摘要

年齡相關性黃斑變性是導致失明的常見原因，其更嚴重的表現是脈絡膜新生血管膜，可影響一個人的生活質量，尤其是黃斑下形式。膜的處理，在過去，隻進行激光光凝膜，這減少了視力損失的風險，如果治療及時。如果被治療的膜位於黃斑，中央視覺區域，盡管治療，結果是不好的。從黃斑光凝研究到現在的眼內注射，幾項研究證明，通過及時的激光光凝治療，對比敏感度在幾年內得到了改善，比病灶不治療要好。最近的研究表明，用於脈絡膜新生血管膜治療的新開發藥物的作用機製有助於改善患者的預後。

古代的治療方法仍然在進行，如光動力療法，作用是阻止膜的生長，但必須重複幾次才能達到想要的結果。另一種持續時間不長的選擇是上腋下熱療，使用非熱激光治療脈絡膜新生血管膜;進行了黃斑易位等治療，但有許多與手術相關的並發症，並被停止;臨床藥理學研究表明血管內皮生長因子是脈絡膜新生血管病變的前體。

因此，膜的藥理治療發展到了今天眼科中最進化的藥物，開始於pegaptanib鈉(Macugen)和其他正在研究中的藥物，如貝伐珠單抗(Avastin)。Ranibizumab (Lucentis)也被用於該疾病的治療，Aflibercept(眼瞼)被批準並在許多臨床方案中使用。皮質類固醇是脈絡膜新生血管膜治療的一種選擇，值得一提的是醋酸曲安奈德、奧祖德(地塞米鬆植入)和伊魯維恩(氟辛諾酮丙酮)，最後一種是玻璃體內植入，與前麵提到的其他藥物不同，是通過注射的方式。及時診斷是需要的，因為許多患者到達的時間超過了治療膜，這可能會惡化他們的結果。臨床檢查、10月和10月血管造影應用較多。我們希望改變對這些藥物作用機製的結果理解，並嚐試開發新的治療方法和有效的藥物。

我們報告了一例用貝伐珠單抗治療視網膜下新生血管膜失敗並形成複發性新生血管膜的病例，並提出了一種切換藥物的新治療方法。

關鍵字

年齡相關性黃斑變性;脈絡膜新生血管形成;血管內皮生長因子;眼內注射;眼內植入物

縮寫

ARMD:年齡相關性黃斑變性;CNV:脈絡膜新生血管形成;VEGF:血管內皮生長因子;PDT:光動力療法;PEDF:色素上皮衍生因子;RPE:視網膜色素上皮;FDA:食品和藥物管理局;10月:眼ct;費爾南多-阿隆索:熒光素血管造影;八麵體:10月血管造影術; PDGFR: Protein Derived Growth Factor Receptors; PDGF: Protein Decided Growth Factor

簡介

在發達國家，老年性黃斑變性是導致老年人嚴重視力喪失的最常見原因。年齡相關性黃斑變性是一種無痛、不可逆的退行性眼部疾病，與感光細胞損傷有關(圖1)[1]。

圖1:右眼和左眼眼底彩色照片顯示視神經正常，但視網膜色素上皮發生變化，尤其是左眼，在使用眼下貝伐珠單抗治療前診斷為脈絡膜新生血管膜。另外，患者的左眼有變形，這促使他去谘詢視網膜專家。

該病分為兩種，幹性和濕性，第一種更為常見，後者通常更嚴重，伴有變形和視力扭曲，並伴有中央視力喪失。各種藥物用於治療和預防疾病，飲食和生活方式的考慮可以避免疾病的並發症，保持穩定的視力和生活質量。疾病的早期診斷非常重要。

脈絡膜新生血管是老年性黃斑變性的原發病變。該膜通過布魯赫氏膜缺損(圖2)向前延伸，進入視網膜色素上皮和/或神經感覺視網膜下方的空間，導致視網膜下間隙積液、出血或脂質。纖維組織可能出現，導致中央視力喪失。目前與年齡有關的黃斑變性的滲出性治療是眼科世界的主要挑戰。

