摘要

本研究旨在設計和評價一種抗高血壓藥琥珀酸美托洛爾的快速溶解口服貼片。以羥丙基甲基纖維素- 5cps和聚乙烯醇為成膜聚合物，采用溶劑鑄造技術製備了快速溶解口腔貼片。對製備的膠條進行了厚度、折疊耐力、伸長率、拉伸強度、表麵pH值、藥物含量百分比、體外崩解時間及體外解散概要文件。所有的公式都滿足評價參數的官方標準。各製劑的藥物含量在89 ~ 98%之間，崩解時間均在17 ~ 29秒之間體外溶出度為86.33 ~ 98.53%。與其他配方相比，含1:3藥聚比的配方F3性能最佳。結果表明，可以成功研製琥珀酸美托洛爾快速溶出口服貼，提高溶出率，使患者依從性更好，治療效果更好。

關鍵字

迅速溶解;口服條;琥珀酸美托洛爾;耐折性;病人的依從性

簡介

高血壓是最常見的心血管疾病。在80-95%的高血壓患者中，血壓升高的原因尚不清楚，這種情況被認為是原發性或原發性高血壓。其餘5-20%的高血壓為繼發性高血壓，是由腎髒、內分泌或其他器官疾病引起的血壓升高[1]。動脈壓是心排血量和周圍血管阻力的乘積。許多藥物被用作降壓藥，它們通過作用於外周阻力、心排血量或兩者來降低血壓[2-4]。

美托洛爾，β1選擇性受體拮抗劑，廣泛用於高血壓的治療。美托洛爾也已被證明對慢性心力衰竭有效。口服美托洛爾後幾乎完全被吸收，但由於第一次代謝，生物利用度相對較低(約40%)。美托洛爾的半衰期是3到4小時。因此，為了改善美托洛爾的藥代動力學特性，需要製定合適的劑型，既能保護藥物的初過代謝，又有助於延長藥物在血液循環中的可用性[2-5]。

口服給藥環節的研究和發展導致了劑型的轉變，從簡單的傳統片劑/膠囊到最近發展的口服條。基本上，口服貼片可以被認為是郵票大小的超薄貼片，其中含有活性藥物成分和其他輔料。口服貼片的方便和便攜的優點使這種劑型在兒童和老年人群中得到了更廣泛的接受。口腔條，一種用親水性聚合物製成的薄膜，可在舌頭或口腔內迅速溶解。口腔表麵由分層的鱗狀上皮組成，其本質上與底層的固有層和黏膜下層組織被起伏的基底膜隔開[3-6]。口腔的上皮細胞由一種叫做黏液的細胞間基質物質組成，主要由蛋白質和碳水化合物組成。它保持口腔的水合狀態，提供足夠的潤滑，集中保護分子如分泌免疫球蛋白，減少微生物的附著。帶負電荷的粘蛋白含有巰基和唾液酸殘基，它們負責黏液粘附現象[7]。唾液和唾液黏液蛋白有助於口腔黏膜[8]的屏障特性。口腔內的藥物吸收可通過細胞外途徑或細胞旁途徑進行。 The mucosa in sublingual region is relatively more permeable leading to rapid absorption with improved bioavailability [9-11].Based on the above facts in present study the effort was made to prepare and evaluated rapidly dissolving oral strips of metoprolol succinate.

材料與方法

材料

琥珀酸美托洛爾作為禮物樣品從印度奧蘭加巴德的Wockhardt製藥公司獲得。羥丙基甲基纖維素(HPMC 5cps)來自印度孟買的Signet。聚乙二醇-300 (PEG-300)和聚乙烯醇(PVA)從印度孟買的SD精細化工公司獲得。所有其他化學品和試劑均來自印度孟買的Loba化學品公司，屬於分析級。

實驗方法

琥珀酸美托洛爾口服快溶片的製備:采用溶劑鑄造法，以hpmc5cps、PVA、PEG和甘油等親水聚合物作為增塑劑，根據已發表的協議[12]配製快速溶解脫扣。根據表1的配方組成，將計算出的聚合物(200 mg)分散在3/4體積的水中，用磁力攪拌器持續攪拌，並用蒸餾水調整最終體積。稱重後的藥物(100 mg)與所需體積的聚乙二醇懸浮後加入聚合溶液。將溶液鑄造，置於37℃的熱風爐中保存。在足夠的時間後，將條狀材料取出並保存在鋁箔中，以備將來使用。

試紙條評價:根據以下參數對製備的條帶進行評估:

