並填補疾病病理方麵的空白，不僅可以提高我們對所有合並感染的一般認識，更重要的是有助於確定治療靶點，以改善受影響患者的臨床結果。

當前的前瞻性療法和聯合療法的療效

抗生素和綜合療法

由於合並感染的複雜性，目前正在評估多種治療方案和治療組合在a型流感病毒雙重感染和繼發肺炎球菌感染模型中的療效。目前，聯合療法的效果最好，其中的一個元素就是抗生素療法。已經對幾種抗生素進行了評估。盡管β-內酰胺類藥物最初被認為是肺炎球菌性肺炎的主要治療手段，但在過去十年中已經證明，單獨治療不再理想，與大環內酯類藥物和氟喹諾酮類藥物聯合使用更有效，特別是考慮到正在出現的抗生素耐藥性[51- 53]。大環內酯如阿奇黴素和克拉黴素具有抑菌作用，通過結合50S核糖體亞基發揮作用，從而抑製蛋白質合成。除了抗菌作用外，大環內酯還具有免疫調節作用，這對對抗重複感染有額外的好處。阿奇黴素尤其能提高流感和肺炎雙球菌感染小鼠模型的生存率，其生存率幾乎是氨苄西林的兩倍(92%對56%)，而且療效優於克林黴素[54]。氨苄西林和阿奇黴素聯合治療肺炎球菌性肺炎，不僅能減輕肺部炎症，還能降低肺血管通透性，增加細菌清除率，限製敗血症[55]的發生機會。與單獨的β-內酰胺相比，大環內酯治療的炎症細胞和促炎細胞因子數量更少，肺組織病理也更輕，因為這種抗生素具有抑菌作用，β-內酰胺治療所見的其他加劇炎症反應的減少可能是由於細菌溶解的減少[50,54]。另一項比較莫西沙星(一種殺菌藥物)和阿奇黴素在急性細菌性鼻竇炎小鼠模型中的作用的研究也支持這一觀點，因為與莫西沙星[56]作用相對有限的相比，阿奇黴素治療導致了細菌的快速清除和炎症的減少。 Further evaluation of the potential negative effects of azithromycin in human disease is still needed, but a 2015 study evaluating cardiotoxicity of azithromycin in community-acquired pneumonia (CAP) showed that the QT prolongation suggested to be an adverse effect of therapy was not associated with treatment, but instead with the disease of pneumonia, regardless of the therapy administered [57].

抗炎藥

使用皮質類固醇治療細菌感染一直是一個熱門話題和一個激烈的爭論。一方麵，一些人認為，聯合使用免疫抑製劑和抗生素來減少細菌負擔可以更有效地控製合並感染中出現的過度炎症反應，使用類固醇應該可以提高生存率。在小鼠模型中，這似乎是正確的——2009年H1N1大流行的易感小鼠模型顯示地塞米鬆顯著改善生存率和急性肺損傷[58]。小鼠[26]中促炎細胞因子風暴的減少和臨床結果的改善與地塞米鬆和阿奇黴素聯合治療有關。然而，2011年的一項回顧性隊列研究強調了糖皮質激素最令人擔憂的問題，在該研究中，與H1N1大流行[59]中未接受糖皮質激素治療的患者相比，早期使用糖皮質激素與更嚴重疾病的發展顯著相關。的在活的有機體內對人類疾病的益處，特別是在大流行的環境中，顯然仍有待討論。

toll樣受體激動劑和拮抗劑是一個相對較新的領域，有望成為肺炎球菌合並感染的潛在聯合治療藥物。TLR2受到了特別的關注，它已被證明可以介導肺炎球菌肺炎的小鼠聯合感染模型[50]殺菌治療後出現的廣泛組織損傷、肺壞死和死亡。這種調解是獨立於TLR4或肺炎球菌毒力因子，肺炎溶血素。TLR2也在疾病傳播中發揮作用，可能與許多其他因素一起——當TLR2激動劑(Pam3Cys)在合並感染的小鼠模型中使用時，接觸傳播減少，炎症和細菌脫落[41]也減少。在小鼠模型中，TLR2激動劑通過減少細菌負荷和促炎細胞因子，再次被發現降低了流感後肺炎球菌感染的嚴重程度，隨後導致血管通透性降低和菌血症[60]減少。巨噬細胞活化脂肽2 (MALP-2)是一種TLR2/6激動劑，在肺炎球菌合並感染前給予，可增加促炎細胞因子和趨化因子的釋放，並在不引起過度炎症的情況下增強中性粒細胞的招募，因此也可減少細菌負荷，提高生存率[61]。與TLR2激動劑、TLR5或鞭毛蛋白一樣，激動劑也具有免疫刺激劑的作用。與抗生素聯合使用，鞭毛蛋白將減少細菌負荷，並通過刺激CXCL1招募中性粒細胞和減少菌血症來提高抗生素活性[62]。當受到肺炎球菌RNA刺激時，TLR3也參與免疫刺激反應。TLR3通過TRIF作用分泌IL-12。 In a co-infection, influenza virus up regulates TLR3 in dendritic cells, which helps prime the cells for recognition of pneumococcal disease [43]. In another study, a TLR4 agonist, UT12, showed promise in improving clinical outcome and disease in a murine coinfection model after hastening the macrophage recruitment response [63]. Modulating TLRs is an interesting approach to understanding the pathogenesis of co-infection and, with further evaluation, may provide some promising combination therapies to attempt. The timing of therapy and its clinical relevance should still be carefully considered, as this therapy is effective when administered after influenza infection, but prior to secondary infection.

