摘要

在這篇綜述中，我們描述了缺氧缺血性腦損傷的發病機製、實驗數據和臨床研究，這些研究評估了選擇性或全身低溫在減少不可逆腦損傷後續發展方麵的潛在益處，且沒有不良的副作用。

關鍵字

缺血腦病;新生兒;體溫過低

簡介

圍產期缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒期腦損傷和死亡的常見原因。HIE是由全身低氧血症合並造成的腦損傷所致;指的是動脈血氧濃度低於正常水平;大腦灌注減少導致缺血或供血不足以維持細胞的正常功能。發病機製包括一係列腦損傷，最初發生於低氧血症、缺血，然後發生於缺血組織的氧合和再灌注。HIE可引起多係統器官損傷，凝血、腎髒和心髒功能明顯異常。

HIE發病率為每千名活產2-6例，在發展中國家似乎要高得多。它可能發生在產前，分娩中，或圍產期的原因，最常見的是足月或產後嬰兒。產前分娩危險因素包括胎兒窘迫、胎盤早剝、前置胎盤、產婦高血壓、早產、產後、宮內生長遲緩、臍帶脫垂或臍帶、難產和急驟分娩或長時間分娩。在伴有嚴重呼吸窘迫、持續性肺動脈高壓、反複呼吸暫停、低血壓或感染性休克的嬰幼兒中，HIE通常會出現神經係統後遺症。

缺氧缺血性腦病是中樞神經係統細胞永久性損傷的一個重要原因，可導致新生兒死亡或表現為神經發育後遺症，如腦癱或某種程度的智力和/或運動障礙[1]。這些長期結果取決於腦損傷的程度。HIE的管理本質上是支持性的。相當多的注意力集中在圍產期窒息複蘇後新生兒的優化管理上，以減少遲發性神經元死亡[2]。

早期實驗數據表明，對圍產期窒息後的足月新生兒進行輕度選擇性頭部降溫聯合全身低溫是一種安全的降低大腦溫度的方法。這些初步研究顯示了[3]的安全性並暗示了其有效性。

對接受過低體溫治療的新生兒進行的有關HIE的動物研究和神經發育隨訪提供了一些證據，表明如果在出生後盡快開始，在大約72小時內將大腦溫度降低幾度，大腦損傷可能會減輕。

HIE的病理生理學

缺氧缺血性損傷後發生的腦損傷分為三個階段:

腦灌注受損的階段

最初的損傷主要與腦血流受損有關，這是胎盤血流和氣體交換中斷的結果，稱為窒息或嚴重胎兒酸血症(定義為胎兒臍動脈pH≤7.00)[4]。

腦血流量和氧氣輸送的減少引發了一係列潛在有害的生化事件，包括高能磷酸鹽儲備(包括ATP)的消耗、乳酸的積累、無法維持細胞功能，從而導致細胞內Na+、Ca2+和水的積累。膜去極化導致興奮性神經遞質的釋放，特別是來自軸突末梢的穀氨酸。細胞質中也有遊離脂肪酸的積累，它們被氧自由基過氧化。這一過程的最終結果是破壞細胞的基本成分，導致其最終死亡[4,5]。許多其他因素，包括損傷的持續時間或嚴重程度，影響細胞損傷的進展

潛在的階段

這是在產房複蘇之後的恢複階段。在這一階段，大腦的氧和灌注得到恢複。磷代謝產物濃度和細胞內pH值很快恢複到基線水平。

延遲損傷階段

延遲性損傷期是許多病例在潛伏期6-48小時後發生的繼發性惡化。在這一階段，神經元和少突膠質細胞持續死亡較長時間。這一階段的特點是，盡管細胞內pH不變，但磷酸肌酸與無機磷酸鹽的比值降低，心肺狀態穩定，並有助於進一步的腦損傷[6,7]。

