摘要

數據來源:利用pubmed數據庫進行文獻綜述。回顧了過去25年發表在同行評議期刊上的英文文章——搜索詞使用了“腎炎”、“纖毛”、“纖毛病”和“囊性腎病”。共獲得34篇文獻，其中8篇為綜述文獻，26篇為臨床和動物試驗文獻。還從一些審查文章的參考文獻中獲得了其他資料。4篇文章(臨床試驗)被排除，因為它們與成人髓樣囊腎疾病有關。

腎炎(NPHP)是一種常染色體隱性的囊性腎髒疾病，表現為慢性小管間質性腎炎和進行性腎衰竭。如果除了NPHP之外還有腎外症狀，這些疾病被歸類為NPHP相關纖毛病(NPHP- rc)。

最近許多致病基因的鑒定提高了我們對纖毛病及其涉及多個器官係統的不同表現的理解。NPHP的多效性可以用幾乎所有NPHP基因產物在初級纖毛中共享表達的事實來解釋，初級纖毛是大多數哺乳動物細胞中存在的一種感覺細胞器。對最常見的受影響基因進行基因檢測很容易，使診斷過程更容易，而且不需要腎活檢等侵入性程序。

盡管在確定新的致病基因方麵取得了重大突破，但已知的遺傳診斷僅適用於約30 - 40%的nhp - rc。目前的治療方案隻是支持性的，所有患有NPHP的兒童都會在生命的某個時刻發展為ESRD，需要進行腎髒置換。

目前尚不清楚腎囊蛋白的生物學功能和囊腫形成背後的分子機製。在細胞水平上進一步研究囊腫形成的生物學和其他致病基因的分子作用將有助於提高我們對這種複雜疾病的理解。這有希望為我們提供工具來延緩NPHP的進展，甚至逆轉囊腫形成的過程，從而導致腎衰竭。我們在此報告一例被診斷為NPHP的年輕青春期男孩，他的臨床表現和處理，並簡要回顧了這種罕見的ESRD遺傳原因的文獻。

案例研究

患者是一名12歲的白人男孩，他向他的初級保健醫生提出h/o疲勞，嗜睡，低燒和嘔吐。既往病史明顯為原發性夜間遺尿和便秘。遺尿患者看過泌尿科醫生，大約4年前開始使用去氨加壓素。之前的實驗室工作包括尿液分析，顯示低比重為1.005，但沒有蛋白質或血液。便秘時，患者可斷斷續續使用大便軟化劑。家人未發現其他重大健康問題。他是四個兄弟姐妹之一，沒有顯著的家族h/o腎病、透析或腎移植。兒科醫生做了實驗室工作，包括全血細胞計數和化學檢查，結果顯示如下值。血紅蛋白8.2 g/dl，紅細胞壓積23%。鈉140 meq/L，鉀4 meq/L，氯109 meq/L，碳酸氫鹽20 meq/L，血尿素氮90 mg/dl，肌酐4.1 mg/dl，鈣8.1 mg/dl，磷6.1 mg/dl。

患者在兒童醫院兒科腎髒科接受進一步評估。體檢顯示，患者身高146厘米，體重34公斤，血壓114/66毫米汞柱，正常心率90次/分鍾。檢查未見水腫。視力正常，眼科醫生的評估沒有顯示任何視網膜異常。神經係統檢查完好無損，無皮疹或關節腫脹。進一步的研究包括補體(C3和C4)在正常限度內，甲狀旁腺激素升高到966 pg/ml表明慢性腎損傷，維生素D水平在27 ng/ml足夠。重複尿液分析，顯示淡性尿，低比重1.005，無蛋白、無血。尿蛋白/肌酐比值正常，為0.2，鈉排泄量升高7.6%，提示腎損傷。

影像學檢查包括腎髒超聲檢查，顯示雙腎約10厘米(正常年齡)，回聲增強，無腎積水。排尿膀胱尿道造影(VCUG)未見任何反流。放射性核素研究包括MAG3掃描，顯示放射性示蹤劑攝取緩慢，伴有皮質滯留，排泄緩慢，延遲，與慢性醫學腎病一致。臨床診斷為囊性腎病，並進行nphp1基因的分子檢測。患者的酸中毒通過補充碳酸氫鹽糾正，並開始用epogen治療貧血。分子檢測結果顯示NPHP1純合子缺失陽性，證實了腎炎的診斷。病人被列入了優先腎移植名單，現在是一個腎髒功能正常的患病供體腎移植。對他其他兄弟姐妹的篩查顯示，他的一個弟弟，一個8歲的男孩也患有NPHP，肌酸酐升高，目前正在接受慢性腎髒疾病的醫療管理。

背景

腎髒病(NPHP)是一種常染色體隱性遺傳病，可導致囊性腎病，是兒童和青少年腎衰竭的主要遺傳原因[1]。NPHP的發病率在世界範圍內從5萬分之一到90萬分之一不等，據報道，美國兒科終末期腎髒疾病(ESRD)患者的患病率為5%[2]。由於形態學特征相同，常染色體顯性遺傳性髓樣囊腎病(MCKD)和NPHP常被一起描述。NPHP和MCKD的主要區別在於發病年齡。NPHP導致ESRD的中位年齡為13歲，而MCKD通常在成年時進展到ESRD。

NPHP是一種基因異質性疾病，有13個確定的基因突變，占所有受影響患者的30%[3]。大多數突變基因的蛋白質產物定位於初級纖毛，與纖毛病的概念一致。嬰兒型NPHP與NPHP2突變有關，而更常見的幼年型NPHP有包括nph1、4、5和6在內的幾個基因突變。腎囊素-1 (NPHP1)突變是NPHP孤立病例的主要原因[4,5]。

