摘要

利用非甾體類抗炎藥物進行脈動給藥治療結腸炎症和類風濕性關節炎是目前正在進行的藥物釋藥改性研究之一。本研究的目的是研製氟比洛芬脈衝片，采用雙重壓縮包衣法，實現結腸特異性長效藥物釋放。本研究采用直接壓縮法製備氟比洛芬芯片，然後壓縮包覆兩層。核心片先包覆以澱粉乙醇酸鈉為溶脹層的內壓膜，再包覆以羥丙基甲基纖維素K 15 M或海藻酸鈉為控釋層的外壓膜。然後對片劑進行各種物理和體外評估。從在體外F5片5 h釋藥率為4.74±0.21%，24 h釋藥率為99.02±0.76%。各處方的平均釋藥時間為4.50 ~ 14.72 h，其中HPMC k15m的釋藥時間高於海藻酸鈉。服用10%和80%藥物釋放的小時數解釋了藥物緩釋的能力，最佳配方F5分別為5.7 h和21.2 h。從穩定性研究來看，相似因子(f₂)為80.56，大於50表明貯藏前後溶出度曲線相似。因此，開發氟比洛芬雙壓包衣脈動片是一種很有前途的控製藥物釋放的方法，以滿足治療要求。

關鍵字

核心的平板電腦;直接壓縮;Double-compression塗層;平均溶解時間;釋放控製層;相似性係數;溶脹層

簡介

脈衝給藥係統的開發是一種有前途的時間和部位特異性給藥係統，是對晝夜節律敏感的疾病和結腸疾病[1]所必需的。脈動結腸特異性給藥在治療支氣管哮喘、高血壓、心絞痛、變應性鼻炎、類風濕性關節炎等夜間或清晨症狀為主的疾病[2]中具有重要作用。在片劑中所需要的滯後時間在很大程度上取決於治療應用的性質，並取決於所使用的聚合物和壓縮塗層[3]的厚度。在近期針對結腸特異性脈動給藥係統的研究中，一些例子有:結腸特異性雙壓縮包被酮洛酸丁三醇脈動片[4]、氟比洛芬用於結腸炎症的結腸靶向脈動給藥係統[5]、預防大腸癌的塞來昔布靶向脈動給藥係統[6]、時間和pH依賴的結腸特異性脈動給藥係統、茶堿用於夜間哮喘的脈動給藥[7]。

壓縮包衣法即無溶劑包衣，與不需要特殊包衣設備的溶劑膜包衣相比，是一種安全、穩定、廉價的包衣方法[8]。最近報道的壓縮包衣片的研究實例有氟比洛芬-海藻酸鈉壓縮包衣片[3]、酮酸三甲基氨苄-羥丙基甲基纖維素壓縮包衣片[8]、酮酸三甲基氨苄鈉海藻酸壓縮包衣片[9]、氟比洛芬-瓜爾膠壓縮包衣片[10]，5 -氟尿嘧啶-羥丙基甲基纖維素壓縮包衣片[11]、酮酸三甲基氨苄瓜爾膠壓縮包衣片[12]、氟比洛芬雙壓小片[13]等。盡管對壓縮包衣片劑進行了充分的研究，但關於雙重壓縮包衣技術的信息卻很少。因此，以氟比洛芬(FLB)為模型藥物，研製雙壓包覆脈動型結腸特異性片。FLB是一種非甾體類抗炎藥物，是治療類風濕性關節炎和治療結腸炎症的廣泛應用藥物之一[14,15]。

材料與方法

材料

氟比洛芬是來自印度孟買FDC有限公司的禮品樣品。羥丙基甲基纖維素K 15 M (HPMC K 15 M)和海藻酸鈉(SA)作為禮品樣品從印度海得拉巴MSN實驗室獲得。所有其他使用的化學品都是分析級的。

芯片的製備

采用直接壓縮法製備FLB芯片，其中使用50 mg FLB，最終芯重調整為100 mg(表1)。準確稱量的FLB和輔料通過60 #篩，在聚袋中混合5-10分鍾，然後潤滑粉末，最後在印度Riddhi Pvt Ltd公司的8工位旋轉壓片機上用6mm圓平衝孔壓縮成片劑。

雙壓縮包衣片的製備

為實現脈動式結腸特異性藥物釋放，采用雙重壓縮包衣法對芯片進行壓縮包衣(不同成分見表2)。芯片連續兩層壓縮包衣;澱粉乙醇酸鈉作為內部膨脹層(重量100毫克)，SA/HPMC K 15 M作為外部釋放控製塗層(重量100毫克)。用8mm(內壓塗層)和10mm(外壓塗層)圓平衝孔對芯進行壓縮塗層，將一半塗層材料放入模腔，然後謹慎地將芯放在中間，最後放置剩餘的一半塗層材料。

