摘要

本文綜述了基於直接和間接方法的細顆粒表征的最新進展。2.5微米大小的細顆粒物被定義為人眼能見度降低的顆粒物，當濃度升高時，會導致空氣出現霧霾。在本文中，按照美國藥典(USP)對藥物配方的細顆粒大小和分布進行了很好的定義。本文重點介紹了直接方法，包括:沉降速率、分析篩分餾研究和光學顯微鏡;以及間接表征方法，其中包括激光衍射分析、方法驗證和滲透性程序。此外，粒度統計分析是在內部表達的，它被用來將收集到的大量數據總結成一種可用和可理解的形式，同時盡可能少地丟失關於原始調查人口的信息。

關鍵字

粒徑的測量;粒徑分布;顆粒形狀;粒子的表征;光學顯微鏡;激光衍射分析;粒子大小規格;溶解度;滲透率;細顆粒沉降

附錄

APIs-Active製藥成分;BCSBiopharmaceutical分類係統;慢性阻塞性肺疾病;DNA(脫氧核糖核酸;GI-Gastrointestinal跟蹤;HPH-High壓力均勻化;國際協調會議國際協調會議;LED-Light-Emitting二極管;PS-Particle大小;PSD-Particle大小分布; PGP-P-Glycoprotein; USPUnited States Pharmacopeia

簡介

細顆粒或物質被認為是降低人眼能見度的顆粒，當空氣濃度升高時，會導致空氣出現霧霾。它們的粒徑為2.5微米，與室內相比，在室外尤其高[1,2]。它們主要是固體與液體或氣體的分解。當在混合、擠壓和氣動處理動力材料的過程中進行測定時，對這些顆粒的表征是非常有用和重要的。此外，粒子的表征過程是由粒子的大小及其各種分布模式組成的。

最近，食品被加工成細小的顆粒供消費者消費。因此，細顆粒高度依賴於顆粒大小和粒度分布。其他同樣依賴於上述特性的特性包括粒子流動能力、可壓縮性和粒子密度[3]。此外，查明細微顆粒的特征使食品、製藥和其他處理細微顆粒的工業能夠加工和銷售其產品，以方便消費者消費或使用。

顆粒尺寸在製藥工業中的重要性

確定顆粒大小的重要性是必要的，因為顆粒的其他屬性可能會受到影響，也可能不會。根據Fairhurst和Weiner[4]所寫的一篇文章，他們回避了粒子表征是基於粒徑(PS)、粒徑分布(PSD)、有時顆粒形狀和形態的測量。他們還表示，PSD影響粒子的性質，如懸浮。在藥品貿易中，活性藥物成分(api)的PS和PSD在懸浮階段受到影響，因此對化合物的穩定性和可持續性有影響。在這些細顆粒的行為特征中觀察到PS和PSD的直接反應，包括化合物的生物利用度(用f表示)、毒性以及溶解速率[5]。原料藥和輔料的psd都可能影響藥品的可製造性(如流動能力、混合均勻性、相容性等)，最終影響藥品的安全性、療效和質量。因此，對於每個特定的藥物應用，應在不同的藥物開發階段評估粉末粒度分布對藥品可製造性和性能的影響[6]。此外，為控製藥品質量和確保生產一致性，應為每種藥品建立適當的粒徑規格。

對於固體口服製劑，顆粒尺寸在生產過程和成品質量中起著重要作用。例如造粒和包衣與粒徑增大有關，而碾磨則與粒徑減小有關。篩分和過篩涉及到不同粒徑顆粒的分離，可能會影響混合過程，影響共混均勻性。因此，了解粉末的顆粒大小和形狀對製造過程的影響是至關重要的。對於原料或加工中的材料，其顆粒大小對製造過程的影響(例如，混合、造粒、碾磨、混合、包衣等)是顯著的，因此控製這些藥物粉末的psd是必要的，以確保製造一致性。此外，了解一個細顆粒的PS和PSD的重要性對於整個化合物的組成以及組成化合物的特性都是至關重要的。在製藥工業中，細顆粒很重要，因為它們有助於化合物[6]的大小分布、溶解度和溶解。此外，它們還有助於藥物的給藥方式，如腸外、口服、局部和吸入。溶解度越高(主要是水溶性)，口服、父母或吸入的可能性就越大。溶解性越低(主要是唇溶性)的藥物，由於皮膚吸收增加，局部給藥的機會就越大。

建立粒徑規格

重要的是要了解在粒度規格中應該包括什麼信息，以便滿足法規要求。根據國際協調理事會(ICH)指南Q6A，規範被定義為一係列測試、分析程序的引用和適當的驗收標準，即[7]所述測試的數值極限、範圍或其他標準。由於篩分和激光衍射是藥物應用中最常用的方法，討論將主要集中在這兩種粒度測定方法。