圖2:Oct圖像顯示脈絡膜新生血管膜如何出現，衝破bruchs膜向RPE方向延伸

由於最近對生物材料和納米技術的研究，[2]在眼內注射和輸送係統領域取得了重大進展。為了預防新生血管性老年性黃斑變性，最近出現了新的治療方法[3,4]。

人們提出了幾種機製來解釋這些現象。血管內皮生長因子(VEGF)[5-7]在被阻斷時，作為一種代償機製，導致其他血管生成途徑增加，從而上調脈絡膜新生血管膜內巨噬細胞產生的VEGF[8,9]。

光動力療法[10]是一種基於脈絡膜新生血管膜在保留染料方麵與正常血管不同的組織特性的一種方式。該療法結合了藥物和激光療法，將一種定位於目標組織的維替泊芬光敏化合物注射到外周靜脈，並用特定波長的激光激發。活化的維替泊芬形成自由基，導致細胞損傷的滲漏血管凝固。

熱激光光凝是多年來濕性ARMD患者的首選治療方法。在這個過程中，激光指向脈絡膜新生血管膜，摧毀它。然而，這種手術與[11]的高複發率有關。

根據其組織學，Gass將cnvm分為1型和2型。1型，上皮下CNV生長於RPE基底膜和Bruch 's膜[12]內膠原帶之間。與點狀內脈絡膜病(PIC)、推定的眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)和其他PSII相關的CNVs被認為是2型膜;也就是所謂的炎症膜，在2型中，CNV生長在感覺視網膜下麵，位於RPE的前麵。

其他治療方式[13-17]包括黃斑易位、黃斑下手術和供血血管光凝。最後一種方法，在綠色吲哚菁引導下，聚焦治療脈絡膜新生血管膜複合體，可獲得較好的療效。

在滲出性年齡相關性黃斑變性患者接受慢性抗vegf治療的體循環中，已有文獻證明抗血管生成藥物自身抗體可阻止這些藥物的作用。脈絡膜新生血管病變的組成可能會隨著時間的推移而發生變化，血管更加成熟，因此對VEGF敏感的血管更少，因此提示我們使用可用的新藥物[18]來克服這一困難。

視網膜和鄰近組織的靶層分別以視網膜色素上皮(RPE)和Bruch膜(BM)[19]為代表，視網膜色素上皮損傷後形成脈絡膜新生血管膜。一種叫做色素上皮衍生因子(PEDF)的蛋白質可能對眼部新生血管有抑製作用，VEGF，一種血管生成因子[20]也有抑製作用。這些抗血管生成和血管生成的[21]因子之間的平衡可能會停止或延續脈絡膜新生血管膜的起源。VEGF的激活誘導血管通透性、內皮細胞增殖和細胞遷移，從而形成新血管網絡[22]。一些臨床試驗測試了不同藥物和脈絡膜新生血管膜亞型的相對療效[23-25]。

血管內皮生長因子(VEGF)在armd相關脈絡膜新生血管膜的發病機製中被認為是一個觸發過程。用於脈絡膜新生血管膜的抗VEGF藥物正在積極的臨床研究中，包括抗VEGF抗體、基因治療和蛋白激酶C抑製和抗VEGF適體。許多病例經眼內注射後效果較好，在大多數情況下，部分眼內注射後，眼內膜已溶解(圖3)。

圖3:VEGF及其相關結構的作用機製。

我們報告了一例用貝伐珠單抗治療視網膜下新生血管膜失敗並複發新生血管膜的病例，並提出了一種切換藥物的新治療方法。

病例報告

我們對2015年12月診斷為變性和CNV的患者進行了貝伐珠單抗[2]眼內注射。患者無全身症狀，僅眼部症狀，表現為左眼畸形。患者左眼數指視力15厘米，右眼20/40。他在2015年12月接受了三次貝伐珠單抗注射，隨後在2016年1月和2月又進行了兩次注射。他過去常常看到左眼中央模糊，而右眼沒有症狀。患者在治療前後進行10月眼計算機斷層掃描和熒光素血管造影。病人仍然在數手指，但沒有模糊，他覺得自己的視力好多了。盡管他注意到視力有所改善，但10月份的前治療顯示，中心凹的最小厚度為313微米，注射後增加到340微米。熒光素血管造影顯示膜上有反複滲漏。由於臨床和解剖上惡化的風險，主要是因為病灶仍在滲漏和活躍，我們決定將藥物切換到Ranibizumab，目的是更快地停止CNV的形成，以避免患者視力惡化(圖4)。