NPHP可發生多種腎外表現，包括視網膜色素變性、眼運動失用、小腦精部發育不全、枕腦突出、視神經缺損、萊伯氏先天性黑蒙(LCA)、肝纖維化和內位，說明纖毛病的多種下遊影響。下麵簡要描述與NPHP相關的綜合征和這些綜合征中常見的腎外特征。

Bardet-Biedl綜合征(BBS)

BBS是一種罕見的常染色體隱性纖毛病，在北美的發病率為14萬分之一，在科威特則為1萬分之一，而科威特的血親更為常見。已經確定了16種不同的BBS基因突變，其中疾病的主要基因型是BBS1和BBS10[7]。臨床特征涉及多個器官，包括軸後多指畸形和由於杆錐營養不良[8]導致的漸進性視力喪失。肥胖存在於大多數患者中，1 / 3的患者在1歲時變得肥胖[9]。通常出現性腺功能減退和不孕。腎髒受累導致這些患者的大多數死亡和發病率，並可表現為不同程度的不典型增生和囊性疾病。

BBS中不同的基因產物定位於初級纖毛的基部附近，參與了BBS some和伴侶蛋白複合物的形成。它們又與BBS3 (GTPase蛋白)和rab8相互作用，促進纖毛[10]的形成和維持。

Joubert綜合征及Joubert綜合征相關疾病

JS是一種常染色體隱性遺傳疾病，發病率在8萬分之一至10萬分之一之間;其特征是繼發於複雜的中腦-後腦畸形的腦成像標誌性發現“臼齒征”[11,12]。神經學特征包括不同程度的張力減退、共濟失調、發育遲緩、動眼力失用、眼球震顫和新生兒呼吸失調，伴有高呼吸和呼吸暫停交替發作。與其他纖毛病的臨床特點一樣，多器官受累主要是視網膜營養不良、LCA、腎炎、肝纖維化和多指症。約25%的JS患者有腎髒受累。

已鑒定出10個定位於初級纖毛的致病基因(JBTS 1 ~ 10)。與其他綜合征特別是梅克爾-格魯伯綜合征(MKS)的遺傳和臨床重疊可見。導致大多數JSRD的基因突變及其相關臨床特征見表1。

製造商jbt	突變蛋白	基因位點	本地化	臨床關聯
JBTS3 / AHI1	Jouberin	6 q23.3	初級纖毛	RD, PM，後來出現腎損害
JBTS4 / NPHP1	Nephrocystin-1	2問題	過渡區/初級纖毛的基部	Nphp, rd, oma, MTS
JBTS5 / CEP290	Centrosomal蛋白質290	12 q21.32	初級纖毛，中心體，視網膜光感受器連接纖毛	RD, NPHP, LCA，腦膨出

表格1：JSRD[11]基因缺陷
理查德·道金斯:視網膜營養不良;下午:Polymicrogyria;NPHP: Nephronophthisis;OMA:眼運動失用;LCA: Leber先天性黑蒙

---

Senior-loken綜合征(SLS)

NPHP與視網膜退化的關聯被稱為SLS，它可以獨立發生，也可以作為JS的一部分。SLS[13]可發生兩種視網膜疾病，即萊伯氏先天性黑蒙(LCA)和絛蟲視網膜變性。萊伯氏先天性黑蒙是最嚴重的變異，可表現為嚴重的視力喪失，眼球震顫伴隨不同程度的視網膜萎縮和色素改變。絛蟲視網膜變性是一種較輕的變型，它表現為管狀視野限製和視網膜視野不同程度的色素改變。

梅克爾格魯伯綜合征(MKS)

MKS是一種致命的常染色體隱性遺傳病，發病率從1 / 13,250到1 / 140,000活產不等，比利時和芬蘭人群中易發[14]。其特征為三種畸形，通常為枕腦膨出、腎囊性發育不良和後軸型多指[15,16]。目前已發現6個不同的基因(MKS1 ~ 6)定位於初級纖毛，並在纖毛[17]的結構和正常功能中起作用。

Boichis綜合征和RYHNS綜合征

腎炎與先天性肝纖維化的關聯被描述為Boichis綜合征[18]。NPHP與不同程度視網膜受累、骨骼發育不良和垂體缺陷的關聯稱為RHYNS(色素性視網膜炎、垂體功能低下、腎炎和骨骼發育不良)綜合征[19]。

卡綜合症

科根綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，表現為有水平眼運動障礙的動眼障礙和眼球震顫。Cogan綜合征患者可有小腦蚓部發育不全[20]。Cogan綜合征患者nphp1基因缺失和點突變可導致小腦蚓部發育不良和[21]。

瓊綜合征或窒息性胸營養不良(ATD)

Jeune綜合征(簡稱ATD)是一種常染色體隱性骨軟骨發育不良症，具有典型的骨骼異常，包括窄胸、短肋骨、臂和腿的短骨、多指和身材矮小[22]。存活過幾年的兒童會出現不同程度的腎髒、肝髒、胰腺和視網膜並發症。約30%的患者發生腎髒受累，包括不同程度的囊性發育不良、高血壓和進行性腎功能不全。Jeune綜合征突變基因(IFT80和DYNCH1)在鞭毛內運輸中起主要作用，因此對維持纖毛結構和功能至關重要。

NPHP的遺傳基礎

越來越多的基因與常染色體隱性遺傳的NPHP有關(表2)。在NPHP中，已確定的寡基因性(在多個位置的等位變異可導致疾病)和上位性(修飾基因可改變表型)與NPHP有關[23,24]。低基因性和上位性解釋了NPHP中與任何突變基因相關的廣泛臨床變異譜。

