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轉錄因子4與精神分裂症的關係

Ting張1Chaoran陰1肖蕭1丹尼爾·r·Marenda2文彙胡1, *

1天普大學劉易斯卡茨醫學院病理和實驗室醫學係代謝疾病研究中心，費城，PA 19140
 2德雷塞爾大學生物係，賓夕法尼亞州費城，19104，美國

*通訊作者:美國費城寬街北側3500號MERB 846室，郵編:郵編:19140電話:215-707-5164;電子郵件:whu@temple.edu


摘要

精神分裂症(SCZ)是一種高度遺傳、嚴重、常見的精神病。遺傳變異在SCZ的發病和進展中起著重要作用。臨床前和臨床研究結果，特別是全基因組關聯研究(GWAS)已經確定了轉錄因子4 (TCF4, E2-2)是SCZ的高風險基因。TCF4表達和功能的中斷也與皮特-霍普金斯綜合征(PTHS)有關。眾所周知，TCF4在胚胎和成人神經發生過程中調節神經元譜係分化。最近的研究發現，Tcf4在有絲分裂後分化神經元的神經突分枝/修剪和突觸可塑性調節中發揮了新的作用。進一步了解與TCF4缺乏或功能障礙相關的神經發育障礙和神經心理/神經精神疾病的細胞和分子機製，將為SCZ和PTHS的治療提供重要的轉化靶點。

關鍵字

精神分裂症;TCF4;CRISPR-Cas9;神經元;神經發生

簡介

精神分裂症(SCZ)是一種主要的終身精神障礙，在總人口的1%中影響到男性和女性。大多數SCZ患者在最初發作後仍不健康，出現慢性和嚴重喪失行動能力的症狀。遺傳研究發現，這種複雜的毀滅性精神疾病的遺傳性高達80%[1-3]。遺傳變異在SCZ的發病和進展中起著重要作用。越來越多的全基因組關聯研究(GWAS)已經確定轉錄因子4 (TCF4)是SCZ的高危基因[2,4- 6]。CTG三聯體在TCF4基因內含子區重複擴增與SCZ相關[7,8]。TCF4的6個單核苷酸多態性[rs12966547 (G) P=2.6 × 10－10， rs9960767 (C) P=4.1 × 109， rs4309482 (A) P=7.8 × 109， rs10401120 (T)， rs2958182 (T)和rs17512836 (C) P=2.35 × 108]已被確定為SCZ的風險變異[9-12]。在中國漢族人群中，三個TCF4 snp (rs9320010、rs7235757和rs1452787)也與SCZ[2]的風險顯著相關。最近精神科GWAS聯盟(PGC)的36,989例病例和113,075例對照的GWAS結果進一步支持TCF4在SCZ[13]基因易感性中的作用。然而，罕見的TCF4序列變異與SCZ之間沒有發現顯著的關聯。在TCF4變異中，rs12966547和rs8766與發病年齡(age at onset, AAO)相關，是SCZ[11]的已知預後指標。TCF4表達和功能的中斷也與其他一些常見和罕見疾病有關，如PittHopkins綜合征(PTHS)、Fuchs內皮性角膜營養不良(FECD)[15,16]和原發性硬化性膽管炎(PSC)[6,17]。特別是，眾所周知，PTHS是由TCF4單倍體不足引起的[18-20]，其特征為智力殘疾、自閉症、癲癇發作、語言缺失、過度換氣和腸道功能障礙[21-23]。因此，通過調節TCF4的表達/功能來靶向TCF4可能是一種非常有前途的治療方法，可以治療這些已經診斷出TCF4突變或缺乏的患者。

TCF4的廣泛功能，特別是在神經發生和神經元極化方麵

TCF4也被稱為E2-2;ITF2;甲狀旁腺素;SEF2;ITF-2;SEF-2;SEF2 - 1;SEF2-1A;SEF2-1B;SEF2-1D; bHLHb19 (http://www.ncbi.nlm.nih. gov/gene/6925). TCF4 should not be confused with the T-cell factor 4 that regulates Wnt signaling and also associates with SCZ [24,25]. TCF4 is a member of class I basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factors. The bHLH family, known as E-proteins due to their binding to Ephrussi box (CANNTG) [18,19], play critical roles in a huge array of cellular processes and organogenesis. TCF4 is extensively expressed in many tissues but enriched in neurogenic niche during embryonic, postnatal and adult neurogenesis [6]. Among the bHLH factors, only TCF4 is continuously expressed in the adult nervous system in both animals and humans [6]. Generally, TCF4 heterodimerizes with class II bHLH proteins, particularly the proneuronal factors such as NeuroD, Neurogenin, ATOH1/MATH1, ASCL1/MASH1 to regulate neurogenesis and neuronal lineage differentiation [26]. TCF4 homodimerizes [27] to regulate gene expression [28,29]. TCF4 also heterodimerizes with class V bHLH proteins to inhibit gene expression [30,31]. These findings suggest that TCF4 plays an important role in regulating embryonic and adult neurogenesis and synaptic plasticity. TCF4 is also involved in lymphoid development [32], epithelial-mesenchymal transition [33,34], ocular growth [35], T cell differentiation [36] and dendritic cell development [37,38].

