眼科科學雜誌

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評論文章
過敏性結膜炎和青光眼新療法的研究、發現和開發

納賈姆·謝裏夫1 - 5 *

1美國加利福尼亞州Santen公司副總裁
 2美國北德克薩斯大學及南德克薩斯大學兼職教授
 3.新加坡眼科研究所(SERI)兼職高級首席研究員
 4英國倫敦帝國理工學院榮譽高級講師
 5新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院兼職教授

*通訊作者:Naj Sharif，理學學士(Jnt Hons)，博士，DSc, FARVO, FBPhS, FAOPT，全球聯盟和外部研究，全球眼科研發，Santen Incorporated USA, 6401 Hollis St, St # 125, CA 94608電子郵件:najam.sharif@santen.com


摘要

這篇綜述文章描述了在發現和開發治療季節性過敏性結膜炎(SAC)、高眼壓(OHT)和原發性開角型青光眼(POAG)的藥物方麵進行的研究，從而獲得英國(UK)和英聯邦國家內大學可以授予學生/研究人員的最高學位，科學博士(DSc)。這是一篇關於尋求、發現、授權、描述和開發伊馬他汀(Emadine®)和奧洛帕他定(Patanol®/ Pataday®)用於緩解眼部過敏(SAC)和曲伏前列素(Travatan)相關體征和症狀的臨床前研究的個人旅程和論文®對於OHT和POAG，希望它能激勵許多生物醫學學科的其他科學家立誌實現類似的學術和工業目標。此外，我希望進一步提高人們對上述影響世界各地數百萬人的眼疾的認識，並向研究人員提出挑戰，以解決許多患者未得到滿足的醫療需求，這些患者一生都在應對這種逆境，他們的生活質量不得不低於他們的同胞。讓我們繼續開拓前進的道路，為患有囊性結膜炎、POAG和相關潛在致盲眼病的患者找到新的治療方案。由於這些和其他常見的視力問題往往沒有早期預警跡象，要定期篩查通過強烈建議進行眼部檢查。

關鍵字

過敏性結膜炎，青光眼，帕多諾，帕多替，屈伐坦，曲伏前列素


介紹和概述陳述:個人觀點

正如許多科學研究人員可以證明的那樣，職業道路是艱難、漫長的，充滿了失敗和失望，尤其是當研究實驗沒有產生我們希望的結果時。吃苦耐勞，需要耐心和毅力;“永遠不要放棄，因為那正是潮流轉變的地點和時間”(哈裏特·比徹·斯托);“你就是打不過一個永不放棄的人”(貝比·魯斯);“為了成功;我們必須首先相信我們能做到”(尼科斯·卡讚紮基斯)。的確，然而，我們中的一些人已經非常幸運地在正確的時間出現在正確的地點，並有幸得到及時和非常有價值的教育，培訓和支持性的導師，幫助我們成功。為了激勵其他學生、生命科學研究人員和科學家，我提供了以下話語，講述了我在長達30年的漫長職業生涯中的小步驟。為了集中注意力，我將介紹我個人對南安普頓大學(英國)授予我的最終最高“獎項”的看法。南安普頓大學是我在70年代中期至80年代初就讀的尊敬的母校，我向它提交了一篇論文，以考慮在2018年獲得理學博士學位(DSc)。經過內部和外部評審人員的審查，學校決定在2019年授予我這個學位，對此我非常感激。

在1978年至1982年的本科和研究生階段，我有幸接受了南安普頓大學提供的優秀教育和培訓。羅伯特·沃克教授和彼得·羅伯茨教授是幫助塑造我在生物醫學科學方麵的興趣和職業生涯的關鍵教授，導致我分別追求理學學士(生理學和生物化學聯合榮譽)和博士(神經藥理學)項目。我特別感謝羅伯特和彼得，以及在南安普頓大學教過我的許多其他教授，沒有他們善良和慷慨的幫助、支持和鼓勵，我可能不會在人生中取得多大成就。我把我所有的成就都歸功於南安普頓大學的教職員工，他們給我注入了對生物醫學研究的好奇心和動力，最終幫助發現、開發和銷售治療人類和動物眼病的藥物，這也是我在2018年爭取獲得DSc學位的主題。