NPHP類型	突變蛋白	本地化	額外的腎表現
NPHP 1	Nephrocystin - 1	過渡區/初級纖毛的基部	SLS, JS
NPHP 2	Inversin	初級纖毛	SLS，內位，肝纖維化
NPHP 3	Nephrocystin-3	初級纖毛(附著連接)	SLS, MKS，內位，肝纖維化
NPHP 4	Nephrocystin-4 / nephroretinin	初級纖毛(附著連接)	SLS
NPHP 5	Nephrocystin 5	初級纖毛(附著連接)	SLS
NPHP 6	Centrosomal蛋白質290	初級纖毛	Lca, mks, bbs, sls, js
NPHP 7	Gli相似蛋白2	初級纖毛(核)
NPHP 8	RPGRIP1-like	初級纖毛(基部和中心體)	SLS、JS、MKS
NPHP 9	有絲分裂a相關激酶8中沒有	初級纖毛(基部和中心體)	SLS
NPHP 10	血清學定義的結腸癌抗原8	初生纖毛(中心體與細胞細胞連接)	SLS,論壇
NPHP 11	跨膜蛋白67	初級纖毛的膜	JS, MKS，肝纖維化

表格2：NPHP的遺傳缺陷和突變蛋白
SLS:老年Loken綜合征;JS: Joubert綜合症;MKS: Meckel Gruber綜合征;LCA:萊伯相宜性黑朦;BBS: Bardet Biedl綜合征

---

NPHP1:NPHP1約占腎炎病例的25%，是第一個被確認導致這組疾病的基因[25]。NPHP1突變中最常見的是2q13[26]純合子缺失。NPHP1突變最常見的腎外表現包括SLS、JSRD和Cogan綜合征[27-29]。NPHP1的蛋白產物，即腎胱氨酸-1，主要在腎集合管[30]中表達，並定位於初級纖毛和上皮細胞粘附連接[31,32]。

NPHP2:NPHP2突變導致嬰兒NPHP，占病例[33]的1%以下。NPHP2/INV位於9q31。蛋白質產物逆轉蛋白位於初級纖毛和其他亞細胞位點，根據細胞周期[34]的階段動態變化。腎外表現包括內位、室間隔缺損、肝纖維化和罕見的SLS[35]。除了作為規範和非規範Wnt通路之間的開關被提出的機製外，反轉蛋白通過平麵細胞極性信號[36]在管狀結構的維護中發揮作用。

NPHP3:NPHP3突變是罕見的，隻占不到1%的病例。可出現多種腎外表型，包括SLS、MKS和內位。NPHP3基因編碼蛋白腎胱氨酸-3，位於3q22.1[37]。腎胱氨酸-3定位於初級纖毛，並與腎胱氨酸-1和逆轉蛋白[38]相互作用。

NPHP4:編碼腎囊素-4或腎維甲酸的NPHP4在基因證實的NPHP中突變頻率為2% - 3%，異常位於1p36.22[39,40]。腎囊素-4定位於初級纖毛，並與其他蛋白質，即腎囊素1,3,8和逆轉蛋白相互作用。色素性視網膜炎是與NPHP4突變相關的最常見的腎外表型，這解釋了腎視黃素的名稱及其與視網膜纖毛病基因視網膜色素變性GTPase調節劑(RPGR)的關係。

NPHP5:NPHP5突變影響腎胱氨酸-5，該蛋白包含位於3q21.1[41]的兩個IQ鈣調蛋白結合位點。NPHP5突變導致早發性視網膜退化。在初級纖毛中，腎囊素-5與腎囊素-1和腎囊素-4共聚焦。腎細胞素-5與腎視黃素相似，它與RPGR複合，解釋視網膜受損傷。

NPHP6 / CEP290:NPHP6也被稱為中心體蛋白290 (CEP290)，位於12 q21.32[42]。NPHP6突變導致不同的臨床表型，包括孤立的NPHP、SLS、JS、MKS和BBS。NPHP6也是萊伯氏先天性黑朦[43]中最常見的孤立突變。NPHP6突變的臨床表型變化已被認為是繼發於其寡基因性。NPHP6還與其他轉錄因子如參與腎囊腫形成的ATF4和卷曲卷曲和c2結構域蛋白(CC2DA)[44]相互作用。在JS和MKS[45]中發現了CC2DA突變。

NPHP7 / GLIS2:NPHP7編碼GLI相似2蛋白(GLIS2)，位於16p13.3[46]。GLIS2定位於初級纖毛和細胞核。

NPHP8 / RPGRIP1L:NPHP8編碼視網膜色素變性GTPase調控相互作用蛋白1-like (RPGRIP1L)，位於16q12.2[47]。NPHP8突變常引起腎外表現，如JS、MKS和小眼腎綜合征。RPGRIP1L與腎胱氨酸-4和6共同定位於基底體和中心體[48]。

NPHP9 / NEK8:NPHP9編碼NIMA-kinase 8 (NEK8)蛋白，位於17 q11.1[49]。在初級纖毛中，NEK8與各種腎胱氨酸共定位，也顯示出與多胱氨酸-2[50]相互作用。雖然NPHP9突變是引起NPHP的罕見原因，但已經證明NPHP9突變可以引起嬰兒和非嬰兒NPHP。