I/II類bHLH蛋白的表達是啟動神經幹細胞[39]神經元分化所必需的。然而，II類bHLH蛋白在調節終末分化神經細胞的功能中起著重要作用。例如，在果蠅中，II類bHLH蛋白具有促進神經元遷移、軸突引導和樹化[40]的功能。在哺乳動物中，無調性同源物Atoh1/Math1對於有絲分裂後的後梯形核神經元的遷移是必要的，而正常呼吸[41]是必需的。一些I類bHLH蛋白在線蟲[42]、小鼠[43]、人[43]的有絲分裂後神經元中表達，提示I類bHLH蛋白可能也在有絲分裂後神經元中發揮重要作用。無子(Da)基因編碼在果蠅[44]中發現的唯一I型bHLH蛋白。與TCF4類似，Da蛋白在大量組織中表達，並參與多種發育過程，包括神經發生[28,45]、細胞增殖[46,47]、肌肉發育[48]、卵巢發育[49]和視網膜發育[47,50]。Da在有絲分裂上皮細胞中的過表達足以在細胞周期的G2期阻滯這些細胞[51]。我們最近的研究表明，Da在蒼蠅神經肌肉連接處的有絲分裂後神經元中表達，並具有限製軸突樹化(bouton)的功能，而Tcf4也在小鼠有絲分裂後神經元中表達，並具有限製神經突分枝[52]的功能。然而，更多的實驗證據支持Tcf4/ Da在神經元極化中的重要性，特別是突觸前(軸突)和突觸後(樹突)的分支/修剪。

有絲分裂後神經元中Tcf4結合夥伴和下遊靶基因

除了與目標DNA結合外，TCF4還與許多蛋白質結合，特別是bHLH家族的轉錄因子。其同質二聚體或異質二聚體結合夥伴有助於調節靶基因的表達[26,28,29]。生物信息學分析確定了有絲分裂活性細胞中數千個受TCF4/Da調控的下遊靶基因[33,53]。例如，TCF4與NeuroD、neurogenin、Mash1、Math1等前神經元蛋白結合，調節神經發生和神經元譜係分化[54- 56]。Neurexin 1 (Nrxn1)正在成為SCZ的易感因子，其罕見的拷貝數變異被發現有助於SCZ的發病[57,58]。影響外顯子的Nrxn1基因缺失會帶來SCZ風險，並與自閉症和智力障礙有關[59,60]。TCF4直接結合成熟哺乳動物神經元中的Nrxn1啟動子/增強子區域，抑製其轉錄[52]。在果蠅Da形成同型二聚體，通過抑製Nrxn1表達[52]介導突觸限製。因此，Nrxn1可能部分介導SCZ的tcf4相關表型。miR-137基因的變異與SCZ顯著相關。純合子miR-137風險等位基因的SCZ患者枕葉、頂葉和顳葉灰質濃度顯著降低[61]。mir -137調控的基因如TCF4、PTGS2、MAPK1和MAPK3的失調可能是SCZ患者灰質丟失的基礎[61]。TCF4通過抑製兩個離子通道基因Kcnq1和Scn10a，起到調節神經元固有興奮性的作用[62]。TCF4途徑的下遊效應子對於理解TCF4相關疾病的分子機製至關重要。改變TCF4下遊效應子的表達或功能可改善SCZ患者的認知能力。潛在的治療性化學/天然化合物可以在人類細胞模型或轉基因動物模型中篩選，以控製TCF4和/或靶基因的表達[63]。最近，HDAC抑製劑治療小鼠模型已被證明可以挽救由TCF4功能喪失引起的學習和記憶障礙[64]。 To develop valid therapeutics, controlling specific genes’ expression is pivotal.

潛在的治療策略和CRIPSR-Cas9技術

到目前為止，tcf4相關疾病還沒有有效的治療方法，盡管已經使用了不同的治療方法來改善SCZ症狀，如抗精神病藥物處方和心理社會幹預[65-67]。由於SCZ的病因和發病機製尚不清楚，開發新的有效的治療SCZ的方法仍然是一個巨大的挑戰。許多轉錄本/異構體存在於人類TCF4和小鼠TCF4中。不同類型的細胞(特別是神經元亞型)可能在不同水平上表達不同的異構體。不同類型的snp可能以不同的方式促進SCZ的發展。因此，TCF4表達的異構體特異性和/或細胞特異性操作和/或基因突變校正將為TCF4相關疾病提供一種新的治療方法。對內源性非突變TCF4進行時空控製，試圖恢複TCF4的“正常”表達/功能，可能也是TCF4單倍體功能不全患者的一種有趣的治療策略。