外形和表麵紋理:製備的條帶的物理外觀和表麵紋理通過簡單的視覺檢查薄膜和評價紋理的感覺或觸摸。

帶材[13]重量均勻性:用數字天平分別稱量配方批次中的三條條，並計算平均重量。

帶材[14]厚度:用最小計數為0.01 mm的螺旋規測量薄膜的厚度，並取平均值。

帶材的折疊耐久性[15,16]:折疊耐久度是通過在同一位置反複折疊薄膜直至其斷裂來確定的。薄膜在同一地方折疊而不斷裂的次數給出了折疊持久力的值。

表麵pH [17]:待測薄膜置於培養皿中，用0.5 ml蒸餾水濕潤，保存1小時。將pH計的電極與薄膜表麵接觸後記錄pH值，保持1分鍾，使其達到平衡狀態。

抗拉強度和伸長率[18]:拉伸強度是指帶材承受機械應力的能力。使用容量為0.25 mm的千分尺或等效寬度測量裝置，測量斷裂小條薄膜所需的重量，同時測量最大伸長率前後的薄膜長度。拉伸強度和%伸長率的計算公式為:

拉伸強度=斷裂帶材所需的力/薄膜的初始橫截麵積(mm)和

伸長率=(帶鋼伸長率增加量/帶鋼原長度)/100

體外崩解時間[19]:為了模擬生物條件，在實驗室中對崩解時間的研究進行了輕微修改。在這項研究中，單劑量注射所需的薄膜被放置在含有10毫升蒸餾水的不鏽鋼絲網上。薄膜破裂和崩解所需的時間記為體外解體。之所以使用10毫升的培養基，是因為在唾液的存在下，薄膜會在口腔中分解。

表1:快速溶解口腔貼的配方細節

藥物含量均勻度[20]:A將薄膜放入30ml容量瓶中，瓶中含有溶劑甲醇:水(80:20% v/v)。然後在機械搖床上搖1小時，以得到均勻的溶液，並通過尼龍圓盤過濾器過濾。采用紫外分光光度計，在標準校準曲線的幫助下測定藥物含量。

體外藥物釋放研究[21]:體外在USP XXIV溶解儀II (Electrolab， (USP) TDT- 08L)中研究薄膜的溶解，使用槳式攪拌器以50轉/分，使用900 ml pH值為6.8的磷酸鹽緩衝液在37±0.5°C作為溶解介質。在試驗中使用了相當於5毫克藥物的薄膜。每隔一段時間取出等量的液體(每份5毫升)，用等量的新鮮培養基替換。樣品經過過濾，用雙光束紫外分光光度計(Lab-India 3200)在275 nm處測量吸光度。采用標準校準曲線對樣品進行藥物含量分析。

FTIR光譜[22]:用紅外光譜研究了藥物與輔料的配伍性。采用KBr球團法，用紅外分光光度計(Bruker Alpha T)測定了藥物、藥物與輔料混合物和載藥條狀物的紅外光譜。該方法將樣品與KBr(1:100)混合，在液壓機下壓縮成透明球團。紅外光譜掃描範圍為600 ~ 4000 cm^－1．

差示掃描量熱法[23]:DSC的目的是評估藥物和製備的條帶的熱致性和熱行為(DSC-60，島津，日本)。樣品密封在鋁鍋中，在流速為100 ml/min的氮氣氣氛下，加熱速率為10℃/min，溫度範圍為100 ~ 300℃。使用島津DSC 60進行測試。

掃描電子顯微鏡:通過掃描電子顯微鏡(Joel 840 A，日本)對藥物和優化條帶的表麵形貌進行了評價。樣品分別分散在環氧樹脂薄膜上，塗上一層鉑層，安裝在儀器的輪轂上，在室溫下以不同的放大率聚焦，並在個人電腦上直接采集圖像數據拍照。

結果與討論

帶材的物理外觀和表麵紋理

這些參數是通過簡單的目視檢查和觸摸或觸摸來檢查的。觀察表明，這些條紋表麵光滑，它們足夠優雅，可以看到。

帶材重量均勻性:用數字天平測定載藥快溶片的重量，所有薄膜的平均重量見表2。所有批次(F1-F7)的條重均在48.59的範圍內±0.55和53.21±0.33毫克。由於兩種聚合物的濃度，配方F6顯示了最小的重量。在所有的情況下，計算的標準差值都很低，這表明製備的條帶在重量上是均勻的。

帶材厚度:載藥快溶條的厚度采用螺旋千分尺測量，所有快溶條的平均厚度見表2。厚度在0.111範圍內±0.001和0.128±0.005.的thickness increased as the concentration of polymers increased. In all the cases the calculated standard deviation values are very low which suggest that prepared films were uniform in thickness. The results are presented in table 2.