NPHP10 / SDCCAG8:NPHP10編碼血清學定義結腸癌抗原8 (SDCCAG8)，位於1 q44[51]。SDCCAG8與由NPHP5編碼的腎囊素-5共聚焦於中心體和初級纖毛的細胞-細胞交界處。它還與視網膜纖毛病蛋白如由NPHP8編碼的RPGRIP1L相互作用。雖然SDCCAG8突變是孤立的NPHP的罕見原因，但已經在SLS和BBS中注意到。

NPHP11 / TMEM67:NPHP11編碼跨膜蛋白67 (TMEM67)，位於8 q22.1[52]。NPHP11突變已在NPHP、肝纖維化和其他纖毛病如JS和MKS患者中發現。TMEM67位於初級纖毛膜，在維持纖毛細胞結構中起著重要作用。

除了纖毛蛋白外，也發現了蛋白質產物的突變，如x -丙基氨基肽酶(XPNPEP3)，它定位於兩個與NPHP[53]同源家族的線粒體。受影響家庭的其他腎外表現包括心肌病和癲癇。在NPHP[54]的一些家族中，也發現了另一種與逆行菌束內轉運(IFT139)相關的罕見突變。

纖毛在囊性腎病中的作用

纖毛是指狀的突出物，從細胞表麵具有改良的細胞膜。纖毛是由基體或中心體生長出來的微管結構[55,56]。根據微管細胞骨架的不同，纖毛可分為初級纖毛或無鞭毛或無鞭毛，次級纖毛或有鞭毛或有鞭毛。呼吸和生殖道的運動纖毛包含9個外周雙胞和2個中心微管(9+2排列)，而原纖毛沒有中心微管(9+0排列)。初生纖毛是進化過程中高度保守的細胞器，除了淋巴細胞和遠端腎小管的插層細胞外，幾乎存在於所有脊椎動物細胞類型中。初級纖毛根據細胞類型執行不同的功能。它們可以檢測各種機械、滲透、光子和嗅覺刺激，並在控製上皮細胞的細胞周期和極性中發揮作用。

初生纖毛在細胞周期的不同階段組裝和拆卸。黃耆內的運輸是由運動蛋白-2等運輸蛋白介導的，它促進順行運動，而動力蛋白指導逆行運動。任何方向的運輸中斷都會幹擾纖毛的形成和功能[57-59]。通過位置克隆技術鑒定了囊腎疾病相關基因，發現突變蛋白定位於初級纖毛、中心體和基體[60]的不同部位。這導致了一種新的疾病概念的發展，即纖毛病，從而將畸形和功能障礙的纖毛與腎囊性疾病的作用聯係起來。提出的纖毛和囊腫形成的聯係機製可分為以下幾類;

1.在培養的Madin-Darby犬腎細胞中，完整的纖毛和多胱氨酸1和2被證明是通過利亞定和三磷酸肌苷(IP3)受體從內質網釋放流動誘導鈣的必要成分[61-63]。這表明多囊藻毒素在纖毛中是一種感覺調節劑。據推測，細胞內鈣含量降低會減少細胞內cAMP的清除，而cAMP的清除又會導致細胞增殖增加和異常液體分泌導致囊腫形成[64]。

2.隨著結節性硬化症基因(TSC1和TSC2)的鑒定，分別編碼蛋白結節素和錯配蛋白的雷帕黴素哺乳動物靶點(mTOR)在囊腫形成中的作用逐漸顯現。TSC1類似多囊藻氨酸也局限於纖毛[65-67]。TSC1和TSC2與一個小的GTP結合蛋白Rheb形成複合物，這反過來又被磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/ Akt或PAkt)信號抑製。TSC1/TSC2/Rheb複合體抑製mTOR複合體(mTORC1)的生長和增殖等多種細胞過程，而PAkt信號通路磷酸化TSC2會間接激活mTORC1。mTORC活性不受抑製可導致細胞凋亡減少，細胞增殖異常，進而形成囊腫。

3.初級纖毛和囊蛋白在Wnt信號通路中起著主要作用，而這些信號通路的紊亂會導致囊腫的形成。Wnt信號通路分為規範通路和非規範通路。Wnt信號的啟動過程涉及到Wnt配體與特定的卷曲(Fz)受體的相互作用，Fz受體會募集細胞內散亂蛋白(Dvl)，並進一步激活共受體[68,69]。典型途徑依賴於β-catenin，而非典型途徑獨立於β-catenin，並決定平麵細胞極性(PCP)。

在動物模型中，β-catenin過表達已被證明可因細胞周轉缺陷和離子通道定位異常而導致囊腫形成[70]。Wnt/PCP信號通路異常可導致管狀上皮細胞極性異常，細胞分裂方向紊亂，最終導致管狀上皮細胞異常伸長和囊腫形成[71,72]。

4.逆轉蛋白是nphp2的蛋白產物，位於初級纖毛中。反轉蛋白充當規範和非規範途徑之間的開關。由於NPHP2突變而缺失該開關可導致持續的典型通路，並導致異常的細胞增殖和分裂。

5.纖毛也在hedgehog (Hh)信號轉導中發揮作用。Hh信號通路涉及到三個形態因子，即聲波(Shh)、印度(Ihh)和沙漠(Dhh)與其受體Patched 1 (Ptch1)的結合。配體受體相互作用可以抑製並激活轉錄因子，如Gli 2和Gli 3[73,74]。纖毛蛋白突變可引起Hh活性異常，並可導致腎髒發育異常。Hh信號減弱已被證明與小鼠異位腎和囊腫形成相關[75]，而在皮質類固醇誘導的腎囊腫模型中，Ihh被發現上調[76]。

