簡介

計劃生育已成為全球倡導的話題，主要是由於對個人和社會的健康和經濟效益。全世界正在進行廣泛的研究，以發展現有方法的改進版本以及發展計劃生育的新技術。然而，計劃生育仍然是一項未得到滿足的需要，特別是在發展中國家。根據古特馬赫研究所(Guttmacher Institute)發表的一份報告，發展中國家有七分之一的已婚婦女認為避孕無法滿足需求。盡管公眾對計劃生育的認識在婦女中有所提高，但仍然存在一些障礙限製了計劃生育的成功，這些障礙包括:無法獲得避孕作為一種現成的措施，婦女擔心避孕方法的健康風險和副作用，或者她們發現避孕方法不方便使用。在提供避孕藥具方麵開發藥物肯定有助於克服這些障礙。

口服避孕藥的途徑

自20世紀60年代以來，口服避孕藥首次有益於健康和計劃生育以及生殖生命。它們是基於雌激素/孕激素藥丸和僅使用孕激素藥丸的聯合使用，這些藥丸通過幹擾女性生殖周期發揮作用。後來，緊急避孕(EC)已經發展到預防避孕失敗或無保護性交後懷孕。在無保護措施的性生活後5天內服用EC藥片可以避免懷孕。乙炔雌二醇和左炔諾孕酮一起用作EC，可以防止排卵(卵子從卵巢釋放)，破壞受精(卵子和精子的結合)，並抑製著床(受精卵附著在子宮上)。

口服避孕藥因其雌激素不良反應，如心肌梗死、中風、靜脈血栓栓塞、乳腺癌等而長期受到譴責。然而，孕激素也可能導致孕激素不良反應，如不規則出血、乳房痛、頭痛、閉經、乳腺癌、宮頸瘤變，以及罕見的肝細胞癌[3]。除了副作用外，由於肝酶誘導[4]，幾種藥物與抗凝血劑、抗生素或抗驚厥藥物的相互作用也存在風險。在長期治療過程中，它們可能會幹擾促凝蛋白和纖溶蛋白的肝髒蛋白質合成，並導致脂肪肝[5]。因此，需要在女性避孕藥中進行藥物開發，以提高安全性和用戶依從性(圖1)。

圖1:避孕藥的鼻腔途徑和口服途徑

口服避孕藥的另一個主要缺點是生物利用度低。雖然17α-乙炔雌二醇被開發為口服活性雌激素，但後來報道在幾種動物物種中進行了顯著的代謝。17位羥基的存在使其容易與硫酸鹽和葡萄糖苷綴合。Hirai等人報道，40%在腸壁代謝，79%在肝髒通過首過代謝[6]代謝。同樣，據報道，北甲酮(NET)，即孕酮，在女性[7]中具有約60%的絕對生物利用度。因此，低生物利用度和高副作用要求尋找替代經典口服和注射方式的避孕方法。

緊急避孕藥的鼻腔輸送路線

鼻腔給藥提供了一種有效的給藥途徑。鼻子由於上皮表麵微絨毛的存在，為藥物吸收提供了較大的表麵積，高度血管化的亞上皮層有助於直接進入體循環，克服首過代謝，從而減少劑量和伴隨的副作用，具有快速的藥理作用和直接腦內輸送[8]。親脂性藥物經鼻腔吸收更有效、更完全[9,10]。黏液纖毛清除引起的吸收率差可通過使用粘膠劑如聚羧酸、殼聚糖等來克服。

有報道稱，經鼻途徑給藥避孕類固醇17β-乙炔雌二醇，17α-乙炔雌二醇後，其生物利用度方麵有好處[11-13]。一項初步的臨床試驗已被報道，以噴霧的形式研究鼻內給藥的效果。經鼻給藥NET 20天(100µg/天)帶來的生殖內分泌效應類似於在整個周期[14]中每天給藥300µg NET迷你丸。鼻內途徑通過增加生物利用度和有利的內分泌效應，降低了體內的總體避孕藥物負荷。NET在一個周期內抑製排卵。雌二醇誘導的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的周期中期升高被抑製或抑製。孕酮水平表明黃體功能不全。結果表明，NET鼻噴可被廣泛接受，無不良臨床反應或月經紊亂，因此鼻內給藥可能是一種可行的避孕方法[15]。

