藥物基因組學(PGx)提供了個體間遺傳變異的信息，可用於通過預測藥物療效、患者臨床反應和藥物不良反應來“個性化”治療方案。隨著高通量DNA測序技術的出現和隨後的人類基因組圖譜的繪製，藥理學基因組學成為現實，人們的期望是“真正的個體化治療”，並從當前以人群為基礎的藥物開發範式轉向“效益最大化、毒性最小化”的藥物基因組學指導模式[1]。然而，在人類基因組計劃完成十多年後，PGx將迅速引領新型“個性化藥物”[2]的發展，用於定製患者護理的最初願景並沒有完全實現。這篇筆記總結了藥物基因組學和個性化醫療道路麵臨的一些監管挑戰，特別是當它們與生物標誌物和診斷測試相關時。

目前，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了不到150種在其標簽[3]中有藥物基因組信息的不同藥物。這一統計數據並不一定意味著這些藥物是“個性化的”[4]，但這些藥物的藥物基因組生物標誌物已經被識別出來，這些基因標識可以在處方過程中發揮關鍵作用，包括識別有反應者和無反應者(患者區分)，優化治療劑量，減少不良事件的發生率(風險識別)。大多數藥物基因組生物標記物是作為個性化藥物的事後輔助診斷測試開發的[4]。這種事後開發的一個例子是治療前HLA-B*5701等位基因篩查試驗，旨在預測和預防對艾滋病毒/艾滋病藥物abacavir[5]的嚴重過敏反應。相比之下，在與伴生診斷同時開發的幾種經fda批準的藥物中，有一種是乳腺癌生物曲妥珠單抗[6]。FDA要求在開處方前進行人類表皮生長因子受體(HER-2)測試，以確定反應性HER-2陽性乳腺癌患者有可能從該藥物獲益。在這種情況下，通過對潛在患者人群進行分層，以提高治療有效率，可以節省寶貴的時間和金錢。最近，FDA同時批準了個性化藥物vemurafenib (Zelboraf)及其配套診斷(Cobas 4800 BRAF V600E突變試驗)用於治療轉移性或不可切除的黑素瘤[7]。診斷的臨床有效性是基於來自評估vemurafenib[7]療效和安全性的同一項臨床研究的數據建立的，從而說明了從臨床試驗開始將診斷和治療結合在一起的調節效率。Vemurafenib僅適用於BRAF患者_V600ECobas突變測試呈陽性FDA批準crizotinib用於轉移性非小細胞肺癌患者的治療是生物標誌物驅動的臨床試驗的好處和監管效率的另一個例子。通過在新藥研究(IND)過程中盡早將治療和診斷聯係起來，製藥利益攸關方可以避免冗長和昂貴的額外臨床試驗，以證明患者群體分層可以提高藥物有效率[4]。

正如上述例子所示，個性化藥物的成功需要有效的藥物基因組生物標記物，這些標記物可以“轉化為精確的診斷測試”，以確定哪些特定的患者可以從靶向治療中受益[4,8]。此外，治療方法和伴隨診斷方法的並行開發被認為是理想的[4]，因為它增加了改進治療方案的可能性(例如，fda批準的藥物vemurafenib和crizotinib的例子)。一個監管挑戰繼續限製了pgx導向的個性化醫療保健的可能性，即FDA對“聯合開發的診斷和治療的協調批準的監管途徑”缺乏清晰、準確、有凝聚力的指導[8]。這一挑戰的實質是，美國現有的監管框架結構是否能夠充分適應基因組學的高通量、變革的方法和技術，以及基於pgx的基因檢測所涉及的信息的複雜性。例如，某些藥物，特別是在腫瘤學領域(如西妥昔單抗和伊馬替尼)與多種基因組生物標誌物[3]相關，因此，如果FDA要求將保持診斷試驗作為處方條件，了解其臨床效用就變得至關重要。FDA已經試圖通過發布一些指導文件來解釋藥物基因組數據將如何在當前監管方案的背景下使用，這些文件包括《FDA藥物基因組數據提交指南》、《藥物基因組測試和遺傳標記基因測試指南》以及《體外診斷多變量指數分析》(ivdmia)指南草案[9,10]。然而，到目前為止，FDA的方法並不是主動修訂任何法規，而是建議聯邦政府現有的法律和法規[9]如何處理藥物基因組學數據，如生物標誌物。因此，該機構目前監管個性化醫療的模式是否足夠的問題仍然是實現pgx指導的醫療保健的全部潛力的一個可能障礙。

除了缺乏明確的監管指導外，伴隨診斷檢測的審查和批準過程也因單獨的監管疏忽而複雜化，這取決於藥物基因組生物標記物是由臨床實驗室作為內部檢測開發的，還是由醫療設備製造商[10]作為體外診斷設備開發的。醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)被授權通過《臨床實驗室改進修正案》(CLIA)規範臨床實驗室檢測的質量標準。FDA執行管理體外醫療診斷設備測試的良好實驗室規範(GLP)法規。這種分散的監督可能會使利益相關者對監管決策過程感到困惑。基因檢測技術的新進展創造了多種類型的診斷檢測，可由不同的權威機構監管，例如，取決於患者是使用單基因測序分析還是基於微陣列的基因組分析[11]。到目前為止，FDA在監管pgx為基礎的診斷試驗方麵發揮了主要作用，這一點從FDA快速批準曲妥珠單抗、vemurafenib和crizotinib的伴生診斷試驗可以明顯看出。然而，PGx檢測的製造商需要收到關於如何審查基於PGx的診斷檢測的明確監管指導，因為“不存在稱為‘個性化醫療’的監管類別”[12]。

與PGx治療相關的另一個主要監管問題是缺乏足夠的監管來評估藥物基因組生物標記物的臨床效用。臨床效用被定義為一種診斷試驗在預測臨床結果方麵的有效性的度量。對臨床效用的準確評估對於批準個體化藥物的輔助診斷測試至關重要，因為基因組/基因測試可能會確定哪些人接受某些藥物治療。正如一些專家敏銳地指出的那樣，“如果試驗的臨床效用不確定，那麼可能會有一些將受益的患者被拒絕使用，或者藥物治療無效或不安全”[11]。然而，目前的監管差距在於，FDA和CMS都沒有負責評估伴隨診斷試驗的臨床效用[11]。綜上所述，在pgx導向的個性化藥物在實際臨床實踐中充分發揮作用之前，需要解決基於pgx的藥物和診斷製劑聯合開發中存在的監管空白和挑戰。

參考文獻

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引用:湯普森·DK(2016):從研究到臨床應用:調節“個性化”藥物的伴隨生物標誌物檢測的挑戰。J pharmaceutical Anal Insights 1(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 8122.102

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出版的曆史:

收到日期:12月17日

接受日期:2015年12月21日

發表日期:12月28日