評估及篩選策略

NPHP的早期表現通常是微妙的，次要於腎髒集中能力受損。最初的表現通常包括多尿、夜尿、多飲和繼發性遺尿。貧血和嗜睡在疾病早期出現。在限製飲水的情況下，由於無法集中注意力，清晨尿液會被不恰當地稀釋[77]。青少年NPHP患者隨著ESRD的進展，腎功能逐漸惡化。在嬰兒期，兒童可能在3歲時出現腎功能衰竭。

NPHP的診斷依賴於對該病的臨床懷疑。在鑒別多尿、多飲、遺尿和尿濃縮能力低的兒童時，應考慮囊性腎病。其他臨床表現包括但不限於腎功能不全的並發症，如惡心、嘔吐、貧血引起的疲勞和尿毒症引起的瘙癢。在多尿的最初階段，血壓可能升高，但可能正常。腎髒外表現如異常眼球運動、異常視網膜色素沉著、多指畸形和其他神經係統表現以及腎髒疾病或血緣家族史應提醒臨床醫生纖毛病的可能性。

初步檢查包括測定第一個早晨尿滲透壓和蛋白質/肌酐比值。典型的蛋白尿很少或沒有，尿液沉澱淡而無味。晨尿滲透壓低表明尿集中能力有缺陷。腎功能、肝功能、全血計數和完整甲狀旁腺激素為慢性腎髒疾病的診斷和治療提供重要信息。腹部超聲顯示腎髒大小正常或縮小，通常回聲增強。皮質髓質囊腫常存在，但有時在疾病早期超聲表現不明顯。

建議進行基線眼科檢查以評估與NPHP相關的視網膜和眼科變化。根據臨床表現，可能需要進一步的神經影像學檢查和評估。在慢性腎髒疾病的背景下，持續監測生長發育、內分泌功能和性成熟是必要的。

由於NPHP1是NPHP突變的主要原因，因此對具有典型臨床特征的兒童進行適當的篩查。如果發病年齡小於5歲，應考慮進行NPHP2、NPHP3和NEK8篩查。如果發現了已知的基因突變，則不需要進行腎活檢，但如果無法進行基因篩查或未發現突變，則應考慮進行腎活檢。圖1給出了NPHP中遺傳篩選的診斷算法。

圖1:NPHP基因篩選診斷算法[82]
ESRD -終末期腎病NPHP -腎炎，ARPKD -常染色體隱性多囊腎病，ADPKD -常染色體顯性多囊腎病，MCKD -多囊性發育不良腎

腎活檢顯示腎小管損傷嚴重。可見管狀基底膜異常，伴不同程度的管狀萎縮和間質纖維化[78]。早期很少看到炎症細胞，腎小球通常正常，但隨著疾病的進展會發生繼發性硬化症。

治療

目前對於NPHP和其他相關纖毛病沒有明確的治療方法。治療的重點是減緩慢性腎髒疾病的進展，優化管理液體平衡、高血壓、蛋白尿、代謝性骨病、腎性貧血、生長衰竭和及時的腎髒替代治療。但隨著對纖毛病的更好理解和正在進行的動物模型試驗，我們可以期待在未來減緩腎囊腫形成和進展的一些明確的治療。感興趣的藥物包括但不限於抗利尿激素受體拮抗劑、mTOR抑製劑和細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑[79- 82]，這些藥物已在NPHP和ADPKD動物模型中成功試驗。

結論

在過去的十年裏，我們對NPHP分子基礎的理解有了巨大的進步。原發性纖毛的作用，膀胱蛋白在發病機製和事實纖毛病有廣泛的臨床表現已經了解。目前尚不清楚腎囊蛋白的生物學功能和囊腫形成背後的分子機製。在細胞水平上進一步研究和了解囊腫形成的生物學是必要的，以促進新療法的發展，以延遲或逆轉疾病過程。