另一項研究報告了NET鼻內給藥對女性生殖功能的影響，特別是其對卵泡發生、宮頸粘液、陰道細胞學、性腺和垂體激素的內分泌特征以及子宮內膜形態的影響。該研究包括8名誌願者(年齡28至39歲，體重46至54公斤的女性)。該研究總結了NET鼻內給藥後抗生育作用的適應症。這些影響歸因於內分泌特征、子宮內膜形態、宮頸粘液和陰道細胞學的改變。作者指出，由於類固醇激素通過鼻粘膜被快速吸收，可用於輸送快速代謝的天然激素，克服肝髒的首過效應，同時減少藥物負荷對身體產生的副作用，而不降低避孕效果[16]。

提供緊急避孕藥具的新趨勢

隨著納米技術的出現，一些以載體為基礎的遞送係統(如脂質體、微乳液)已被用於遞送緊急避孕藥[5,17]。它們具有提高穩定性、緩釋、靶向性、改善藥代動力學等優點。此外，已經有幾項專利申請利用鼻腔途徑輸送類固醇[13,18,19]。已經公開了用於鼻腔和/或肺部給藥的緊急避孕藥，包括左炔諾孕酮可選與乙炔雌二醇聯合使用。草案比較顯示了從微乳液和脂質體中選擇的溶液、懸浮液和載體係統用於口服避孕藥，即左炔諾孕酮和乙炔雌二醇單獨或聯合經鼻途徑給藥的相對療效。提供避孕藥具通過從大鼠的藥代動力學研究[13]中可以看出，鼻腔途徑可以增強口服避孕藥的大腦攝取，減輕副作用。左炔諾孕酮脂質體製劑通過經鼻給藥大大促進了大鼠的鼻吸收，因此與口服給藥的懸浮液劑型相比，可迅速起避孕作用。然而，由於粘液纖毛細胞的清除，通過鼻路給藥的各種製劑的相對生物利用度僅為藥物溶液和脂質體製劑的30%左右。殼聚糖、卡波波等黏黏聚合物的使用進一步增強了藥代動力學，生物利用度提高到95%以上，血漿半衰期較藥物溶液顯著提高7倍以上，因此與每日給藥相比減少了2天的給藥頻率[17]。以殼聚糖為黏附聚合物的醋酸良丙林德脂質體製劑鼻內給藥和醋酸良丙林德溶液皮下給藥為對照，研究不同配方的避孕效果。在開始用藥26天後，雄性大鼠觀察到無精子症，雌性大鼠也觀察到發情周期停止。此外，觀察到的避孕效果是可逆的。

結論

目前在緊急避孕藥領域的發展很少，可供使用的新療法數量較少，無法滿足人口日益增長的需要，即易於管理/應用，同時無副作用，從而提高患者的依從性。由於用於緊急避孕的大多數療法是激素，口服後容易產生廣泛的生理障礙，需要經常給藥，從而增加了副作用的機會。為了達到避孕效果的預期目的，有必要設計易於管理的分娩係統，同時是經濟的，並提高依從性。鼻腔途徑可以被認為是一種方便和有效的替代目前所采用的給藥途徑，以利用避孕藥物的治療益處。然而，目前隻有有限的數據來證實鼻腔給藥的臨床可用性。這就需要進行足夠規模的隨機對照臨床試驗，從統計學上證明鼻路緊急避孕的有效性。

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引用:Misra A(2016)緊急避孕藥的鼻腔輸送路線。J Pharm Anal Insights 1(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-8122.105

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出版的曆史:

收到日期:2015年12月17日

接受日期:2016年2月24日

發表日期:2月29日