教育

傳記

在英國帝國理工學院接受教育，在德克薩斯州休斯頓的Benoit de Crombrugghe實驗室和紐約的Ramirez實驗室有博士後經驗。被任命為英國哈姆史密斯MRC臨床科學中心Terry Partridge的研究員。

Patrick的第一次學術任命為高級講師。哈默史密斯醫院腎髒醫學的麥克斯韋然後是基質生物學的讀者。先後轉入倫敦帝國學院肯尼迪研究所和牛津大學納菲爾德骨科、風濕病和肌肉骨骼科學係。

被任命為利物浦大學基質生物學主席，領導一個轉基因單位和肌肉骨骼疾病動物模型。

研究的興趣

我主要的科學興趣集中在了解人體如何維持結締組織的內穩態，以及在疾病中這是如何被破壞的。我的研究小組關注的是三條同時進行的調查路線:

1. 主要基質蛋白如I型膠原蛋白和Aggrecan蛋白的轉錄調控。識別以細胞特定方式驅動表達的非編碼序列。
2. 利用組織特異性啟動子傳遞調節蛋白以預防或修複結締組織疾病。
3. 在動物纖維化模型中，利用轉基因對參與纖維化的細胞進行表征。

1-主要基質蛋白如I型膠原蛋白的轉錄調控和非編碼序列的識別，這些非編碼序列驅動細胞特異性表達

在過去的十年裏，我的主要工作是致力於解開I型膠原蛋白α 2鏈的轉錄調控，作為膠原蛋白轉錄的範例。在這一領域的主要貢獻是發現了一個增強子區域，它對基因的表達至關重要，位於轉錄開始上遊約17kb處。含有這種增強子的轉基因係與各種報告基因相連，為纖維化提供了極好的替代標記，現在被許多製藥公司用於體內測試一係列抗纖維化藥物。我證明了該增強子在齧齒動物和人類之間是進化保守的，需要與近端啟動子元件合作來驅動基因的完整時空表達。這一發現也導致了對組織特異性元素的描述，如皮膚成纖維細胞，平滑肌細胞和其他在特定細胞譜係中直接膠原蛋白表達的細胞，這是我們目前正在研究的。

2-利用組織特異性啟動子傳遞調節蛋白以預防或修複結締組織疾病

細胞外基質(ECM)內穩態受蛋白酶的分解代謝活性調節;其中主要是金屬蛋白酶(MMPs)，它具有降解ECM所有成分的綜合能力。mmp反過來又受到其抑製劑(TIMPs)的調節。我們之前已經證明，在係統性硬化症等纖維化疾病中，來自這些患者的成纖維細胞表達了MMPs的顯著減少和伴隨TIMPs的增加。為了了解基質基質蛋白及其抑製劑在結締組織穩態中的作用，我們在成纖維細胞中通過使用成纖維細胞特異性的I型膠原啟動子或我們已經確定的軟骨細胞特異性aggrecan啟動子，生成了表達特異性基質基質蛋白或TIMPs的轉基因小鼠。

在前一個動物模型中，我們利用我們實驗室建立的皮膚創麵愈合、肺纖維化博萊黴素和腎纖維化單側輸尿管結紮等纖維化損傷模型，研究MMP14等mmp在修複中的作用。

與肯尼迪風濕病研究所Nagase教授合作，在軟骨細胞中過度表達TIMPs，以測試蛋白酶抑製劑在體內的保護作用。TIMP的突變體可以區分不同種類的蛋白酶，用於鑒定骨關節炎小鼠模型中降解關節軟骨的主要酶。這些模型正在與Andrew Pitsillides教授合作使用，以破譯自然發生和損傷誘導關節炎之間的分子途徑。

3-在動物纖維化模型中，利用轉基因對參與纖維化的細胞進行表征

1. 骨髓細胞在修複和組織纖維化中的作用:
   
   不管組織纖維化的主要原因是什麼，瘢痕的標誌是I型膠原分子的過度沉積。我們目前的工作假設是，組織纖維化是無法終止修複。在這一假設下，我們研究了骨髓源性細胞在肝、腎和骨骼肌纖維化以及心髒梗死後基質蛋白沉積中的作用，並表明這些細胞確實有助於瘢痕形成，但這種作用的水平取決於損傷模型。
2. 胎兒間充質細胞在母體組織修複中的作用:
   
   在與Nicholas Fisk教授的合作中，我們研究了胎兒細胞在妊娠期間和妊娠後組織修複中的作用。使用我們的I型膠原轉基因模型表明，這些細胞不僅被招募到損傷部位，而且它們合成I型膠原，這表明它們參與了母體組織的修複過程。我們目前正在研究這種招募的機製、這種細胞的表型以及如何利用這些細胞進行修複。
   這一擬議的工作方案將大大提高我們的理解，並將確定對結締組織疾病有益的治療靶點和分子。最終，這些知識可能會製定治療策略，通過改變這些細胞關於疤痕/纖維化和正常結構恢複之間平衡的決定來增加修複過程

科學活動:

就業

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書一章:

1. Ian M H Li, Amy L Horwell, Grace Chu, Benoit de Crombrugghe和George boui - gharios“Col1a2啟動子/增強子對間充質成纖維細胞的特性研究”
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