的利益衝突

作者聲明他們沒有利益衝突。

參考文獻

1. 周偉(2007)腎炎相關纖毛蟲病。英國醫學雜誌18:1855-1871。［Ref。］
2. 王曉東，王曉東，王曉東(2009)先天性腎炎:纖毛病的發病機製。中華生物學報(英文版)20:23-35。［Ref。］
3. Hurd TW, Hildebrandt F(2011)腎炎和相關纖毛蟲病的機製。Nephron Exp Nephrol 118: 9-14。［Ref。］
4. Hildebrandt F, Otto E, Rensing C, Nothwang HG, Vollmer M, et al.(1997)一種編碼SH3結構域蛋白的新基因在1型腎髒病中發生突變。Nat Genet 17: 149-153。［Ref。］
5. Saunier S, Calado J, Heilig R, Silbermann F, Benessy F, et al.(1997)一種編碼具有src同源3結構域的蛋白質的新基因是家族性幼年腎炎的候選基因。Hum Mol Genet 6: 2317-2323。［Ref。］
6. Forsythe E, Beales PL (1993) Bardet-Biedl綜合征。在:Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A，等(eds) GeneReviews®。華盛頓大學，西雅圖，華盛頓州。［Ref。］
7. Forsythe E, Beales PL (2013) Bardet-Biedl綜合征。中國電子學報21:8-13。［Ref。］
8. Hamel CP(2007)錐杆營養不良。孤兒罕見病2:7。［Ref。］
9. Putoux A, Attie-Bitach T, Martinovic J, Gubler MC (2012) Bardet-Biedl綜合征的表型變異性:集中在腎髒。兒科腎小球27:7-15。［Ref。］
10. 沃特斯AM，比爾斯PL(2011)纖毛蟲病:一種不斷擴大的疾病譜係。兒科腎髒病26:1039-1056。［Ref。］
11. Parisi MA, Doherty D, Chance PF, Glass IA (2007) Joubert綜合征(及相關疾病)(OMIM 213300)。中國科學院學報(自然科學版)15:511-521。［Ref。］
12. Kroes HY, van Zon PH, Fransen van de Putte D, Nelen MR, Nievelstein RJ等(2008)荷蘭Joubert綜合征患者中AHI1、NPHP1和CYCLIN D1的DNA分析。中華醫學雜誌雜誌51:24-34。［Ref。］
13. Caridi G, Murer L, Bellantuono R, Sorino P, Caringella DA等(1998)腎-視網膜綜合征:NPH1位點純合子缺失患者的視網膜異常與隱性腎炎的相關性。中華腎髒雜誌32:1059-1062。［Ref。］
14. Salonen R, Norio R(1984)芬蘭的梅克爾綜合征:流行病學和遺傳學方麵。中華醫學雜誌雜誌18:691-698。［Ref。］
15. Kompanje EJ(2003)在1684年描述和說明的特征提示Meckel-Gruber綜合征。兒科發展病理學6:595-598。［Ref。］
16. Opitz JM, Howe JJ(1969)梅克爾綜合征(腦脊液囊異常，格魯伯綜合征)。出生缺陷2:167-179。［Ref。］
17. Smith UM, Consugar M, Tee LJ, McKee BM, Maina EN，等(2006)跨膜蛋白meckelin (MKS3)在MeckelGruber綜合征和wpk大鼠中發生突變。Nat Genet 38: 191-196。［Ref。］
18. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2003)先天性肝纖維化與腎炎的關係。一個家庭的研究。中華醫學雜誌42:221-233。［Ref。］
19. Di Rocco M, Picco P, Arslanian A, Restagno G, Perfumo F, etal .(1997)色素性視網膜炎、垂體功能低下、腎炎和輕度骨骼發育不良(RHYNS):一種新的綜合征?中華醫學雜誌雜誌73:1-4。［Ref。］
20. Whitsel EA, Castillo M, D 'Cruz O(1995)動眼障礙患者的小腦蚓部和中腦發育障礙:MR表現。神經放射醇16:831-834。［Ref。］
21. Betz R, Rensing C, Otto E, Mincheva A, Zehnder D，等。(2000)Cogan型眼運動失用症兒童攜帶青少年腎炎的NPHP1基因缺失。兒科雜誌136:828-831。［Ref。］
22. keppler - norreuil KM, Adam MP, Welch J, Muilenburg A, Willing MC(2011)從8例新發Jeune綜合征(窒息性胸營養不良)病例中獲得的臨床見解和對報道病例的回顧。中華醫學雜誌雜誌155A: 1021-1032。［Ref。］
23. Hoefele J, Wolf MT, O 'Toole JF, Otto EA, Schultheiss U，等。(2007)腎炎低聚遺傳的證據。中華醫學雜誌18:2789-2795。［Ref。］