分析性程序

關於分析方法，美國藥典(USP)通則<786>和<429>分別為篩分法和激光衍射法提供了有用的信息和要求。總之，如果原料藥的粒徑對藥品性能(即溶出度、溶解度、生物利用度、含量均勻性、穩定性或產品外觀)或藥品可製造性(即可加工性)至關重要，則需要製定粒徑規範。

表征方法

對於原料藥，ICH指南Q6A提供了關於何時應考慮粒徑規格[7]的指導(決策樹#3)。有各種各樣的技術用來估計粒子的大小，這些被分類為直接或間接方法。一些直接的粒度估計方法包括光學和圖像分析，而一些間接的粒度估計方法包括沉降、篩分、流體分類和掃描。

直接的方法

這是一種用來估計細顆粒大小分布的描述技術。它常被稱為一種確定的方法，因為粒子可以直接觀察和測量。細顆粒表征的直接方法包括沉降法、分析篩分餾研究和顯微鏡。

沉降速度:這一過程也稱為固相沉降，它發生在涉及懸浮液[7]的大多數過程中。這可以用斯托克斯定律來表示，斯托克斯定律涉及的參數包括直徑(D)、引力常數(g)、有效固體密度(ρ_年代)、液體密度(ρ_l)、液體粘度(n)、沉降速度(高度/時間)(U=H/t)[8]。

分析篩分餾研究:這包括粉體的分餾，這是一種常用的粉體表征和分類技術。它是測定顆粒狀粉末如原料藥、輔料和片劑顆粒大小分布的一種選擇方法。

藥物材料的篩分分析在USP通用測試<786>中有充分的描述。USP確定了兩種篩分方法:幹式篩分(標記為方法一)和濕式篩分(標記為方法二)。篩分表征的不準確性和不確定性源於篩渣稱重的實驗問題和篩麵編織或鋼絲網的非理想性質。

使用鋼絲網的分析篩分提供了尺寸的二維估計，因為每個粒子的最小尺寸決定了它通過給定篩孔的能力。已知標準篩孔尺寸約為50微米[9]。對於篩分法，為了驗證穩健性，建議使用以下參數:(1)樣品質量，(2)抽頭率，(3)轉速，(4)攪拌時間。

光學顯微鏡:它們在製藥實驗室中廣泛存在;然而，由於缺乏對可用的不同類型的照明的了解和適當的樣品製備技術，它們很少被充分利用。常用的照明類型包括:亮場、暗場、斜場、偏振光、相位對比和差分幹涉對比。

Brightfield照明:這是一種光學顯微鏡，通過光吸收、折射率或顏色[10]的變化產生對比度。當垂直於物鏡軸的表麵顯得明亮時，就會發生這種情況。它是第一種形式，也是使用最廣泛的。然而，它可能是最不適合細顆粒的表征，因為如果細顆粒是透明晶體，那麼顆粒可能出現為幾乎沒有特征的輪廓。

暗視野照明:作為光學顯微鏡的一種形式，光線從360°角定向在物鏡周圍，而不是穿過它。散射光是由光學不連續引起的，光被進入物體[10]的特定角度的任何表麵不規則反射。從一個絕對的平麵鏡麵表麵的最微小的偏差將顯示出明亮的黑色背景。因此，這種類型的照明在檢查粒子的外部和內部地形時是有用的

斜照明:這種類型的照明發生時，光線偏心[10]。這使它們以一個角度從一個方向撞擊反射麵。這種類型的照明在觀看大晶體和顆粒的表麵地形是有用的，因為它在不平坦的表麵上創建陰影，導致三維浮雕。越來越多的顯微鏡工作者在低倍率下工作，轉而使用光纖和發光二極管(LED)照明器來提供傾斜照明。

偏振光照明:這是一種基於光散射的成像技術。它可以對具有微米尺度分辨率的透明和半透明樣品進行快速的二維到三維成像。它還可以根據背向散射光的偏振狀態提供圖像對比度，已被應用於許多生物醫學領域和非醫療領域。此外，它還有許多值得理解的有價值的性質。大多數顯微鏡照明光源發出非均質光束，其中波在垂直於傳播軸的各個方向振動。偏光媒體呈現出光學狹縫，其作用有點像百葉簾。它們通過根據狹縫的方向偏光的光平麵的一部分。偏振光元件通常將32%的入射光傳輸為平麵偏振光。

相襯照明:這使得人們可以不染色地觀察活的有機體，通常主要是真核生物的內部結構。染色常致人死亡，並能改變標本。這是白光技術[12]的一個例子。

差分幹涉對比照明:這是一種顯微鏡技術，通過將光的場梯度轉換為強度變化來可視化弱對比的樣本。它已經成為生物標本成像的無標簽工具。光剪切棱鏡和偏振光被用來放大樣品厚度、梯度和折射率[13]的微小差異。