如果侮辱沒有被打斷，這種連鎖反應最終會導致急性或“原發性”細胞死亡。二次能量衰竭的機製似乎涉及線粒體功能障礙，繼發於原發性損傷的擴展反應。線粒體在缺氧缺血後決定神經元命運方麵起著關鍵作用。凋亡觸發蛋白的易位，如細胞色素C從線粒體轉移到細胞質，可以激活被稱為caspase或半胱氨酸蛋白酶的蛋白水解酶級聯，最終觸發核碎裂[4,5]。

最近的證據表明循環和內源性炎症細胞和介質也有助於持續的腦損傷[4]。在這一損傷階段，神經保護策略是有針對性的。

低溫保護機製

它們包括抑製穀氨酸釋放，減少大腦代謝，從而保存高能磷酸鹽化合物，減少細胞內酸中毒和乳酸積累，保存內源性抗氧化劑，減少一氧化氮的產生;防止蛋白激酶抑製，改善蛋白質合成，減少白三烯產生，防止血腦屏障破壞和腦水腫，抑製凋亡。

回答什麼時候開始體溫過低的問題?根據動物實驗，腦損傷後應盡早啟動腦降溫，最好在2-6小時內啟動。直腸溫度應降低到32°至34°C之間，以有效冷卻大腦和全身低溫;頭部冷卻可能需要直腸溫度的較小降低(34°-35°C);冷卻時間應持續48-72小時左右。成年動物研究數據表明，慢速複溫是首選[8,9]。

曆史回顧

低溫可能對人類具有神經保護特性的概念最早是由威斯汀等人在1955年提出的[10]，他們表明低溫對圍產期窒息有益。1962年，Westin等人[11]描述了使用全身低溫結合輸血可改善“窒息新生兒”的生存。1969年，威斯汀[11]提供了一個更大的連續係列，28名嬰兒成功地接受了短暫的全身低溫(通常小於5分鍾)。85%的病例報告有短期良好的預後。Silverman[12]等人[13,14]的研究揭示了低溫的潛在有害影響，隨後人們對腦低溫潛在的神經保護作用的興趣減弱了。在20世紀80年代，人們對使用低溫作為人類腦損傷的神經保護策略重新產生了興趣。在各種新生動物模型中，包括綿羊、仔豬和大鼠;在缺氧缺血性損傷發生前、中、後，對大腦進行適度的2°C至4°C的係統性或選擇性冷卻已被證明可以減少組織損傷的程度，尤其是在損傷發生後不久(即≤6小時)進行冷卻[15-38]。

最近的證據審查

最近的實驗數據被轉化為臨床研究，最初是試點設計，最終在最近完成的兩項多中心研究中，評估了以選擇性頭部或全身冷卻[39]的形式實施誘導低溫的可行性、安全性和潛在的神經保護作用。對使用低溫療法的進一步支持來自於對成人的隨機研究，這些研究顯示院外心髒驟停後具有神經保護作用[40,41]。這種神經保護作用在創傷性腦損傷後使用Hypotermia時未被發現[42-44]。

實驗研究

大多數動物研究表明，在使用腦低溫治療後，大腦神經元損失或細胞損傷有所減少，盡管這不是一個一致的發現[23,33-35]，特別是在損傷嚴重、冷卻時間延遲、動物未服用鎮靜劑或治療開始時出現癲癇發作的情況下[33,35]。

可行性和安全性研究

Gunn等人[3]研究了使用選擇性頭部冷卻來實現新生兒最低至亞低溫的安全性。沒有觀察到與這個冷卻程度相關的不良影響。Azzopardi等[46]使用全身冷卻。所有的嬰兒在48小時的低溫中都發生了嚴重的代謝性酸中毒，但這似乎與臨床無關。Battin等人[47,48]評估了選擇性頭部冷卻加上輕度全身低溫的安全性。冷卻組和對照組在死亡、呼吸支持的需要或程度、低血壓(MBP < 40 mmHg)、血小板減少、低血糖或腎功能衰竭的發生率方麵無差異。所有冷卻的嬰兒心率都有所下降;但未見心律失常。

Eicher等[49,50]在一項多中心安全隨機研究中研究了65例新生兒腦病患兒。低溫組中更多的嬰兒出現心動過緩和整體心率降低，更長時間依賴升壓藥維持血壓，血尿和需要一氧化氮的肺動脈高壓。本組更多患者接受血小板或血漿輸注。嚴重代謝性酸中毒多見於正常組。低溫組死亡或嚴重運動評分的綜合結局較低(P=0.019)。