rna引導內切酶CRISPR-Cas9技術已經成為一種更簡單、更多功能的技術，可以靶向和修飾任何基因組序列，具有較高的有效性和特異性[68]。Cas9技術成功應用於哺乳動物係統進行基因組編輯的報道最早見於2013年初[69,70]。此後，這種新型的基因組編輯係統在生物醫學領域引起了極大的關注。特別是，在動物模型、遺傳疾病、癌症生物學和傳染病等領域已經看到了大量的臨床前實例[71-75]。cas9介導的高效轉基因敲入最近已被報道在各種細胞係[76-81]和不同的物種中，包括小鼠[82,83]，大鼠[84,85]，豬[86,87]，斑馬魚[81,88,89]等。同時，利用催化缺陷Cas9 (dCas9)與單一轉錄激活劑或阻遏劑結合來操縱細胞基因調控已被開發出來[90-93]。這種單一調控係統有其局限性，如基因激活或抑製的有效性和可擴展性。因此，通過引導RNA (gRNA)修飾和/或dCas9融合募集多重轉錄激活子或阻遏子已被探索[94-99]。例如，通過在sgRNA的四環和莖環2上附加一個最小發夾適體，對單個gRNA (sgRNA)進行工程改造，開發了基於dcas9的協同激活中介體(SAM)係統[100]。這種適體能夠與二聚的MS2噬菌體外殼蛋白結合。 Thus, a novel MS2-p65-HSF1 complex guided by targetspecific MS2-mediated sgRNA (msgRNAs) could facilitate the potency of dCas9-mediated gene activation by up to 3,000 fold [100]. This dCas9- SAM technology is capable of activating the provirus in HIV-1 latent cells for the “shock and kill” strategy to cure HIV/AIDS [101]. Similarly, a dCas9-engineered transcriptional repressor (ETR) system that combines several epigenome repressors has been established to achieve long-term suppression of endogenous genes [102]. The dCas9 system relies on target-specific sgRNAs and delivers multiple exogenous transcriptional activators or repressors to the target site. Furthermore, the dCas9 does not keep nuclease activity, and never induce any DNA mutation or chromosome translocations in host cells. Therefore this dCas9 system has high specificity, high efficiency and no/low cytotoxicity.

Cas9技術最令人興奮的應用是基因校正[103-105]和動物抗病毒治療[106,107]，並可能很快應用於臨床。cas9介導的靶向癌症的臨床試驗已經啟動[108,109]。將Cas9和/或dCas9基因組/表觀基因組編輯技術應用於SCZ風險基因操作的概念證明已在幾篇綜述中提出[110-112]。靶向scz衍生的誘導多能幹細胞(iPS)的實驗證據最近已被報道[113,114]。Cas9/sgRNA在胚胎神經細胞中通過宮內電穿孔有效敲除Tcf4已被證明可以改變前額葉神經元的固有興奮性[62]。然而，利用CRISPR-Cas9技術解鎖SCZ疾病的基因仍然是一個漫長的過程。

TCF4基因的時空表達異常複雜，研究難度很大，因為:(1)人和動物的TCF4基因都有許多剪接事件和變異轉錄本，小鼠的TCF4基因有30個外顯子;(2)目前尚無針對TCF4(特別是其各種亞型)的良好抗體;(3)傳統的敲入標記(報告器)建模費時且不夠充分。即使有很好的抗體，免疫組化研究也無法檢測到TCF4蛋白的動態和定量變化。TCF4啟動子驅動的報告基因分析可以解決人類和動物中不同TCF4轉錄本的轉錄調控，但這種體外分析是人為的，不能測量內源性TCF4的時空表達，而不能測量各種異構體。因此，CRIPSR-Cas9介導的報告基因敲入技術可能為調控內源性TCF4基因在培養細胞(體外)或轉基因動物模型(體內)中的時空表達提供了一種新的途徑。許多藥物因其安全性和在患者體內的藥代動力學特征而獲得FDA批準。此外，製造和分銷網絡是現成的。因此，將現有藥物用於新的意想不到的功能，將是開發神經發育障礙和神經心理/神經精神疾病潛在新療法的快速和有效的方法。The內源性TCF4報告基因敲入細胞的高靈敏度生物發光分析可能為fda批準的藥物提供一個極好的高通量篩選。 By screening, we may identify potential FDA-approved drugs that specifically and efficiently upregulate or downregulate the expression of endogenous TCF4 in human iPS-derived cells or animal models.

結論

在所有TCF4相關疾病的背景下，關鍵問題是哪個拷貝，不足的正常TCF4或過表達的突變TCF4，是這些疾病的發展和進展的重新原因。因此，更好地了解突變體和非突變體TCF4在神經係統、角膜和肝髒中的表達模式和不同功能，對於開發這些衰弱疾病的新治療方法至關重要。單倍不足的正常TCF4和由於SNP變異、三聯體重複或缺失引起的突變TCF4的致病效應尚未被表征。以內源性TCF4的正常和突變拷貝為靶點，開發一種新的雙報告因子疾病模型可能是一個重要的未來方向。我們期望看到對不足的正常TCF4表達的操作可以抵消突變的TCF4以達到充分的正常功能。

確認

這項工作得到了賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院皮特·霍普金斯研究基金會和孤兒疾病中心(給DRM和WH)的部分資助。