間接的方法

這也被稱為一種描述技術，用來估計細顆粒的分布大小。它包括最流行的間接細顆粒表征方法。這被稱為激光衍射分析，方法驗證和滲透程序。

激光衍射分析:這提供了一種間接測量球形粒子大小的方法，其原理是，已知大小的粒子傾向於通過一個給定的角度衍射光，該角度隨著大小[14]的減小呈對數增加。此外，通過對衍射圖樣的分析推導出細顆粒樣品，並利用一組複雜方程對其進行了評估。對於激光衍射方法，推薦使用以下參數來驗證其魯棒性:(1)測量穩定性，(2)折射率，(3)色散壓力(用於幹測量)，以及(4)樣品濃度、超聲和攪拌速率(用於濕測量)。它應該顯示分析的可靠性與方法參數的故意變化有關。方法驗證報告中還應包括一項研究，以證明分析程序中描述的取樣和樣品分散策略是可靠和可重複的。最後，建議使用成像分析作為輔助工具來評估顆粒的形狀，大小範圍，以及所選篩分或激光衍射方法的適用性。

方法驗證:粒度測定方法的驗證通常包括精度(重複性和中間精度)和魯棒性的評估。其他ICH定義的驗證參數，如特異性、線性度、範圍、準確性、檢出限和定量限通常不需要用於顆粒分級方法的驗證。對於精密度的驗證，可重複性是指在實驗室內短時間內使用相同的分析人員和相同的設備進行分析程序。中間精度(也稱為堅固性)是一個實驗室內變化的度量，如在不同的日子，或在同一實驗室中使用不同的分析人員或設備[4]。如果將粒度測定方法轉移到其他實驗室，則需要對可重複性進行評估，其中包括在不同實驗室中使用分析程序。

分析方法的魯棒性是對其不受方法參數的微小但有意的變化影響的能力的度量，並提供了在正常使用期間其可靠性的指示。在發展顆粒分級法時，應考慮對魯棒性的評價。一旦確定了最佳方法參數，就可以通過考慮這些參數的微小變化來評估魯棒性。

滲透過程:這被定義為粉體的形成獨立於流體[15]。此外，它允許液體緩慢地通過粉末或細顆粒輕鬆。當存在兩種或兩種以上的流體時，每一種流體的滲透率都會降低。滲透率取決於顆粒的大小。顆粒的尺寸越大，流體的滲透性越低;顆粒的尺寸越小、越細，流體的滲透性越強。

微粒的操作完整性

當開發用於研究細顆粒的測試樣品製備和表征程序時，必須確定對細顆粒的處理確實改變了它們的結構，無論是通過破壞結構還是通過引起絮凝。

細顆粒結構的壓裂:影響細顆粒破裂行為變化的主要因素不是結構破片的大小，而是顆粒的大小和密度分布。這意味著微觀結構碎片大小不是導致細顆粒[16]斷裂行為發生質變的因素。

絮凝:對微細浸染貧礦元素進行簡單的磁選，由於地麵礦物顆粒的細小尺寸和聚集，導致微細顆粒[5]的回收效率低下。例如，在激光衍射分析之前，在液體載體中分散藥物的一種常見技術是在超聲波清洗浴中攪動懸浮顆粒。對一般的觀察者來說，超聲攪拌似乎是一個相對較低的能量分散過程。然而，懸浮的細顆粒實際上受到的衝擊力是每平方厘米噸的數量級。把一張家用鋁箔放在超聲波水浴中一到兩分鍾就可以證明其影響的程度。當強光透過箔片觀察時，可以看到箔片上布滿了細小的小孔。在超聲波形成的真空填充腔坍縮過程中，微觀水滴撞擊箔片，從而刺穿箔片。

因此，很容易看到超聲是如何導致凝塊分解成比凝塊小得多的組成單位的。同樣的，如果藥物晶體是易碎的，僅僅幾秒鍾的超聲波水浴就能使晶體嚴重破碎。甚至在破碎藥物晶體的網格分析過程中，也觀察到了振動的能量。因此，樣品的意外改變將導致將粒度信息與粉末的行為聯係起來的問題。因此，在常規使用任何製備技術之前，應通過在光學顯微鏡的幫助下觀察製備前後的細顆粒來評估測試樣品製備的效果。

細顆粒的性質

結構:由於範德華力[17]內聚性的影響，細顆粒的結構依賴於顆粒的大小。隨著粒子尺寸的減小，粒子間的力，如範德華力，變得更占優勢。這種作用力使細顆粒的結構發生變化，變得更加均勻。

粒度分布:這對產品和工業，特別是製藥工業非常重要。粒徑分布與該行業的相關性在於，穩定性、美觀性、吸收率和總生物利用度都受到顆粒的粒徑和分布的影響。顆粒大小在決定不同顆粒類型[18]的不同下沉速率方麵起著重要作用。粒子越細，就越容易在溶液中穩定，反之亦然。