24. Tory K, Lacoste T, burgen L, Morinière V, Boddaert N，等(2007)Joubert綜合征和腎髒病患者中NPHP1和NPHP6的高突變率:NPHP6和AHI1突變在NPHP1突變患者中的潛在的博學效應。英國醫學雜誌18:1566-1575。［Ref。］
25. Antignac C, Arduy CH, Beckmann JS, Benessy F, Gros F, et al.(1993)家族性幼年腎髒病(隱性髓質囊性腎病)的基因定位於染色體2p。Nat Genet 3: 342-345。［Ref。］
26. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(1998)家族性青少年腎炎。中華分子醫學雜誌(英文版)［Ref。］
27. Deacon BS, Lowery RS, Phillips PH, Schaefer GB(2013)先天性眼運動失用症、NPHP1基因與腎炎的監測。J aapos 17: 332-333 [Ref。］
28. Otto EA, Helou J, Allen SJ, O 'Toole JF, Wise EL, et al.(2008)利用純合子作圖、CEL I內切酶切割和直接測序相結合的方法分析腎髒病病的突變。Hum Mutat 29: 418-426。［Ref。］
29. Castori M, Valente EM, Donati MA, Salvi S, Fazzi E, et al. (2005) NPHP1基因缺失是Joubert綜合征相關障礙的罕見原因。中華醫學雜誌42:e9。［Ref。］
30. Eley L, Moochhala SH, Simms R, Hildebrandt F, Sayer JA(2008)腎囊素-1與Ack1直接相互作用並在人集管中表達。生物化學與生物物理學報371:877-882［Ref。］
31. Donaldson JC, Dempsey PJ, Reddy S, Bouton AH, Coffey RJ, et . (2000) crk相關底物p130(Cas)與腎囊素相互作用，兩種蛋白都定位於極化上皮細胞的細胞-細胞接觸。Exp Cell Res 256: 168-178。［Ref。］
32. Benzing T, Gerke P, Hopker K, Hildebrandt F, Kim E, et .(2001)腎囊素與Pyk2, p130(Cas)和緊張素相互作用並觸發Pyk2磷酸化。美國科學院學報98:9784-9789。［Ref。］
33. Otto EA, Schermer B, Obara T, O 'Toole JF, Hiller KS, et al. (2003) INVS編碼反轉蛋白的突變導致腎炎2型，將腎囊性疾病與原發性纖毛的功能和左右軸的確定聯係起來。Nat Genet 34: 413-420。［Ref。］
34. Morgan D, Eley L, Sayer J, Strachan T, Yates LM，等(2002)表達分析和與後期促進複合蛋白Apc2的相互作用表明逆轉蛋白在初級纖毛和參與細胞周期中的作用。Hum Mol Genet 11: 3345-3350。［Ref。］
35. Phillips CL, Miller KJ, Filson AJ, Nürnberger J, Clendenon JL，等(2004)inv/inv小鼠的腎囊腫類似於早期嬰兒腎炎。《中國醫學雜誌》15:1744-1755。［Ref。］
36. Simons M, Gloy J, Ganner A, Bullerkotte A, Bashkurov M, et al. (2005) II型腎炎突變的基因產物Inversin作為Wnt信號通路之間的分子開關。Nat Genet 37: 537-543。［Ref。］
37. Olbrich H, Fliegauf M, Hoefele J, Kispert A, Otto E，等(2003)一種新基因NPHP3突變可導致青少年腎炎、視網膜退化和肝纖維化。Nat Genet 34: 455-459。［Ref。］
38. Bergmann C, Fliegauf M, Bruchle NO, Frank V, Olbrich H，等(2008)腎胱氨酸-3功能的喪失可導致胚胎死亡、meckel - gruber樣綜合征、腹內位和腎-肝胰發育不良。中國日報網82:959-970。［Ref。］
39. Mollet G, Salomon R, Gribouval O, Silbermann F, Bacq D, et al.(2002)在幼年腎炎4型中突變的基因編碼一種與腎囊素相互作用的新蛋白質。Nat Genet 32: 300-305。［Ref。］
40. Otto E, Hoefele J, Ruf R, Mueller AM, Hiller KS，等(2002)在腎炎和色素性視網膜炎中突變的基因編碼一種進化中保守的新蛋白質，腎視網膜素。J Hum Genet 71: 1161-1167。［Ref。］
41. Otto EA, Loeys B, Khanna H, Hellemans J, Sudbrak R, et al.(2005)纖毛IQ結構域蛋白腎病胱氨酸-5在SeniorLoken綜合征中發生突變，並與RPGR和鈣調素相互作用。Nat Genet 37: 282-288。［Ref。］
42. Sayer JA, Otto EA, O 'Toole JF, Nurnberg G, Kennedy MA, et al. (2006) Joubert綜合征中中心體蛋白腎囊素-6突變並激活轉錄因子ATF4。Nat Genet 38: 674-681。［Ref。］