在南安普頓大學(英國)獲得學士學位和博士學位後，我開始了兩個博士後培訓項目，以進一步開展我的生化藥理學研究(美國馬裏蘭大學和英國諾丁漢大學)。這些讓我走出了我的舒適區，最終使我應用我的培訓和專業知識進行發現研究，以幫助尋找治療神經精神疾病和慢性疼痛的藥物，作為帕克-戴維斯研究單位(劍橋，英國)，Syntex研究公司(帕洛阿爾托，CA，美國)和Synaptic製藥公司(帕拉默斯，新澤西州，美國)的工作人員。20世紀90年代初，我加入了愛爾康實驗室有限公司(TX, USA)，進入了眼科研究領域，該公司後來成為愛爾康研究有限公司(TX, USA)，然後成為諾華製藥的子公司。我發現自己建立了多個研究實驗室，招募並領導科學家團隊，參與發現治療各種眼疾的藥物。我對基礎和應用生物醫學研究的熱情使我首先解決了眼部生理學、病理學和藥理學的問題，然後進行和監督研究，以解決關鍵的眼病，如季節性過敏性結膜炎(SAC)、原發性開角型青光眼(POAG)相關的眼高壓(OHT)、幹眼症、眼部炎症和疼痛以及與年齡有關的黃斑變性。然而，我決定專注於SAC和OHT/POAG作為我的主要研究領域，因此從1992年到2018年，我充滿激情，積極和不懈地追求這些領域的藥物發現研究/開發和監管科學，與來自不同部門的許多有才華的科學家一起，在兩個主要的眼科製藥公司(愛爾康-諾華和Santen Inc USA/ Santen pharmaceutical Co.， Ltd)。這種合作努力有助於更好地確定這些眼病的發病機製，確定了一些關鍵的治療靶點，從藥理學上表征了所涉及的眼部受體和酶，並發現了新穎和獨特的藥物，使我們能夠治療與這些疾病相關的症狀，從而為全球數百萬受SAC和POAG折磨的患者帶來緩解。這是一段漫長但值得的旅程，我的團隊成員和我努力以全球會議上的公開演講、同行評審的出版物和專利的形式捕捉並傳遞給世界各地的其他研究人員，並在適當的書籍章節和編輯作品中捕捉這些信息。我們的目標始終是相互學習和傳授，分享我們的鬥爭和積極經驗，以促進和提高全球對眼病的認識，並幫助找到合適的藥物/治療方式來治療眼病，為患者提供緩解。為此，在我30年的研究生涯中，我努力並成功地與我工作過的多家製藥公司的高級管理人員進行了辯論，並說服了他們，一旦我們對專有材料提交了合適的專利申請，就允許我們發表並與科學界分享我們的研究成果。 Again, I’ve been blessed with success in these matters and my proposed DSc thesis herein will highlight the breadth and depth of pursuit of discovery research in my chosen fields of study, research and development of drugs for the treatment for SAC and OHT/ POAG. I will now provide narratives that demonstrate and capture the essence of the key accomplishments in discovery research in identifying treatment options for SAC and POAG via key publications and patents. This has been a Team effort and I wish to acknowledge the hard work and diligent and thorough research of my co-workers and co-authors of the many papers and patents that resulted from our collaborative research work at the many institutions mentioned above. I shall name the key participants on the Project Teams/Collaborators at the appropriate time in this discourse.

作為全球主要眼科問題規模的粗略指南，以下統計數據和流行病學數據發人深省，值得強調。據世界衛生組織(WHO)、美國眼科學會(AAO)和美國國家眼科研究所(NEI, USA)等消息來源估計，到2020年，全世界將有26億人患有近視，20億人患有老花眼，1.96億人患有老年性黃斑變性(AMD)， 1.5億人患有糖尿病性視網膜病變，7600萬至8000萬患有青光眼，每年有數百萬人患有SAC。導致視力損害的眼疾和法定失明的原因是多種多樣的，在世界各地對不同種族的影響程度也大不相同(表1)。因此，需要全球科學界和醫療界共同努力，以阻止和解決與此類眼疾相關的問題。