表麵性質:這些對細顆粒很重要，因為它們容易粘附在粗糙、堅硬或潮濕的表麵上。細顆粒的粘附確實是一個複雜的過程，因此細顆粒的形狀、大小和硬度決定了它適合什麼樣的表麵。例如，陶瓷和玻璃相比，陶瓷材料中更容易吸收細小顆粒。這是由於玻璃材料的表麵光潔度較低，其對顆粒的粘附性能比陶瓷材料低。

粒子的表征

粒子表征分為兩類:物理和化學的複雜性。細顆粒的物理複雜性，是由一些特性組成的。這些包括:顆粒的大小，顆粒的形態(顆粒是如何形成的)和顆粒的結晶度。此外，粒子的化學複雜性包括:粒子的元素組成、化學形態、化學滿足度和同位素比[20]。

物理複雜性

顆粒大小:這被視為粒子(主要是細粒子)最重要的物理性質。這一特性在許多行業中都有體現，它是許多產品測量中的一個關鍵參數。它直接影響以下藥物性質:反應性或溶出率，如片劑、膠囊或催化劑，懸浮穩定性，如沉降率，成分和輔料的手感和質地，給藥方式和療效，如吸入、局部、親代或口服，外觀，如塗膜，粘度，如鼻腔噴霧劑，流動能力和處理，以及化合物的孔隙度和密度。粒徑的減小可以通過一係列不同的方法來實現;其中包括:微粉化和納米懸浮。

微粉化:這是一種簡單的技術，涉及到將粗粉轉移到平均粒徑範圍為2-5毫米的超細粉。大多數情況下，隻有一小部分顆粒位於1毫米大小範圍[22]以下。顆粒的微粉化是通過使用銑削技術進行的，包括噴氣磨、球磨機和高壓均質(HPH)。這類粒徑減小的例子將在粒徑對溶解度的影響下闡述。表1將顯示微粉化在降低[23]粒徑方麵的優點和缺點。

優勢	缺點
用來增加溶解的表麵積	不會增加平衡溶解度嗎
通過增加表麵積增加藥物的溶解速率	由於不改變藥物的飽和溶解度，故不適用於劑量數較大的藥物

表1:微粉化的利弊

Nano-suspension:這是一種純藥物顆粒的亞微米膠體分散體，通過使用表麵活性劑來穩定。一些涉及納米懸浮液的技術包括濕磨和均質化。這種方法已被用於增加幾種藥物的溶解度，其中一些藥物包括:紫杉醇、他澤ide、兩性黴素B、布帕伐醌和阿托伐醌。表2將說明使用納米懸浮作為降低顆粒尺寸的手段的一些優點和缺點[24,25]。

優勢	缺點
增加溶解率	高能多形體轉化為低能晶體形式
引起並增加表麵積	水晶形態通常不具有治療活性

表2:納米懸浮液的優缺點[24,26,27]

形態學-粒子形狀

就像顆粒的大小一樣，顆粒的形態也同樣重要，因為它可以影響化合物加工過程中的許多性質。這已成為許多製造業感興趣的領域。顆粒形狀可能影響的一些領域包括:藥物活性，如反應性和溶解度，食品成分，如質地和手感，以及藥物輸送係統，如流動能力和處理能力。表1列出了藥物製劑中使用的一些顆粒形狀及其根據USP的定義。顆粒形狀不同，對藥物流動能力的影響也不同。這種基於粒子類型的效果在下麵的表3和表4(圖1)中有更好的說明。

圖1:一些不同形狀的粒子[29]

顆粒形狀	定義
針狀	針狀顆粒寬度和厚度相近的細長的針狀顆粒
柱狀	比針狀顆粒的寬度和厚度大的長而薄的顆粒
片	長度和寬度相似的扁平細顆粒
板	長和寬相似的扁平顆粒，但有較大的顆粒 厚度比雪花
板條	細長的葉片狀顆粒
等分	長度、寬度和厚度相似的粒子這包括立方體和球形

表3:USP[28]規定的形狀表征

粒子類型	定義	對流動的影響
纖維粒子	有規律或不規則的線程狀	流動能力差，容易過橋
片狀顆粒	彈性板	往往產生比不規則形狀的互鎖顆粒更強的流動能力，但比球形、橢圓形和等維顆粒更弱的流動能力。它們也可能導致橋接
球形粒子	全球的	這些通常產生良好的流動能力
不規則的粒子	這些不對稱	這通常會產生較差的流動能力，並導致橋接
細粒度的顆粒	它們具有近似和等維不規則形狀	它們的流動能力低於球形和橢圓形
長方形的粒子	它們有光滑的邊緣	它們通常產生良好的流動能力

表4:顆粒形狀和流動的影響[29]

顆粒形狀的因素

粒子形狀的描述通常被認為是複雜的，但形狀因子的目標是定義不規則粒子的形狀。因此，一個數學模型被用來識別一個粒子的球形或方形，以及一個不規則粒子與通常可識別的形狀[30]的不同之處。形狀因素通常被認為與顆粒大小和流動能力無關。雖然有許多肉眼看來大小和重量相同的藥物顆粒，但它們的形狀分布往往很廣，因此形狀因子[28]。製藥行業中一些常用和引用的形狀因素包括但不限於:

瓦德爾真正的球形和圓度

這是製藥工業中使用的最古老的顆粒形狀因子。真球度是由測量到的不規則粒子與完美球的接近程度以及不規則粒子與完美球[30]之間的關係來定義的。

校正因子

修正因子可以用不規則粒子統計直徑不同的體積因子和表麵因子表示。用下式表示:

\ [V = \{(\πd_v ^ 3) \ div 6 \} ={\α_v} {d ^ 3 }\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,( 1) \]

\ [S = \π{d ^ 2} _ ={\α_}{d ^ 2 }\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,( 2) \]

此外，當Sw與特定方程(Sw)[30]有關時，體積和表麵因子也可用於特定方程(Sw)。

Dallavalle的形狀係數

這個因子對於對數正態分布是有用的，因為大小-頻率的形狀也被稱為密度分布曲線，可以在將Martin的校正因子與Hatch-Choate方程[30]結合時考慮到。

分形維數

分形維數表示顆粒的不規則或粗糙程度。此外，它還指由許多形狀相同但大小不同的小副本組成的粗略幾何形狀。盡管它很獨特，但它並沒有在製藥工業中得到普及，因為它不能清楚地區分球形、多邊形或無組織顆粒[31]。

單麵臨界穩定性

這是一個二維形狀因子，用來表征一個粒子的圓度。它被確定為水平平麵與粒子所處表麵之間的最小夾角。與其他形狀相比，這個因子更適用於球形形狀。然而，它隻檢測到圓度的微小差異，需要使用專門的計算機係統[30]對所涉及的粒子進行單獨的測量。

結晶度

顆粒的結晶度，特別是細顆粒的結晶度，對顆粒的擴散速度、硬度、密度以及透明度都有很大的影響。顆粒或原料藥的結晶性越好，其擴散速率越高，從而提高了顆粒或原料藥的生物利用度。同時，如果一個粒子的結晶度降低，那麼它的擴散速率就會降低該粒子或藥物的生物利用度。顆粒的結晶度可以通過添加以下物質來降低:添加藥物輔料(顏色、調味劑等)等添加劑，定期添加到藥物中，使其對患者更有吸引力。

提高溶解度

藥物溶解度定義為在特定的溫度、pH值和壓力等條件下，藥物溶質溶解在溶劑中的最大濃度。這可以用組分、百分比、量濃度、質量摩爾濃度、體積分數和摩爾來表示。此外，藥物的溶解度以各種描述性術語來描述，這些術語是基於藥物在溶劑組分[32]中的溶解量。表5概述了溶解度的各種描述術語，以及以每克溶質毫升為單位的溶劑的近似體積。

描述性的條款	每克溶質的近似溶劑體積，單位為毫升
不溶	≤1
自由的可溶性	≤1 - 10
可溶性	≤10 - 30
少可溶性	≤30 - 100
微溶	≤100 - 1000
略微可溶性	≤1000 - 10000
不溶性	≥10000

表5:藥物溶解度描述術語[33]

提高滲透率

藥物的通透性對藥物達到全身吸收至關重要。對於低通透性藥物，如二甲雙胍和阿利斯克倫，采用高劑量配製，以彌補其低生物利用度。基於溶解度和滲透性對原料藥進行分類的框架稱為生物製藥分類係統(BCS)。低滲透性api為BCS III和IV類，高滲透性api為BCS I和II類。提高低滲透性藥物生物利用度的一些常見方法包括:腸膜滲透增強劑、p-糖蛋白(PGP)抑製劑、前藥物、脂質或表麵活性劑載體和鐵配位絡合[34]。

需要溶解度和滲透性

有許多因素可以限製藥物在胃腸道的吸收，其中包括原料藥的溶解度和滲透性。一旦原料藥口服，它必須溶解在胃液或腸液中，才能輕易滲透胃腸道膜，從而進入體循環。基於溶解度和滲透性水平，BCS可用於識別I - IV類原料藥[34,35]。具有高溶解度和滲透性的原料藥在親水性環境中具有較高的生物利用度。相反，那些低溶解度和滲透性的化合物在親脂性環境中具有較高的生物利用度。表6根據溶解度和滲透性說明了一些BCS I到IV類藥物。

BCS類	溶解度/滲透率狀態	問題	例子
我	高溶解度高滲透性	酶降解腸壁外排	β受體阻滯劑，比如心得安，美托洛爾
2	低溶解性高滲透性	增溶和生物利用度	非甾體抗炎藥如酮洛芬抗癲癇藥如卡馬西平
3	高溶解度低滲透	酶降解，腸壁外排和生物利用度	受體阻滯劑如阿替洛爾，組胺2受體拮抗劑如雷尼替丁
4	低溶解度低滲透	溶解作用，酶降解，腸壁外排和生物利用度	噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪類循環利尿劑如速尿