γδ T細胞在幹擾素信號和IL-17生產中的作用也被探索為細菌超級感染的治療方法。由於超級感染小鼠抑製IL-17，導致細菌複製和疾病惡化，在這些小鼠中給藥重組IL-17改善了細菌清除，這表明誘導IL-17仍然是一種潛在的新療法[45]。在最近的一項研究中，重組IL- 17F在肺炎鏈球菌小鼠模型的感染和治療導致肺部細菌定植減少[64]。總的來說，調節IFN-I信號，IL-17的產生和γδ T細胞的功能仍然是治療雙重感染的有趣的研究領域。

其他潛在的治療

其他多種療法也在評估中。抗病毒藥物是治療的主要手段，許多人正在尋找奧司他韋的替代品。帕拉米韋是一種神經氨酸酶抑製劑，與奧司他韋相比，它通過抑製病毒複製，提高細菌清除率和存活率，更好地降低了合並感染小鼠的死亡率[65]。盡管奧司他韋對病毒和細菌神經氨酸苷酶均顯示有效，但帕拉米韋似乎隻抑製病毒神經氨酸苷酶[65,66]。另一種抑製神經氨酸酶的化合物，artocarpin，被證明具有殺菌作用在體外，使肺炎球菌活力降低1000倍以上，並減少生物膜的形成[66]。一些減少血管滲漏的藥物也有不同的療效，包括Slit2N、血管肽、房利鈉肽、S1P、活化蛋白C和強力黴素[21,67]。Mathieu等人[68]已經開始評估攜帶植物病毒外殼蛋白和ssRNA的納米顆粒的使用，這些納米顆粒在合並感染期間在肺中引發強烈的先天免疫反應。疫苗接種也是一個關鍵的研究領域，特別是在考慮到這些疫苗接種可能對大流行防備產生的影響時。肺炎球菌莢膜多糖結合疫苗已被證明對其他致命的肺炎球菌疾病非常有效(100%)，但在聯合感染的小鼠模型中，接種疫苗的存活率低於40%[69]。盡管如此，目前疫苗的價值已經很明顯，該疫苗對所包括的血清型的有效性為84-94%，並降低了[4]患者的疾病嚴重程度和住院風險。僅在美國，自引入疫苗以來，我們就看到兒童臨床肺炎減少了39%[70]。想象一下，一旦目前的疫苗在發展中國家更容易獲得，它將會多麼有效。

結論

合並感染的肺炎鏈球菌流感有望在未來很多年成為一種相關疾病。盡管我們對該病的知識基礎最近取得了許多進步，但發病機製的複雜性意味著有效的“霰彈槍”療法是值得懷疑的，在治療該病時，將抗菌藥物與免疫調節劑進行精細調整的組合可能更有效。由於流感病毒株和肺炎球菌疾病的多樣性及其不斷變化的耐藥性和存活模式，對一種組合有效的治療可能並不總是對所有組合有效。這篇綜述涉及到治療設計中需要考慮的一些方法，但需要繼續發現，以便更好地為下一次大流行做準備。

確認

這項工作得到了美國國立衛生研究院普通醫學科學研究所的支持，資助號為P20GM103648。我們感謝本頓·陸克文先生在編製該圖方麵的協助。

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文章類型:評論文章

引用:Rudd JM, Ashar HK, Chow VTK, telugakula N(2016)流感和肺炎鏈球菌的致死性協同作用。J感染Pulm Dis 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470- 3176.114

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出版的曆史:

收到日期:2016年3月30

接受日期:2016年4月26日

發表日期:2016年4月30日