參考文獻

  1. 艾伯格，劉勇，Bukszar J, McClay JL, Khachane AN，等(2013)精神分裂症基因家族複製的綜合研究。JAMA Psychiatry 70: 573-581。［Ref。］
  2. 李娟，陳錚，王芳，歐陽雲，張寧，等(2016)漢族人TCF4基因多態性與精神分裂症風險相關。神經精神病學雜誌171:1006-1012。［Ref。］
  3. Nieratschker V, Nöthen MM, Rietschel M(2010)精神分裂症的新基因發現:多巴胺假說是否還有空間?Front Behav Neurosci 4:23。［Ref。］
  4. Dong J, Wyss A, Yang J, Price T R, Nicolas A，等(2016)美國老年人嗅覺全基因組關聯分析:非裔美國人和歐裔美國人的新風險位點識別。摩爾一般。［Ref。］
  5. Gurung R, Prata DP(2015)精神分裂症和雙相情感障礙的全基因組支持風險變異對大腦結構和功能的影響是什麼?係統回顧。精神科45:2461-2480。［Ref。］
  6. Quednow BB, Brzózka MM (2014) Rossner MJ轉錄因子4 (TCF4)和精神分裂症:整合動物和人類的視角。細胞分子生命科學71:2815-2835。［Ref。］
  7. 王曉明，王曉明，王曉明(2003)精神分裂症和雙相情感障礙的預測和CAG*CTG重複擴展。Curr Psychiatry Rep 5: 145-154。［Ref。］
  8. McInnis MG, Swift-Scanlanl T, Mahoney AT, Vincent J, Verheyen G等(2000)白種人人群中CTG18.1等位基因的分布:雙相情感障礙、精神分裂症和共濟失調的相關性研究。Mol Psychiatry 5: 439-442。［Ref。］
  9. Wirgenes KV, Sønderby IE, Haukvik UK, Mattingsdal M, Tesli M等人(2012)TCF4序列變異和mRNA水平與精神病患者的神經發育特征相關。翻譯精神病學2:e112。［Ref。］
  10. 惠琳，饒煒瑋，於強，寇晨，吳建強，等(2015)TCF4基因多態性與精神分裂症患者及健康對照組認知功能相關。《精神病學雜誌》69:95-101。［Ref。］
  11. 周廷傑，Tee SF, Yong HS, Tang PY (2016) TCF4和AKT1基因變異與精神分裂症發病年齡的遺傳關係。Neuropsychobiology 73: 233 - 240。［Ref。］
  12. Quednow BB, Brinkmeyer J, Mobascher A, Nothnagel M, Musso F, et al.(2012)精神分裂症風險TCF4基因多態性與吸煙在調節聽覺感覺門控中的相互作用。美國科學院學報109:6271-6276。［Ref。］
  13. 精神分裂症基因組學聯盟精神分裂症工作組(2014)108個精神分裂症相關遺傳位點的生物學見解。自然511:421 - 427。［Ref。］
  14. Basmanav FB, Forstner AJ, Fier H, Herms S, Meier S, et al. (2015) TCF4罕見序列變異在精神分裂症中的作用。神經精神病學雜誌168B: 354-362。［Ref。］
  15. Oldak M, Ruszkowska E, Udziela M, Ozieblo D, Binczyk E, et . (2015) Fuchs內皮性角膜營養不良:與rs613872密切相關，而不與角膜內皮TCF4 mRNA水平的變化相一致。生物醫學研究國際640234。［Ref。］
  16. Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, Butz ML, Highsmith WE，(2012)轉錄因子4 (TCF4, E2-2)基因中常見的三核苷酸重複擴增可預測Fuchs角膜營養不良。PLoS One 7: e49083。［Ref。］
  17. Forrest MP, Hill MJ, Quantock AJ, Martin-Rendon E, Blake DJ (2014) TCF4在疾病和發展中的新作用。醫學趨勢20:322-331。［Ref。］
  18. Zweier C, Peippo MM, Hoyer J, Sousa S, Bottani A, et al. (2007) TCF4單倍不足導致伴有間歇性過度通氣的綜合征性智力障礙(Pitt-Hopkins綜合征)。中國生物醫學工程學報80:994-1001。［Ref。］
  19. Amiel J，裏約熱內盧M, de Pontual L, Redon R, Malan V，等(2007)編碼I類基本螺旋-環-螺旋轉錄因子的TCF4突變與Pitt-Hopkins綜合征(一種與自主神經功能障礙相關的嚴重癲癇性腦病)有關。中國日報網80:988-993。［Ref。］
  20. Brockschmidt A, Todt U, Ryu S, Hoischen A, Landwehr C, et al.(2007)伴有呼吸異常的嚴重智力障礙(Pitt-Hopkins綜合征)是由神經元bHLH轉錄因子TCF4的單倍不足引起的。Hum Mol Genet 16:14 488-1494。
  21. Grubisic V, Kennedy AJ, Sweatt JD, ParpuraV (2015) Pitt-Hopkins小鼠模型在體內改變了特定的胃腸道轉運。自閉症Res 8: 629-633 [Ref。］