表6:生物製藥分類係統(BCS) [36,37]

粒徑對溶解度的影響

眾所周知，顆粒的大小可以極大地影響溶解度。因此，各種技術被用來增強藥物的溶解度。在提高藥物溶解度和物理改性的技術中，減小顆粒尺寸和改變結晶習性是提高藥物溶解度最常用的方法。顆粒技術，一種在藥劑學中用於修改低溶性藥物的物理化學、微觀測量和生物藥劑學特性的技術，從而改善其溶解度[22](圖2)。

圖2:粒子技術序列[22]

表7概述了一些用於製藥的顆粒技術，以減小固體物質的顆粒大小，從而增加藥物的溶解度。此外，還包括了經曆各種過程的藥物的例子[38,39]。

粒子技術	方法	例子
機械微粉化	球磨高壓均質(HPH)	西西他唑，布洛芬，達那唑，卡馬西平，雙嘧達莫，吲哚美辛，潑尼鬆龍，卡馬西平，硝苯地平
用新型粒子工程減小顆粒尺寸	低溫噴塗，加工/噴塗冷凍成液晶工程	丹那唑，卡馬西平，格列本脲，非班特，伊曲康唑
固體比技術	噴霧幹燥，原位成鹽，聚合物固化	尼莫地平，氟比洛芬，德西布洛芬，多西他賽，克魯明，美洛昔康，非諾貝特，布洛芬
絡合與環糊精	冷凍幹燥、真空蒸發、揉捏	吡喹酮，Bifonazole, Clotrimazole，塞來昔布
聚合物膠束	透析、冷凍幹燥	紫杉醇，依托泊苷，多西紫杉醇，17-AAG，兩性黴素B
凍幹脂質體	冷凍幹燥法	Sirolomus(雷帕黴素),紫杉醇
固體脂質納米粒	溶劑乳化-蒸發/擴散	全反式維甲酸，維甲酸

表7:粒子技術與方法[22,40]

化學的複雜性

元素組成:細顆粒的元素組成非常重要，因為它們造成傷害的風險增加，特別是如果它是一種藥品。個體發生不良反應的可能性特別與藥物顆粒的元素組成有關，這些元素包括鎳(Ni)、鋅(Zn)、矽(Si)、鋁(Al)、釩(V)、鉻(Cr)、砷(as)和溴(Br)[41]。顆粒元素組成的一些相關不良影響可能導致以下情況:心血管風險增加、呼吸係統住院人數增加、死亡率增加和出生體重降低。據報道，對於這些元素化合物，在細顆粒中發現的有機化合物和過渡金屬已知具有增加的毒性，因為它們有能力引起炎症，並引起呼吸和心血管影響[41,42]。

化學形式:細顆粒物的化學形態非常重要，因為它提供了細顆粒物的基因組成，就像人類的基因組成(DNA)一樣。在細顆粒中發現的一些化學物質包括但不限於微量金屬和一些水溶性離子。一些微量金屬包括:鐵(Fe)，鈦(Ti)和錳(Mn)。一些水溶性離子包括:鈉(Na⁺)，氯(Cl)，鎂(Mg^{2 +}(Ca),鈣^{2 +})、溴(Br)和一氧化氮(NO^-)[43]。

同位素比率:這些微粒確實是有害的，因為這些微粒被環境、礦物和製藥等行業使用。由於這些同位素對一般人群不安全，它們往往會增加這些細顆粒的毒性。

汞就是一個例子，它是一種全球分布的危險金屬，因其對環境的持久性和毒性而聞名。此外，汞有7種穩定的同位素(¹⁹⁶汞、¹⁹⁸汞、¹⁹⁹汞、²⁰⁰汞、²⁰¹汞、²⁰²Hg,²⁰⁴汞)[44]和在人群中廣泛使用，導致毒性增加。因此，在細顆粒中使用這些有害同位素時必須謹慎。

細顆粒物的影響

人們對細顆粒物對健康的影響以及它如何影響慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和肺炎等呼吸係統疾病進行了過多的研究。這些導致了死亡率和住院人數或急診室就診人數的增加。與10微米的粗顆粒相比，細顆粒對健康的影響更大，因為它們產生不良影響的幾率更大。此外，這些2.5微米的細顆粒主要由硝酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、有機和元素碳、金屬和水[45]等多種有機和無機化合物組成。此外，細顆粒對心血管疾病的影響已被證實，包括缺血性心髒病、心律失常、心力衰竭和心髒驟停[46]。

呼吸係統健康:研究表明，細顆粒物對呼吸健康的影響主要發生在溫暖或寒冷的季節，而不是同時發生在兩個季節。這完全取決於所研究的地區。根據Cheng等人寫的文章，他們的研究表明，細顆粒物的影響在寒冷的月份是主要的。相反，Samoli等人寫的文章[45]表明，細顆粒確實對呼吸係統疾病有不利影響，但這些影響大多發生在較暖和的月份，而不是較冷的月份。已知這些顆粒含有足夠小的可吸入顆粒，從而使它們很容易穿透呼吸係統的胸部區域[46,47]。