圖4:在三次貝伐珠單抗治療前，左眼10月顯示，除其他措施外，中心凹厚度為313微米。

討論

抗血管生成化合物主要使用[26-28]:

Pegaptanib鈉

Pegaptanib[29]鈉是一種抗VEGF的適體，該適體是一種寡核苷酸，對VEGF具有高親和力抗體的作用，在VEGF接觸其受體之前將其中和。

之初

Ranibizumab是一種重組單克隆抗體Fab片段，可以中和所有活性形式的vegf - FDA批準使用Ranibizumab治療所有血管造影亞型的中心凹下新生血管性ARMD。

貝伐單抗[2]

貝伐珠單抗是一種人源化重組單克隆免疫球蛋白G (IgG)抗體，可結合並抑製所有VEGF亞型，目前已被批準全身應用於轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌，自2005年起用於ARMD繼發的CNV。大多數關於貝伐珠單抗的報道都是不受控製的、開放標簽的病例係列，這些病例表明貝伐珠單抗具有功能和解剖學上的療效、短期安全性和較低的成本(圖5-9)。

圖5:右眼和左眼分別顯示彩色眼底照片(上圖)，其次是單色(中)和晚期FAs(下圖)，在使用貝伐單抗治療左眼CNV之前。

圖6:貝伐珠單抗眼內注射治療前左眼晚期血管造影照片。滲漏累及中心凹區，不規則擴散，診斷為隱匿性CNV。

圖7:在三次貝伐珠單抗治療後，左眼10月顯示，除其他措施外，中心凹厚度為313微米

圖8:右眼和左眼分別顯示彩色眼底照片(上圖)，其次是單色(中)和晚期FAs(下圖)，在用貝伐單抗治療左眼CNV後。

圖9:貝伐珠單抗眼內注射治療後左眼晚期血管造影照片。滲漏累及中心凹區，不規則擴散，診斷為隱匿性CNV。注意，膜沒有收縮到足夠的程度，患者被指示使用另一種抗血管生成藥物，即雷尼珠單抗轉換治療。

Aflibercept

VIEW 1和VIEW 2是兩個設計相似的雙盲、隨機多中心臨床試驗，結果表明，在加載劑量為3個月後，玻璃體內每月或每2個月給藥aflibercept並不低於每月給藥ranibizumab。

玻璃體內抗vegf注射後的眼部並發症主要是眼內炎和生物抗vegf藥物的非傳染性炎症;其他並發症可能是視網膜撕裂，視網膜脫離，視網膜色素上皮撕裂;眼壓升高和白內障。

重要的設計研究

年齡相關性黃斑變性治療試驗(CATT)研究小組的比較表明，在1年的時候，貝伐珠單抗和拉尼珠單抗在按照相同的時間表給藥時對視力有相同的效果。每月使用貝伐珠單抗與每月使用雷尼珠單抗等效，分別獲得8.0和8.5個字母。

迄今為止，已有幾項研究和更多的研究正在進行中，證明玻璃體內注射[30]的有效性:

MARINA(抗VEGF抗體Ranibizumab治療新血管性老年性黃斑變性的最低經典/隱性試驗)研究表明，在繼發於老年性黃斑變性的最低經典或隱性脈膜新生血管患者中，玻璃體內注射兩年的Ranibizumab可以預防視力喪失，同時提高平均視力，嚴重不良事件發生率較低。

ANCHOR(抗vegf抗體用於治療年齡相關性黃斑變性中主要的經典脈絡膜新生血管)研究表明，兩年後，在新發的、主要的經典CNV的年齡相關性黃斑變性患者中，雷尼珠單抗比維替泊芬PDT提供了更大的臨床效益。