壓縮塗層片劑的評價

對所製片劑的重量變化、硬度、易碎性和藥物含量均勻性等物理性能進行了研究。為了估計重量變化，使用電子稱量秤(AW 120，島津公司，日本)對每種配方的20片進行稱量。片劑的強度是用硬度和易碎度來表示的。用孟山都片劑硬度計測定10片的硬度。用羅氏(Electro lab, Mumbai, India)的裂解機(以25轉/分鍾的轉速運轉4分鍾)測定6片片劑的易碎性。

藥物含量測定- hplc法

隨機選擇10片藥片碾碎，準確稱出相當於100毫克藥物的粉末，並轉移到100毫升的容量瓶中。最初，在容量瓶中加入約50 ml的流動相，靜置6-8小時，間歇搖晃，以確保藥物完全溶解。然後用流動相將體積調至100 ml，過濾後用之前開發的高效液相色譜法[5]分析FLB含量。用於分析的流動相為磷酸鹽緩衝液:乙腈水溶液，比例為35:65。使用前通過0.45 μ m膜過濾器過濾，並通過對稱性C18柱(X Terra, 4.6 × 150 mm) 5 μ m泵送，流速為1 ml/min。分析在室溫下進行，運行時間設置為8分鍾。用紫外檢測器在254 nm處監測洗脫液。

表1:FLB芯片的組成及表征

表2:FLB雙壓包衣片的組成
*每個壓縮塗層配方含有1%硬脂酸鎂，2%滑石和Avicel PH 102組成壓縮塗層重量。

在體外藥物釋放研究

使用USP II型溶解儀(electrolab, TDT-08 L)進行在體外製備的雙壓縮包衣片(n=6)在50 rpm轉速下，37°C±0.5°C溫度下在900 ml溶出介質(0.1 n HCl前2 h;在pH為5.5的緩衝液中過濾3-4小時，然後在pH為7.4的磷酸鹽緩衝液中過濾5 - 24小時)。在特定的時間間隔內，提取5ml樣品，用相同體積的新鮮預溫溶出液替換，在254 nm處用紫外檢測器過濾並分析。

溶解參數計算

從溶出度研究中獲得的數據用於計算平均溶出時間(MDT)，即溶出度研究中不同釋放分數周期的總和除以初始加載劑量[16]，T10%和T80%(分別服用10%和80%藥物釋放的小時時間)，以解釋壓縮包衣片[17]的藥物釋放。

穩定性研究

根據ICH指南，穩定性研究計劃評估FLB在壓縮包衣片劑中的穩定性。將3個重複的F5片裝入包鋁聚乙烯包裝中，在40±2℃、75±5% RH的濕度箱中保存6個月[18]。儲存6個月後收集樣品，評估藥物含量和含量在體外溶解速率[19]。采用配對t檢驗對數據進行統計學分析，以0.05為顯著水平檢驗差異的顯著性。為證明製劑的穩定性，相似性因子(f₂)計算F5片在儲存[20]前後的溶出度。

結果

雙重壓縮包衣片劑的評價

測定製備的雙壓包衣片的物理參數，如表3所示。片劑重量變異試驗藥典限值不超過平均重量的10%，為299.42±2.75 ~ 300.78±2.07 mg。片劑的硬度和脆碎度約為6 kg/cm²且低於0.5%，顯示了片劑的完整性和強度。所製片劑的含量為98.78±1.08% ~ 99.94±1.18%。

在體外藥物釋放研究

為了評價雙重壓縮包衣對FLB芯片的影響，在體外在不同pH溶出介質中對F1-F6製劑進行了釋藥研究，結果如圖1所示。其中，F5配方在5 h內釋藥率為4.74±0.21%，24 h內持續擴展至99.02±0.76%。其中SA配方存在一定的壓縮性問題，作為緩釋聚合物效果較差，而含有HPMC K 15 M的配方對藥物釋放控製較好，具有良好的壓縮性。與核心片相比，雙壓縮包衣對藥物釋放的影響見圖2。

溶解參數計算

所有配方的MDT值為4.50 ~ 14.72 h，最佳配方F5的T10%和T80%值分別為5.7 h和21.2 h(圖3)。HPMC K 15 M的這些值比SA更大。說明hpmck15m具有良好的緩釋能力。