心血管健康:細顆粒物對心律失常、心力衰竭、缺血性心髒病、心髒驟停等心血管疾病的影響導致死亡率上升。這種影響是由於心血管疾病患者與細顆粒物[48]長期接觸造成的。影響心血管疾病的細顆粒包括轉化產物，如由初級硫和氮氧化物化合物產生的硫酸鹽和亞硝酸鹽顆粒，以及由有機化合物[48]產生的二次有機氣溶膠。因此，據預測，這些細顆粒會導致毒性增加，並增加係統性心血管影響的風險。表8說明了顆粒物、顆粒大小及其對人體健康影響之間的關係。

可吸入顆粒物(PM)	粒子大小(≤µm)	對人類健康的影響
PM100	One hundred.	在空氣中持續存在，沒有證據表明對人體健康有不良影響
可吸入顆粒物	10	進入呼吸係統，沉積在呼吸道，引起呼吸道疾病
PM2.5	2.5	通過呼吸道進入肺泡，再進入血液循環，引起各種疾病。
PM0.1	0．1

表8:顆粒物對人體健康的影響[48]

統計分析

粒度統計分析的目標是將收集到的大量數據總結成一種可用和可理解的形式，同時盡可能少地丟失關於原始種群的信息。此外，經常需要對異構係統(例如具有PSD的係統)使用統計分析。需要了解統計的一些領域包括:抽樣、信息顯示(不連續和連續分布、數量和體積/質量、統計過程控製以及計算和了解平均值)。

此外，一個連續分布的主要例子用一個頻率曲線來說明，它很容易通過直方圖條中的任何點。考慮到這一點，大小無限小的增量表示垂直軸上的數量無限小。在這種情況下，水平軸和垂直軸對任何粒徑技術來說都是一個數學挑戰。線性垂直軸不能處理少量的顆粒，而水平線性軸不能處理顆粒大小分析中通常遇到的範圍。

為了在垂直軸上恰當地表示連續分布，它必須具有相同數量的水平帶，對軸的含義有正確的理解，如理解測量的性質和理解較低端的數學“磚牆”。最後，應用適當的轉換，從而理解任何假設和適用性。最小質量的計算由Pierre Gy和A. F. Rawle用兩種不同的方法描述。Pitard / Gyσ使用²而羅勒用的是粒子的數量。

Pitard / Gy:

\[女士= \ \,18 pf {\ rm {}} {d ^ 3} {\ rm{/}}{\σ^ 2}{\ rm { }}\,\,\,\,\,\,\,( 1) \]

(d為95%通過)

F =形狀因子(圓球= π/6，立方體= 1)

Rawle:

\[=女士\ \ p \離開({\π/ 6}\右){d ^ 3} {\ rm{/}}{\σ^ 2}{\ rm { }}\,\,\,\,\,\,\,\,\,( 2) \]

(X95;方麵考慮)

P表示密度，單位為g/cm^3.， d為尺寸單位cm， σ為基本采樣誤差(FSE) (Pitard/Gy)。Gy對顆粒材料的一些理論誤差類型進行了采樣，並在下麵表9中加以說明:

符號	錯誤類型	主題/描述
菲	根本性的錯誤	構成異質性的結果，CH(粒子在化學或物理上的不同)
通用電氣	分組和分離錯誤	分布異質性的結果，DH
CE2	遠程異構波動誤差	跨越空間或時間的趨勢
CE3	周期性非均勻漲落誤差	跨越空間的周期性水平 時間
德	增量界定錯誤	確定要取的正確樣本。考慮正確采樣裝置的體積邊界
EE	增量抽取錯誤	去除預期的樣品。考慮取樣裝置切割邊緣的形狀
體育	準備錯誤	樣品退化，粗誤差，分析物損失或增益

表9:顆粒材料的理論誤差類型

統計檢驗分為兩組:參數檢驗和非參數檢驗[49]。這些將在下麵的段落中進一步討論，每一段都展示了今天常用的例子。其中一些統計檢驗用於分析原料藥的藥理特性。

參數測試

這些方法通常更可靠，需要更少的數據才能得出更有力的結論。該測試要求數據的至少三個參數為真，而不是假設為真。第一個參數，數據必須是正態分布，這意味著它必須遵循鍾形曲線。其次，數據需要具有相等的方差和標準差。最後，數據必須是連續的。例子包括:皮爾遜乘積相關係數，學生t檢驗，z檢驗和方差分析檢驗。皮爾遜乘積相關係數表示為(r)，表示來自同一主題的兩個連續變量之間相互關聯的程度。此外，學生t檢驗被認為是應用最廣泛的檢驗，因為它涉及到平均值、標準差和樣本數量來計算檢驗統計量。此外，z檢驗使用標準總體的方差，而不是標準偏差，最後，方差分析(ANOVA)檢驗合並了平均值和方差，以確定檢驗統計量。此外，它被用來表示組是相同的還是不同的，零假設通常被聲明為組是相同的，它的統計檢驗被稱為f比。