43. Den Hollander AI, Koenekoop RK, Yzer S, Lopez I, Arends ML，等(2006)CEP290 (NPHP6)基因突變是萊伯氏先天性黑蒙的常見原因。Am J Hum Genet 79: 556-561 [Ref。］
44. Gorden NT, Arts HH, Parisi MA, Coene KL, Letteboer SJ等(2008)joubert綜合征中CC2D2A突變，並與毛病相關的基礎體蛋白CEP290相互作用。中國日報網83:559-571。［Ref。］
45. Mougou-Zerelli S, Thomas S, Szenker E, Audollent S, Elkhartoufi N等(2009)Meckel和Joubert綜合征的CC2D2A突變表明基因型-表型相關。人類突變30:1574-1582。［Ref。］
46. Attanasio M, Uhlenhaut NH, Sousa VH, O 'Toole JF, Otto E, et al. (2007) GLIS2缺失通過增加細胞凋亡和纖維化引起人類和小鼠腎炎。自然遺傳學39:1018-1024。［Ref。］
47. Wolf MTF, Saunier S, O 'Toole JF, Wanner N, Groshong T，等。(2007)Joubert綜合征腎病患者RPGRIP1L基因突變分析。腎Int 72: 1520-1526。［Ref。］
48. Delous M, Baala L, Salomon R, Laclef C, Vierkotten J, et al.(2007)纖毛基因RPGRIP1L在小腦眼腎綜合征(Joubert綜合征B型)和Meckel綜合征中發生突變。Nat Genet 39: 875-881。［Ref。］
49. Otto EA, Trapp ML, Schultheiss UT, Helou J, Quarmby LM，等(2008)NEK8突變影響纖毛和中心體定位，可能導致腎炎。中華醫學會免疫學雜誌19:587-592。［Ref。］
50. Sohara E, Luo Y, Zhang J, Manning DK, Beier DR, et al. (2008) Nek8調控多胱氨酸-1和多胱氨酸-2的表達和定位。中華醫學會細胞免疫學雜誌19:469-476。［Ref。］
51. Otto EA, Hurd TW, Airik R, Chaki M, Zhou W，等(2010)候選外顯子組捕獲識別SDCCAG8突變為視網膜腎纖毛病的原因。Nat Genet 42: 840-850。［Ref。］
52. Otto EA, Tory K, Attanasio M, Zhou W, Chaki M，等(2009)meckelin全純突變(MKS3/TMEM67)可導致腎炎伴肝纖維化(NPHP11)。中華醫學雜誌46:663-670。［Ref。］
53. O’toole JF, Liu Y, Davis EE, Westlake CJ, Attanasio M，等(2010)編碼線粒體蛋白質的XPNPEP3突變的個體會發展成腎炎樣腎病。J clinin投資120:791-802。［Ref。］
54. Davis EE, Zhang Q, Liu Q, Diplas BH, Davey LM，等(2011)TTC21B在纖肢病譜係中貢獻了因果和修飾等位基因。Nat Genet 43: 189-196。［Ref。］
55. Stair P, Christensen ST(2008)哺乳動物纖毛的結構和功能。組織化學細胞生物學129:687-693。［Ref。］
56. 從中心到初級到初級:一個被低估的細胞器的曆史，它的時代已經到來。初級纖毛。方法細胞生物學94:3-52。［Ref。］
57. 周傑(2009)多胱氨酸和初級纖毛:細胞周期進程的引物。物理學報71:83-113。［Ref。］
58. Goetz SC, Anderson KV(2010)初級纖毛:脊椎動物發育過程中的信號中心。Nat Rev Genet 11: 331-334。［Ref。］
59. Pedersen LB, Veland IR, Schroder JM, Christensen ST(2008)初級纖毛的組裝。Dev Dyn 237: 1993-2006。［Ref。］
60. Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM(2002)多囊腎病蛋白多囊胱氨酸-1，多囊胱氨酸-2,polaris和胱氨酸在腎纖毛中共同定位。中華醫學會細胞免疫學雜誌13:2508-2516。［Ref。］
61. 移除MDCK細胞的初級纖毛可以消除流量感知。中國生物醫學工程雜誌(英文版)［Ref。］
62. Sammels E, Devogelaere B, Mekahli D, Bultynck G, Missiaen L，等(2010)肌醇1,4,5-三磷酸誘導的Ca2+釋放激活多胱氨酸-2，需要其在信號微域直接與肌醇1,4,5-三磷酸受體結合。生物化學雜誌285:18794-18805。［Ref。］
63. Li Y, Santoso NG, Yu S, Woodward OM, Qian F，等(2009)多胱氨酸-1與肌醇1,4,5-三磷酸受體相互作用調節細胞內Ca2+信號與多囊腎病的關係。生物化學雜誌284:36431-36441。［Ref。］
64. 王曉，Ward CJ, Harris PC, Torres VE(2010)環核苷酸信號在多囊腎病中的作用。腎Int 77: 129-140。［Ref。］
65. Hartman TR, Liu D, Zilfou JT, Robb V, Morrison T，等(2009)結節性硬化症蛋白通過雷帕黴素不敏感和多胱氨酸1獨立的途徑調節初級纖毛的形成。中國日報網18:151-163。［Ref。］
66. Bonnet CS, Aldred M, Von RC, Harris R, Sandford R, et al. (2009) TSC和adpkd相關膀胱發生的細胞極性缺陷。Hum Mol Genet 18: 2166-2176。［Ref。］
67. Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, Thompson P, Hughes J，等(1994)與嚴重嬰兒多囊腎相關的TSC2和PKD1基因的缺失(一種相鄰基因綜合征)。Nat Genet 8: 328-332。［Ref。］
68. Grumolato L, Liu G，孟P, Mudbhary R, Biswas R，等(2010)正則和非正則Wnts使用一種共同機製激活完全不相關的共受體。基因Dev 24: 2517-2530。［Ref。］
69. Lancaster MA, Gleeson JG(2010)囊性腎病:Wnt信號的作用。Mol Med 16: 349-360。［Ref。］
70. saadii - kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, Cluzeaud F, Peuchmaur M，等(2001)表達激活-連環蛋白基因突變體的轉基因小鼠多囊腎病的早期發展。致癌基因20:5972 - 5981。［Ref。］
71. Karner CM, Chirumamilla R, Aoki S, Igarashi P, Wallingford JB等(2009)Wnt9b信號通路調節平麵細胞極性和腎小管形態發生。Nat Genet 41: 793-799。［Ref。］
72. Saburi S, Hester I, Fischer E, Pontoglio M, Eremina V，等(2008)失去Fat4會擾亂PCP信號和定向細胞分裂，導致囊性腎病。Nat Genet 40: 1010-1015。［Ref。］
73. Jenkins D(2009)刺蝟信號:非規範途徑的新證據。手機信號21:1023-1034。［Ref。］
74. Pathi S, Pagan-Westphal S, Baker DP, Garber EA, Rayhorn P，等(2001)對人類Sonic、Indian和沙漠刺蝟的生物學反應比較。機甲開發106:107-117。［Ref。］
75. Hu MC, Mo R, Bhella S, Wilson CW, Chuang PT，等(2006)gli3依賴性的Gli1、Gli2和腎髒模式基因的轉錄抑製破壞了腎髒的形態發生。開發133:569 - 578。［Ref。］
76. Chan SK, Riley PR, Price KL, McElduff F, Winyard PJ, et al.(2010)皮質類固醇誘導的腎髒畸形發生與已知的膀胱形成分子和印度刺蝟的表達失調相關。中華醫學雜誌《腎內科雜誌》298:F346-F356。［Ref。］
77. 李誌剛，李誌剛，李誌剛(2008)腎炎患者尿濃度缺陷及其相關機製。腎血出版社Res 31: 152-162。［Ref。］
78. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2009)腎炎。兒科腎髒病24:2333-2344。［Ref。］
79. 王欣，王曉東，王曉東，王曉東(2003)抗利尿激素V2受體拮抗劑對腎囊性疾病發展和進展的抑製作用。美國國家醫學中心9:1323-1326。［Ref。］
80. Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, et al. (2006) mTOR途徑受多囊素-1調控，其抑製逆轉了多囊腎病的腎膀胱發生。美國科學院學報103:5466-5471。［Ref。］
81. Bukanov NO, Smith LA, Klinger KW, Ledbetter SR, IbraghimovBeskrovnaya O (2006) CDK抑製劑roscovitine對小鼠多囊腎病的長期抑製作用。自然444:949 - 952。［Ref。］
82. Simms RJ, Hynes AM, Eley L, Sayer JA(2011)腎炎:一種基因多樣性纖毛病。國際腎髒病雜誌2011:527137。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:評論文章

引用:Raj VMS, Gordillo R, Warnecke D, Chand DH(2016)腎炎概述:一種遺傳異質性纖毛病。兒科新生兒護士開放獲取2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-0983.115

版權:©2016 Raj VMS，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年4月21日

接受日期:05年7月2016年

發表日期:2016年7月12日