耐折度:載藥快溶條的折疊耐力是通過在同一位置反複折疊一小條配方直至其斷裂來確定的，所有條的平均折疊耐力如表2所示。它被發現在223.00的範圍內±12.50和278.00±12.50。折疊耐力是薄膜脆性的一個指標。結果表明，隨著聚合物濃度的增加，折疊壽命也隨之增加。結果如表2所示。

帶材表麵pH值:考慮到酸性或堿性pH可能會對口腔黏膜造成刺激，並影響聚合物的水化程度，為了優化藥物滲透，確定了帶材的表麵pH，如表2所示。用pH計測定載藥快溶帶材表麵pH值。該指數在6.87和7.10之間。嚐試保持表麵pH值盡可能接近唾液pH值。

抗拉強度和伸長率:抗拉強度和伸長率的結果見表2。拉伸強度範圍為2.17±0.02 ~ 3.54±0.01 N/mm²而;伸長率在24±2.0和35±3.0之間。拉伸強度和伸長率結果表明，優化配方(F3)拉伸強度可接受，伸長率適中。結果如表2所示。

體外解體時間:體外載藥快溶條的崩解時間為17.66 ~ 28.64秒。配方F3崩解時間最快。結果如表2所示。

藥物含量均勻性:載藥速溶口服條狀製劑的含量均勻性在89.12範圍內±0.43和98.45±0.20%見表2。配方F2含藥量較低，配方F3含藥量最高。這可能是由於高濃度的藥物分散在配方中，反之亦然。結果如表2所示。

表2:快速溶解口腔貼的評價數據
用蒸餾。時間=崩解時間，N=3測定，±SD

體外藥物溶出度研究:的體外采用USP II型(籃狀)溶出試驗裝置，以pH值為6.8的磷酸鹽緩衝液為介質，對所有載藥快速溶出口腔貼片進行釋藥研究。繪製出藥物釋放百分比V/s時間(sec)的圖，如圖1和圖2所示。口服快溶片製劑的釋放度為86.33% ~ 98.53%。從體外溶出度數據顯示，與PVA相比，HPMC製劑的釋藥量更大。隨著HPMC濃度的增加，溶解速率也成比例地增加，這可能是由於基質親水性和孔隙的形成。而PVA濃度越高，釋藥量越小。以聚乙烯醇為聚合物的配方，由於基質中形成的孔隙較少，溶解速率略有下降。配方F3在所有其他批次中釋放度最高。溶解剖麵如圖1所示，照片如圖2所示。

圖1:配方F1-F7溶出度譜

圖2:琥珀酸美托洛爾口服快溶片(F1-F7)照片

FTIR研究藥物與聚合物的相容性:FTIR光譜是一種定性分析技術，提供了檢測藥物和配方中使用的聚合物之間的化學相互作用的可能性。對快速溶解條狀製劑中藥物與聚合物的相容性進行了研究。藥物的特征峰被發現保留在用這兩種聚合物製備的製劑中。在最終的條狀配方中，峰保持完整和不受影響，因此可以得出結論，藥物與所用聚合物兼容，表明沒有化學相互作用。紅外光譜如圖3所示。

圖3:純藥物的紅外光譜(A);公式F3 (B);公式F6 (C)

差示掃描量熱法:DSC分析最經典的應用之一是確定配方中藥物實體和輔料之間可能的相互作用。從DSC研究中得到了藥物和輔料之間相容性的支持證據。藥物單獨的DSC熱像圖在124°C出現吸熱峰，接近藥物的熔點。在條狀製劑的熱圖中，藥物的吸熱峰沒有明顯的變化。F3配方中沒有檢測到藥物峰，說明藥物在配方中完全分散，轉化為無定形形式。配方F3的熱圖中峰強度的降低可能是由於沒有與輔料相互作用的情況下藥物的熱性質發生了變化。因此，從DSC熱像圖可以得出結論，藥物與輔料之間存在相容性。DSC熱圖如圖4所示。

圖4:純藥物的DSC熱像圖(A);公式F3 (B);公式F6 (C)

掃描電子顯微鏡:製備的載藥快溶條帶表麵形貌清晰(圖5)。配方F3和F6的掃描電子顯微照片顯示，藥物在條狀聚合物基質中均勻分布。帶材表麵光滑，氣孔少，無劃痕或橫紋。

圖5:純藥的掃描電鏡照片(A);公式F3 (B);公式F6 (C)

總結與結論

本研究的主要目的是利用易膨脹的親水聚合物，采用溶劑鑄造法製備琥珀酸美他洛爾快速溶解口服膠條。在本研究中，我們係統地利用兩種親水性聚合物製備了琥珀酸美他洛爾的快速溶解口服片。兩種聚合物的配方均能顯著縮短崩解時間，增加溶出時間。因此，根據這些初步研究，這些口服條狀製劑似乎比傳統片劑更好。然而，在將結果外推到人類之前，徹底的臨床調查是必要的。

致謝

作者感謝印度奧蘭加巴德的Wockhardt製藥公司提供了琥珀酸美托洛爾的樣品。

權益聲明書

作者沒有報告經濟利益衝突。作者對論文的內容和寫作負責。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Patil JS, Deokar AB, Vilegave KV, Morani DO, Dhadde SB(2016)琥珀酸美托洛爾口服快溶片的設計、評價和表征。J pharmaceutical Anal Insights 1 (2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-8122.107

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出版的曆史:

收到日期:2015年1月06日

接受日期:2016年3月28日

發表日期:2016年3月31日