非參數檢驗

如果數據不滿足上述參數檢驗的任何參數，則必須使用非參數檢驗對其進行分析。對於非參數檢驗，通常需要更多的數據才能得出相同的結論。因此，在分析之前，以分類方式表示的數據通常必須轉換為連續數據。一些例子包括:卡方、斯皮爾曼等級係數、曼-惠特尼u檢驗和kruskal-Wallis。卡方檢驗用於比較輸入和輸出變量為二元的多個組，而與皮爾遜乘積相關係數不同的斯皮爾曼秩係數決定了單個數據點的兩個變量相互預測的好壞。此外，曼-惠特尼u檢驗，有時被稱為Wilcoxson秩檢驗，類似於連續變量的t檢驗，也可用於序數數據。它比較兩個獨立的種群，以確定它們是否真的不同。最後，Kruskal-Wallis檢驗使用順序數據的秩來進行方差分析，以確定多個組之間是否相似。

試驗驗證標準

分析試驗驗證的主要目標是證明該方法適合於其預期用途，如對已知產品的效價和雜質的評價。此外，試驗驗證的目的是提供科學證據，證明分析方法是可靠的和一致的，然後才能用於產品的日常分析。評價分析方法的關鍵標準包括:特異性、準確性、精密度、檢出限、定量限、靈敏度、工作範圍和線性、穩健性和重現性。該驗證方法受ICH[50]控製。表10詳細闡述了ICH所描述的每種驗證特征的定義。

驗證特征	我的定義
特異性	在可能存在雜質、降解物、基質等組分的情況下，明確評估分析物的能力。
精度	也被稱為真實。它表示被接受為常規真值或被接受的參考值的值與發現的值之間的緊密一致性。
精度	表示在規定的條件下，從同一同質樣品的多次采樣中獲得的一係列測量值之間的一致性(離散度)的密切程度。通常分為三個級別:可重複性，中等精度和可重複性。
可重複性	這表示在短時間間隔內相同操作條件下的精度。
繁殖	這表達了實驗室之間的精確性(合作研究通常用於方法的標準化)。
檢出限	這是樣品中可以檢測到的、但不一定能定量為精確值的被分析物的最低含量。
定量限	這是在合適的精確度和準確性下，可以定量測定樣品中被分析物的最低含量。
線性	它是(在給定範圍內)獲得與樣品中分析物濃度(量)成正比的測試結果的能力。
工作範圍	這是樣品中分析物濃度(包括這些濃度)的上、下濃度(量)之間的間隔，已證明該分析方法具有適當的精密度、準確性和線性水平。
魯棒性	這是對其不受方法參數中微小但有意的變化影響的能力的度量，也提供了在正常使用期間其可靠性的指示。

表10:測試驗證標準和定義[50]

總結

本文從直接分析和間接分析兩方麵綜述了細顆粒表征的最新進展。這兩種表征方法有助於識別各種夾雜物，識別細顆粒。有關於藥物配方的詳細說明;本綜述中收集的信息為所有從事配方工作的人提供了全麵的數據收集。此外，這裏很好地解釋了統計分析的使用，包括一些已知統計學家在將大量收集到的數據總結為一種不僅可以理解，而且還可以在不丟失原始人口數據的情況下使用的形式時所使用的公式。在藥物配方的各個領域都需要統計理解。這包括但不限於抽樣、顯示涉及不連續和連續分布的信息、數量和體積/質量、統計過程控製和計算平均值。

此外，顆粒的表征總是基於粒度(PS)、粒度分布(PSD)的測量，有時也基於顆粒的形狀和形貌。同時，PSD也會影響懸浮等細顆粒的性質。原料藥和輔料的psd都影響藥品的可製造性，包括流動能力、混合均勻性、相容性，進而影響特定藥品的安全性、療效和質量。因此，了解粉末的粒度和形狀對製造過程的影響是至關重要的。最後，了解細顆粒的PS和PSD的重要性對整個化合物的整體組成及其特性非常重要。

確認

這項工作得到了馬裏蘭大學係統(2016年威爾遜·埃爾金斯教授獎)的支持。作者也感謝美國食品和藥物管理局和科平州立大學的行政支持。內容完全是作者的責任，並不一定代表資助機構的官方觀點。

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文章類型:評論文章

引用:Fornishi YL, Fahmy R, Sobhi HF(2018)細顆粒直接和間接表征方法的研究進展。J pharmaceutical Anal Insights 2(1): dx.doi.org/10.16966/2471-8122.116

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出版的曆史:

收到日期:2018年3月06

接受日期:2018年3月30

發表日期:05年4月,2018