  22. Kinsley L, Siddique T(1993)肌萎縮性側索硬化症概覽。見:Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A，等(編)，GeneReviews(R)，西雅圖(WA)美國。［Ref。］
  23. 張曉東，張曉東，張曉東(2012)。Mol綜合征2:171-180。
  24. Alkelai A, Greenbaum L, Lupoli S, Kohn Y, Sarner-Kanyas K等人(2012)在一個阿拉伯-以色列家庭樣本中2型糖尿病易感基因TCF7L2與精神分裂症的關係。PLoS One 7: e29228。［Ref。］
  25. Hansen T, Ingason A, Djurovic S, Melle I, Fenger M，等(2011)TCF7L2在II型糖尿病中的風險變異增加了精神分裂症的風險。生物精神病學70:59-63。［Ref。］
  26. Powell LM, Jarman AP(2008)神經前bHLH蛋白的環境依賴性。Curr意見，Genet Dev 18: 411-417。［Ref。］
  27. 卡布爾CV，阿隆索MC(1991)果蠅無子代基因產物的異二聚體的轉錄激活。Embo j 10: 2965-2973。［Ref。］
  28. Lim J, jfarar - nejad H, Hsu YC, Choi KW (2008) I類bHLH蛋白Daughterless在果蠅眼前神經基因表達負調控中的新功能。EMBO報告9:1128-1133。［Ref。］
  29. Tanaka-Matakatsu M, Miller J, Borger D, Tang WJ, Du W(2014)無子同源二聚體與Eyeless協同誘導無調性表達和視網膜神經元分化。Dev Biol 392: 256-265。［Ref。］
  30. Quednow BB, Brzozka MM, Rossner MJ(2014)轉錄因子4 (TCF4)與精神分裂症:整合動物和人類的視角。細胞分子生命科學71:2815-2835。［Ref。］
  31. masari ME, Murre C(2000)螺旋-環-螺旋蛋白:真核生物的轉錄調節因子。摩爾細胞生物學20:429-440。［Ref。］
  32. 瞿文華，王文華，王文華(2002)。E蛋白在淋巴細胞發育中的作用。免疫學雜誌20:301-322。［Ref。］
  33. Forrest MP, Waite AJ, Martin-Rendon E, Blake DJ(2013)敲低人TCF4影響與細胞存活、上皮到間充質轉化和神經元分化相關的多個信號通路。PLoS One 8: e73169。［Ref。］
  34. Cano A, Portillo F (2010) I類bHLH E2-2蛋白在EMT調節和腫瘤進展中的新作用。細胞Adh Migr 4: 56-60。［Ref。］
  35. Brockschmidt A, Filippi A, Charbel Issa P, Nelles M, Urbach H，(2011)皮特-霍普金斯綜合征和斑馬魚模型的神經和眼部表型。Hum Genet 130: 645-655。［Ref。］
  36. berqvist I, Eriksson M, Saarikettu J, Eriksson B, Corneliussen B，(2000)基本螺旋-環-螺旋轉錄因子E2-2參與T淋巴細胞的發育。中華免疫學雜誌30:2857-2863。［Ref。］
  37. Onai N, Kurabayashi K, Hosoi-Amaike M, Toyama-Sorimachi N, Matsushima K，等(2013)一種具有顯著漿細胞樣樹突狀細胞發育潛力的克隆原性祖細胞。免疫38:943 - 957。［Ref。］
  38. Kneissl S, Abel T, Rasbach A, Brynza J, Schneider-Schaulies J(2012)麻疹病毒糖蛋白為基礎的慢病毒靶向載體，避免中和抗體。PLoS One 7: e46667。［Ref。］
  39. Guillemot F(2007)轉錄因子編碼對神經命運的時空規範。開發134:3771 - 3780。［Ref。］
  40. Hassan BA, Bermingham NA, He Y, Sun Y, Jan YN, et al.(2000)在果蠅大腦中無調性調節神經突樹化，但不作為前神經基因。神經元25日:549 - 561。［Ref。］
  41. Huang WH, Tupal S, Huang TW, Ward CS, Neul JL，等(2012)Atoh1調控有絲分裂後神經元的遷移，影響出生時的呼吸效率和成年時的化學反應。神經元75:799 - 809。［Ref。］
  42. Krause M, Park M，張建明，袁傑，Harfe B，等(1997)線蟲E/Daughterless bHLH蛋白在神經元而非橫紋肌發育中的作用。開發124:2179 - 2189。［Ref。］
  43. Sepp M, Kannike K, Eesmaa A, Urb M, Timmusk T(2011)替代5 '外顯子使用和剪接產生的人類基本螺旋-環-螺旋轉錄因子TCF4亞型的功能多樣性。PLoS One e22138。［Ref。］
  44. Caudy M, Vässin H, Brand M, Tuma R, Jan LY，等人(1988)無子果蠅基因是神經發生和性別決定的關鍵基因，其序列與myc和achaetescute複合體相似。細胞55:1061 - 1067。［Ref。］
  45. 賈法爾- nejad H, Tien AC, Acar M, Bellen HJ(2006)無謂和無Daughterless賦予果蠅翅膀邊緣上皮細胞神經元特性。開發133:1683 - 1692。［Ref。］