臨床療效試驗

Gluckman等人[51]報道了一項多中心隨機試驗的結果，該試驗比較了選擇性頭部冷卻結合輕度全身低溫與常規治療中重度新生兒腦病的結果(Cool-Cap試驗)。冷帽試驗的主要結局定義為在18月齡時死亡或嚴重神經功能障礙。數據顯示，頭部冷卻沒有任何有益的效果，盡管預先設定的亞組分析表明，誘導頭部冷卻可以安全地提高入組時輕度腦病嬰兒無神經發育障礙的生存率(奇比0.42;0.22 - -0.80, p = 0·009)。

Shankaran等人進行的第二項多中心試驗使用全身冷卻與中度至重度新生兒腦病患兒的正常狀態進行比較。接受過低溫治療的嬰兒在18個月時的死亡率或中至重度殘疾顯著降低(風險比，0.72;95% CI 0.54 ~ 0.95;P=0.01)，無臨床相關的生理參數差異或與低溫相關的不良事件。

兩項研究的主要結果差異可能是研究設計或選擇偏差的結果。另一個可能影響結果的重要差異是使用的冷卻程度。與冷帽研究中的34-35°C相比，全身研究使用了33.5°C的低溫。其他未知因素(如鎮靜劑的使用、複溫率)[53,54]也可能導致了這些差異。這兩項研究的規模都相對較小，可能太小，無法檢驗與新生兒腦病中使用腦低溫治療相關的所有因素

最近其他試驗

在英國的全身冷卻試驗(TOBY)中，患有中重度HIE的嬰兒隨機接受全身冷卻或標準重症監護，18個月的隨訪於2008年結束。TOBY試驗的試驗設計特征和進入標準與CoolCap試驗[51]相似。托比試驗的結果於2009年發表。TOBY試驗的結論是，使用中度低溫72小時可以減少幸存者的神經不良結局，即使它沒有顯著改變死亡或嚴重殘疾的綜合比率[55]。

ICE(嬰兒冷卻評估)試驗旨在采用簡化方案[56]，從廣泛的地理區域招募嬰兒。在17名嬰兒中證明了這種方法的可行性和安全性後，通過關閉環境加熱係統和在嬰兒頭部和胸部周圍應用“熱-冷”凝膠包(10°C)來實現體溫降低，從而使直腸溫度降低到33°C到34°C。

網絡低溫隨機對照試驗，共納入129名新生嬰兒，其中111名嬰兒在18至21個月時進行評估。在本試驗中，65%以上的外生嬰兒在重度HIE組[57]表現出較強的神經保護作用。

臨床實踐的現狀和意義

圍產期HIE不是由單一原因引起的單一疾病。在腦損傷的時間和程度上有很大的差異。因此，期望一次幹預就能產生一致的有利結果是不合理的。

既然適度低溫的好處已經在幾個隨機臨床試驗中得到證實;中低體溫已成為救治HIE新生兒的標準護理方法。世界各地的nicu都製定了中度低溫治療的使用指南，其中包括被動和主動方法。除了資格標準之外，許多中心還建立了一個國家登記處，以跟蹤幸存者。對這些嬰兒的長期隨訪將提供有關這種新療法在減少新生兒HIE損傷後神經後遺症方麵的療效和有益效果的關鍵信息。

未來的發展方向

目前正在進行研究，以確定中低溫[58]的最佳溫度，以及在改善長期預後方麵產生最大效果的治療持續時間，以及尋找最有效的輔助治療來加強低體溫在HIE後神經保護中的作用。

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文章類型:評論文章

引用:Al-Rahmani A(2015)低體溫治療新生兒缺氧缺血性腦病;機會之窗。兒科新生兒護士開放獲取卷1.1:http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 0983.101

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出版的曆史:

收到日期:2014年12月22日

接受日期:2015年2月24日,

發表日期:2015年3月02