圖1:FLB結腸特異性雙壓包衣片的釋藥譜(F1-F6)。

圖2:核心與F5結腸特異性雙壓縮包衣FLB片釋藥效果比較。

圖3:FLB結腸特異性雙壓包衣片(F1-F6)釋藥參數

圖4:F5結腸特異性雙壓包衣FLB片的穩定性研究。

表3:FLB壓縮包衣片劑的物理性質
*所有值均為均值±標準差，n=20;
†所有值均為平均值±標準差，n=6;
‡所有值均表示平均值±標準偏差，n=3

穩定性研究

在40±2°C和75±5% RH條件下對F5配方進行穩定性研究，為期6個月，以評估藥物穩定性。貯存6個月後，對配方進行藥物測定在體外結果如圖4所示。經統計學分析，貯藏前後差異無統計學意義(P<0.05)。相似因子(f₂F5製劑貯存前後溶出度曲線的差值為80.56。

討論

利用腫脹層的內壓膜層和作為釋放控製層的外壓膜層，力求通過最大限度地減少胃和小腸的藥物釋放，製備氟比洛芬雙壓包衣片，以獲得脈動式藥物釋放，提高結腸內治療藥物水平。在本研究中，製備了FLB雙壓縮包衣片，並對各種參數進行了評價。配方科學家麵臨的主要挑戰之一是配方具有可接受的物理性能和機械強度，並且不會對藥物釋放模式產生不利影響的片劑。為檢查其是否符合藥典標準，測定了其重量變化、厚度、硬度和易碎性等物理性能。在重量變異試驗中，所有片劑配方的平均偏差百分比均在藥典範圍內。所有片劑配方在硬度、易碎性和藥物含量上均一致。

製備的FLB雙壓包衣片中，F1-F3配方解釋了SA的作用，F4-F6配方說明了HPMC k15m的釋藥作用。從在體外釋藥研究表明，以HPMC k15m為外壓膜的片劑不僅在藥物釋放控製方麵表現較好，而且具有可接受的壓縮性和機械完整性。但SA配方未能保持足夠的壓縮性，需要更多的SA濃度在外層來控製藥物的釋放，如HPMC K 15 M。通過比較溶出結果，含40 mg HPMC K 15 M的F5片是最好的處方，不僅在前5 h延緩藥物釋放，而且在結腸中呈進行性釋放。在Veerareddy PR等人開展的一項研究中，使用HPMC K 4m作為壓縮塗層聚合物，[5]用於氟比洛芬，Vemula SK[8]用於酮咯酸丁三醇，也觀察到了類似的結果，但在本研究中，由於HPMC粘度等級高，需要低聚合物濃度。

藥物釋放動力學研究表明，零級比一級的相關係數高，表明基質片的藥物釋放符合零級曲線。在一項使用HPMC在壓縮塗層[11]中使用5-氟尿嘧啶的研究中也觀察到零級釋放。Higuchi模型的高回歸值保證了藥物從基質片釋放遵循擴散機製。不同公式計算的n值表明超case- ii輸運。與SA相比，HPMC k15m配方的MDT更高，表明控製釋放效果更好。T10%和T80%說明HPMC k15m的緩釋能力較SA高。從穩定性研究的數據顯示，在藥物含量和溶出行為的意義上，配方沒有明顯的變化。相似因子(f₂)為80.56，大於50表示貯藏前後溶出度曲線相似。

綜上所述，雙壓包衣片劑適合獲得脈動性結腸特異性藥物釋放，胃、小腸藥物釋放量可忽略不計。它們不僅適用於結腸炎症，而且適用於以夜間或清晨症狀為主的類風濕關節炎，因為合並了5小時的滯後性時間。

結論

本研究以澱粉乙醇酸鈉為內壓塗層，SA/HPMC k15m為外壓塗層，研製了FLB脈動雙壓包衣片劑。從物理特征和在體外藥物釋放研究中，F5配方被認為是獲得結腸特異性藥物釋放且機械強度可接受的最佳配方。綜上所述，開發雙壓縮包衣片劑是一種獲得脈動性結腸特異性FLB釋放的合適方法，以最大限度地治療對晝夜節律敏感的結腸炎症和類風濕關節炎。

確認

作者感謝FDC有限公司和MSN實驗室印度的禮品樣品。作者還感謝柴潭亞藥學院管理學院提供的壓縮設施。

利益衝突

作者稱沒有利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Vemula SK, Bontha VK(2016)氟比洛芬脈衝結腸特異性遞送:雙壓縮包膜片劑的配方和評估。J Pharm Anal Insights 1(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 8122.104

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出版的曆史:

收到日期:12月24日

接受日期:1月11日

發表日期:2016年1月18日