  46. Smith JE, Cummings CA, Cronmiller C (2002) Daughterless在果蠅卵泡形成過程中協調體細胞增殖、分化和種係囊腫存活。開發129:3255 - 3267。［Ref。］
  47. Brown NL, Paddock SW, Sattler CA, Cronmiller C, Thomas BJ(1996)果蠅光感受器細胞測定、眼睛形態發生和細胞周期進展需要無子細胞。開發生物學179:65-78。［Ref。］
  48. ．Castanon I, Von Stetina S, Kass J, Baylies MK(2001)二聚體夥伴決定果蠅中胚層發育過程中Twist bHLH蛋白的活性。開發128:3145 - 3159。［Ref。］
  49. Cummings CA, Cronmiller C(1994)無子基因與Notch和Delta在果蠅卵泡發育控製中的作用。開發120:381 - 394。［Ref。］
  50. Melicharek D, Shah A, DiStefano G, Gangemi AJ, Orapallo A, et al.(2008)在果蠅視網膜發育過程中發現新的無調節性表達調控因子。遺傳學180:2095 - 2110。［Ref。］
  51. Andrade-Zapata I, Baonza A(2014)巨毛外和無子細胞bHLH因子通過對Cdc25磷酸酶串的轉錄調控控製果蠅想象盤的細胞周期。公共科學圖書館遺傳學e1004233。［Ref。］
  52. D 'Rozario M, Zhang T, Waddell EA, Zhang Y, Sahin C，等(2016)I型bHLH蛋白Daughterless和Tcf4通過抑製Neurexin抑製有絲分裂後神經元中的神經突分支和突觸形成。電話15:386-397。［Ref。］
  53. MacArthur S, Li XY, Li J, Brown JB, Chu HC，等(2009)21個果蠅轉錄因子的發育作用是由與數千個基因組重疊區域結合的數量差異決定的。基因組生物學10:R80。［Ref。］
  54. Navarrete K, Pedroso I, De Jong S, Stefansson H, Steinberg S，等人(2013)TCF4 (e2-2;ITF2):一種對人類疾病具有多效作用的精神分裂症相關基因。神經精神病學雜誌162B: 1-16。［Ref。］
  55. Fischer B, Azim K, Hurtado-Chong A, Ramelli S, Fernández M，等(2014)e蛋白在出生後前腦神經幹細胞分化過程中的調節作用。神經開發9:23。［Ref。］
  56. Brzózka MM, Radyushkin K, Wichert SP, Ehrenreich H, Rossner MJ(2010)大腦中過度表達精神分裂症易感基因Tcf4的轉基因小鼠的認知和感覺運動門控障礙。生物精神病學68:33-40。［Ref。］
  57. Rujescu D, Ingason A, Cichon S, Pietiläinen OP, Barnes MR，等(2009)neurexin 1基因的破壞與精神分裂症相關。Hum Mol Genet 18,988 -996。［Ref。］
  58. Kirov G, Grozeva D, Norton N, Ivanov D, Mantripragada KK等(2009)支持大拷貝數變異參與精神分裂症的發病機製。中國日報網18:1497-1503。［Ref。］
  59. Kirov G, Gumus D, Chen W, Norton N, Georgieva L，等(2008)比較基因組雜交表明NRXN1和APBA2在精神分裂症中的作用。生物學報17:458-465。［Ref。］
  60. Kim HG, Kishikawa S, Higgins AW, Seong IS, Donovan DJ，等(2008)與自閉症譜係障礙相關的neurexin 1的中斷。中國科學院學報(自然科學版)82:199-207。［Ref。］
  61. Wright C, Gupta CN, Chen J, Patel V, Calhoun VD等。(2016)MIR137HG和microrna -137調控基因多態性影響精神分裂症患者灰質結構。翻譯精神病學6:e724。［Ref。］
  62. Rannals MD, Hamersky GR, Page SC, Campbell MN, Briley A，等(2016)精神疾病風險基因轉錄因子4通過抑製SCN10a和KCNQ1調節前額葉神經元的內在興奮性。神經元90:43-55。［Ref。］
  63. Sweatt JD (2013) Pitt-Hopkins綜合征:由於tcf4調節的基因轉錄缺失導致的智力障礙。Exp Mol Med 45: e21。［Ref。］
  64. Kennedy AJ, Rahn EJ, Paulukaitis BS, Savell KE, Kordasiewicz HB等(2016)Tcf4調節突觸可塑性、DNA甲基化和記憶功能。接線員16:2666-2685。［Ref。］
  65. Khan AY, Salaria S, Ovais M和Ide GD (2016) Depot抗精神病藥:我們的立場是什麼?臨床精神病學雜誌28:289-298。［Ref。］
  66. Catts SV和O 'Toole BI(2016)精神分裂症的治療:我們能否提高護理標準?精神病學雜誌50:1128-1138。［Ref。］
  67. G, Ithman MH, Lauriello J(2016)精神分裂症新療法的最新進展。北Am精神病診所39:217-238。［Ref。］