PRONTO(前瞻性光學相幹層析成像對眼內雷尼珠單抗治療新血管性年齡相關性黃斑變性患者的成像)研究使用了光學相幹層析成像(OCT)引導的玻璃體內雷尼珠單抗可變給藥方案。在第一年，如果滿足任何標準，如OCT-CFT增加至少100 μm或丟失5個字母或以上，則在每次月訪時使用ranibizumab進行再治療。第二年，對複診標準進行了修訂，如果oct檢測到液體量有任何質的增加，則包括複診。研究表明，在第24個月，平均VA提高了11.1個字母，CFT降低了212 μm。43%的患者的VA改善了15個字母或更多。這些VA和OCT結果在24個月內平均注射9.9次。按需(PRN)， oct引導下玻璃體內可變劑量的雷尼珠單抗的VA結果與III期臨床研究(每月注射)的結果相當，但需要較少的玻璃體內注射。

Pegaptanib似乎是一種有效的治療AMD的方法。然而，它並沒有導致任何改善的平均視力。

PIER (IIIb期，多中心、隨機、雙盲、假注射對照研究，研究了Ranibizumab對伴有或不伴有繼發於年齡相關黃斑變性的經典CNV的中心下CNV患者的療效和安全性)研究表明，每月服用Ranibizumab 3個月，然後每季度服用Ranibizumab可為新生血管性年齡相關黃斑變性患者提供視力好處，且耐受性良好。然而，MARINA和ANCHOR試驗的觀察結果表明，在三個月給藥後，每三個月給藥的PIER方案提供的平均視力效益低於持續每月給藥。對某些患者來說，每月給藥可能是必要的，以獲得最大的治療效益。

clarity - it(抗血管生成在視網膜玻璃體內試驗中的臨床評價)研究表明，在每月或每季度固定給藥12周後，新生血管性AMD患者的視力和視網膜厚度在臨床上和統計學上保持了顯著的改善，直到至少52周，重新注射的頻率較低。

VEGF Trap-Eye的耐受性良好，其安全性與其他玻璃體內給藥的抗VEGF藥物相似。

LEVEL(用序貫治療新血管性年齡相關性黃斑變性維持視力的療效和安全性評估)研究評估了在誘導期後經曆了疾病臨床改善的AMD患者中pegaptanib作為維持治療的療效。AMD的治療應考慮非選擇性誘導維持，然後選擇性VEGF抑製劑。這種方法對於需要抗vegf藥物來治療AMD的心血管共病患者具有特殊的意義。

VISION(眼新生血管中VEGF抑製研究)研究表明，在給予0.3 mg的pegaptanib組中，70%的患者失去了少於15個字母的視力，而對照組為55% (P < 0.001)。

結論

CNV[31]的分子生理病理知識促進了對其不同亞型新生血管形式的治療。盡管一些研究仍在進行中，另一些研究即將到來，但一些研究(其中一些是上文提到的)為支持在全球範圍內使用這些藥物做出了貢獻。但未來會有更好的結果，與其他藥物的聯合治療，也有老的治療方法，如激光和PDT等仍在使用。

藥理學為我們提供了廣泛的選擇，並與其他相關專業一起，到目前為止納米技術[25]使我們對未來有了更好的認識。有些患者比其他患者更容易得到更好的結果，在經過良好的臨床評估後，可以通過更換不同的藥物，加入Oct和FA，以及其他診斷工具，如Oct血管造影，來糾正這一問題。

我們需要更多的研究進行比較，特別是與新的OctA工具進行比較，這將有助於我們對這些患者的隨訪和新患者的管理，以避免CNV的增長。

盡管複發率可能很高，為了患者的視力可能需要更換藥物，但應該立即做出這個決定，以避免脈絡膜新生血管膜的生長及其複發，特別是如果位於中心凹區域，會造成毀滅性的影響。我們展示了一個需要用一種新藥進行再治療的病例，改用了另一種效果更好的藥物。

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條信息

文章類型:病例報告

引用:中村HDC(2016)老年黃斑變性的新療法:抗血管生成藥物在脈絡膜新生血管膜治療中的作用——一例複發性膜。J pharmaceutical Anal Insights 1(3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-8122.108

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出版的曆史:

收到日期:2016年3月21日

接受日期:2016年4月16日

發表日期:2016年4月20日