  68. Hsu PD, Lander ES, Zhang F (2014) CRISPR-Cas9在基因組工程中的開發與應用。細胞157:1262 - 1278。［Ref。］
  69. 叢琳，冉法，Cox D, Lin S, Barretto R，等(2013)利用CRISPR/Cas係統進行多重基因組工程。科學339:819 - 823。［Ref。］
  70. Mali P, Yang L, Esvelt KM, Aach J, Guell M，等(2013)rna引導的Cas9人類基因組工程。科學339:823 - 826。［Ref。］
  71. Sander JD, jung JK(2014)編輯、調節和靶向基因組的CRISPR-Cas係統。生物技術32:347-355。［Ref。］
  72. Vasileva EA, Shuvalov OU, Garabadgiu AV, Melino G和Barlev NA(2015)用於幹細胞生物學的基因組編輯工具。細胞死亡與疾病6:e1831。［Ref。］
  73. Sanchez-Rivera FJ, Jacks T (2015) CRISPR-Cas9係統在癌症生物學中的應用。巨蟹座15:387 -395。［Ref。］
  74. Riordan SM, Heruth DP, Zhang LQ, Ye SQ (2015) CRISPR/Cas9在生物醫學發現中的應用。細胞生物學雜誌5:33。［Ref。］
  75. Saayman S, Ali SA, Morris KV, Weinberg MS (2015) CRISPR/Cas9技術在HIV治療中的應用。專家意見生物學雜誌15:819-830。［Ref。］
  76. Mandai S, Mori T, Sohara E, Rai T, Uchida S(2015)采用聚類規則間隔短回文重複序列/ Cas9係統生成高血壓相關STK39多態性敲入細胞係。高血壓66:1199 - 1206。［Ref。］
  77. 李鬆，薛紅，吳傑，饒淑珊，金dh，等(2015)CRISPR/Cas9係統生成的人誘導多能幹細胞NEUROG2雙敲入報告基因係。幹細胞發展24:2925-2942。［Ref。］
  78. 李鬆，薛紅，龍波，孫麗，張濤等(2015)利用CRISPR/ Cas9和Cas9雙nickase體係高效生成hiPSC神經譜係特異性敲入報告子。J Vis Exp e52539。［Ref。］
  79. Merkle FT, Neuhausser WM, Santos D, Valen E, Gagnon JA，等(2015)高效的crispr - cas9介導的敲入人類多能幹細胞在靶向位點缺乏不希望的突變。接線員11:875-883.[Ref。］
  80. Ratz M, Testa I, Hell SW, Jakobs S (2015) CRISPR/ cas9介導的內源性蛋白標記用於活體細胞的RESOLFT超分辨率顯微鏡。科學報告5:9592。［Ref。］
  81. 李娟，張斌，任毅剛，顧青雲，項勇和等。(2015)利用CRISPR/Cas9係統進行內含子靶向介導和內源性基因完整性維持敲入的研究。Cell Res 25: 634-637。［Ref。］
  82. Platt RJ, Chen S, Zhou Y, Yim MJ, Swiech L，等。(2014)CRISPRCas9敲入小鼠的基因組編輯和癌症建模。細胞159:440 - 455。［Ref。］
  83. Fujihara Y, Ikawa M(2014)基於CRISPR/ cas9的小鼠基因組編輯單質粒注射。方法酶譜546:319-36。［Ref。］
  84. 馬勇，馬軍，張旭，陳偉，於磊等。(2014)CRISPR/Cas9技術生成eGFP和Cre敲入大鼠。FEBS雜誌281:3779-3790。［Ref。］
  85. 管燕，邵燕，李東，劉敏(2014)通過CRISPR/Cas9產生大鼠基因組的位點特異性突變。方法酶譜546:297-317。［Ref。］
  86. 王鑫，周傑，曹超，黃傑，海濤，等。(2015)快速選擇豬體內高活性sgrna後，CRISPR/ cas9介導的雙等位基因高效破壞和位點特異性敲入。科學報告5:13348。［Ref。］
  87. ．阮軍，李輝，徐坤，吳濤，魏軍等。(2015)豬H11位點CRISPR/ cas9高效轉基因敲入。科學報告5:14253。［Ref。］
  88. 李娟，張斌，卜娟，杜娟(2015)基於內含子的基因組編輯:一種高效的產生敲入斑馬魚的方法。Oncotarget 6: 17891 - 17894。［Ref。］
  89. 董誌，董旭，賈偉，曹鬆，趙強(2014)通過標記原始生殖細胞提高斑馬魚基因組編輯的生成效率。國際生物化學雜誌，細胞生物學雜誌55:329-334。［Ref。］
  90. Agne M, Blank I, Emhardt AJ, Gäbelein CG, Gawlas F, et al.(2014)用於靶基因調控的模塊化CRISPR/dCas9效應器工具包。ACS合成生物3:986-989。［Ref。］
  91. Maeder ML, Linder SJ, Cascio VM, Fu Y, Ho QH，等(2013)CRISPR rna引導的內源性人類基因激活。自然方法10:977 -979。［Ref。］
  92. Gilbert LA, Larson MH, Morsut L, Liu Z, Brar GA，等(2013)真核生物中crispr介導的模塊化rna引導的轉錄調控。細胞154:442 - 451。［Ref。］
  93. Cheng AW, Wang H, Yang H, Shi L, Katz Y，等(2013)rna引導的轉錄激活器係統CRISPR-on對內源性基因的多重激活。Cell Res 23: 1163-1171。［Ref。］
  94. Heckl D, Charpentier E(2015)使用CRISPR-Cas9進行全轉錄組編輯。Mol Cell 58: 560-562。［Ref。］
  95. Zalatan JG, Lee ME, Almeida R, Gilbert LA, Whitehead EH, et al.(2015)利用CRISPR RNA支架構建複雜合成轉錄程序。細胞160:339 - 350。［Ref。］
  96. Tanenbaum ME, Gilbert LA, Qi LS, Weissman JS, Vale RD(2014)用於基因表達和熒光成像信號放大的蛋白質標記係統。細胞159:635 - 646。［Ref。］
  97. 劉雪霞，吳紅，季曦，Stelzer Y，吳霞等。(2016)編輯哺乳動物基因組中的DNA甲基化。167號房間，233-247 e217。［Ref。］
  98. McDonald JI, Celik H, Rois LE, Fishberger G, Fowler T，等(2016)基於重編程CRISPR/ cas9的誘導位點特異性DNA甲基化係統。Biol Open 5: 866-874。［Ref。］
  99. Vojta A, Dobrinic P, Tadic V, Bockor L, Korac P，等(2016)利用CRISPR-Cas9係統進行靶向DNA甲基化。核酸Res 44: 5615-5628。［Ref。］
  100. Konermann S, Brigham MD, Trevino AE, jung J, Abudayyeh OO，等(2015)轉基因CRISPR-Cas9複合體的基因組尺度轉錄激活。自然517:583 - 588。［Ref。］
  101. ．張穎，尹超，張濤，李芳，楊偉，等。(2015)CRISPR/ grna定向協同激活介質(SAM)誘導HIV-1潛伏儲層特異性、持續和強大的再激活。科學報告5:16277。［Ref。］
  102. Amabile A, Migliara A, Capasso P, Biffi M, Cittaro D，等。(2016)通過打-跑靶向表觀遺傳編輯實現內源性基因的可遺傳沉默。細胞167:219 - 232. - e14燈頭。［Ref。］
  103. Himeda CL, Jones TI, Jones PL(2016)手術或緊身衣:CRISPR/Cas9方法治療肌肉營養不良。藥理進展37:249-251。［Ref。］
  104. 楊穎，王磊，Bell P, McMenamin D, He Z，等(2016)雙AAV係統使cas9介導的新生小鼠代謝性肝病得到糾正。Nat生物技術34:334-338。［Ref。］
  105. Chengzu Long, John R mccanally, John M Shelton, Alex A Mireault, Rhonda Bassel Duby等(2014)通過CRISPR/ cas9介導的種係DNA編輯預防小鼠肌肉營養不良。科學345:1184 - 1188。［Ref。］
  106. Price AA, Grakoui A, Weiss DS(2016)利用原核適應性免疫係統作為真核抗病毒防禦。微生物學雜誌24:294-306。［Ref。］
  107. Kaminski R, Bella R, Yin C, Otte J, Ferrante P，等。(2016)通過基因編輯切除HIV-1 DNA:一項體內概念驗證研究。基因Ther 23: 690-695。［Ref。］
  108. Barrangou R, Doudna JA (2016) CRISPR技術在研究和其他領域的應用。Nat生物技術34:933-941。［Ref。］
  109. Cyranoski D (2016) CRISPR基因編輯首次在人體內測試。自然539:479。［Ref。］
  110. Haggarty SJ, Silva MC, Cross A, Brandon NJ, Perlis RH(2016)使用患者特異性幹細胞模型促進神經精神障礙的藥物發現。分子細胞神經科學73:104-115。［Ref。］
  111. Flaherty EK, Brennand KJ(2017)使用hiPSCs模擬神經精神複製數變化(CNVs)有可能揭示潛在的疾病機製。Brain Res 1655: 283-293。［Ref。］
  112. 段傑(2015)從精神分裂症基因組學到生物學的路徑:誘導多能幹細胞衍生神經元的基因調控和擾動及基因組編輯。神經科學公牛31:113-27。［Ref。］
  113. Pham X, Song G, Lao S, Goff L, Zhu H，等(2016)DPYSL2基因連接mTOR與精神分裂症。翻譯精神病學6:e933。［Ref。］
  114. Srikanth P, Han K, Callahan DG, Makovkina E, Muratore CR，等(2015)hiscs基因組DISC1中斷改變Wnt信號和神經細胞命運。電話12:1414-1429。［Ref。］

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條信息

文章類型:評論文章

引用:張濤，尹晨，肖曦，Marenda DR，胡偉(2017)轉錄因子4與精神分裂症的關係。精神病學與健康雜誌2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2474-7769.115

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出版的曆史:

  • 收到日期:2016年12月19日

  • 接受日期:2017年1月04

  • 發表日期:2017年1月11日