視力受損的原因 法盲的原因
非拉美裔白人 非拉美裔白人
白內障(42.2%) 年齡相關性黃斑變性(46.6%)
年齡相關性黃斑變性(28.1%) 其他(27.6%)
其他(22.7%) 白內障(10.3%)
糖尿病性視網膜病變(47%) 糖尿病性視網膜病變(6.9%)
青光眼(2.3%) 青光眼(5.2%)
非裔美國人 非裔美國人
白內障(41.7%) 其他(43.8%)
其他(27.0%) 白內障(25%)
糖尿病視網膜病變(12.2%) 青光眼(18.8%)
青光眼(11.3%) 糖尿病視網膜病變(8.3%)
年齡相關性黃斑變性(7.8%) 年齡相關性黃斑變性(4.2%)
拉美裔人 拉美裔人
白內障(48%) 其他(39.5%)
其他(16.2%) 年齡相關性黃斑變性(23.7%)
糖尿病性視網膜病變(15.0%) 糖尿病視網膜病變(18.4%)
年齡相關性黃斑變性(14.5%) 青光眼(10.5%)
青光眼(6.4%) 白內障(7.9%)

表1:不同種族之間視力損害和法定失明的原因(美國協會)。眼科;美國國立眼科研究所)。

眼睛是大腦感知周圍環境的窗口，是大多數動物和人類不可缺少的器官。視力對生存至關重要，有視力障礙的人害怕失明。由於眼睛在臉上的位置，它們很容易受傷，並不斷受到空氣中的過敏原、病原體、光、其他形式的輻射和汙染的轟擊(圖1A和1B)。因此，保持視覺功能是一項重大挑戰，我們必須了解眼腦軸的解剖學、生理學/藥理學和病理學，以便尋找合適的治療方案。圖1A和1B說明了眼睛的基本解剖結構，以及保持眼球形狀相對恒定所涉及的基本要素(水樣[AQH]和玻璃體[VH];鞏膜組織)，有助於將光線聚焦到視網膜(角膜和晶狀體)，並維持/滋養其中的結構(例如前房組織，如睫狀體突(CP)、睫狀肌(CM)、小梁網(TM))和各種房室的功能(例如產生睫狀體qh及其從睫狀體肌中流出)通過兩條流出路徑，通過TM和通過睫狀肌和穿過鞏膜[葡萄膜(UVS)通路])(圖1B)。顯然，有了這些特殊的眼組織和細胞，每個組織和細胞的功能障礙就會導致明確的眼部疾病。後者包括眼表疾病，如幹眼、過敏性結膜炎、角膜穿孔和眼痛。在前房內，角膜內皮細胞的功能障礙導致角膜營養不良，而正常的AQH引流通路(TM)的堵塞會導致眼壓(IOP)升高，從而引起高眼壓(OHT)，這通常與青光眼有關，如果不及時治療，青光眼會成為致盲疾病[1-3]。晶狀體上皮細胞功能障礙導致白內障，如果虹膜反複摩擦晶狀體，足夠多的細胞碎片積聚在TM內，可導致脫落/色素性青光眼。盡管VH對眼後腔的周圍組織和血管成分起著墊墊作用，但仍有幾種視網膜疾病盛行(例如幹濕性老年性黃斑變性(AMD)、色素性視網膜炎、糖尿病性視網膜病變、青光眼視神經病變[GON]等)，這些疾病需要特定的治療方法。下麵將討論一些關鍵要素

圖1:人眼的解剖學特征

圖1 b:說明了眼睛將AQH從前房排出的兩種不同的機製/方法，即常規小梁網(TM)和葡萄膜膜(UVS)流出途徑。(感謝修改的數據分別來自www.varifocals.net和BrightFocus Foundation)。

糖尿病視網膜病變、青光眼視神經病變(GON)等)，需要特定的治療方式。下麵將討論一些關鍵要素

眼睛最暴露的部分，角膜和結膜，神經分布非常好，因此對觸摸和落在眼表麵的刺激性物質非常敏感。盡管經常眨眼可以減輕這種侮辱的影響，但這種接觸引發的一係列炎症反應和事件可能是迅速而有害的。根據世界衛生組織的定義，結膜炎是結膜(眼瞼內側的透明膜，覆蓋眼睛的白色部分)的炎症，最常見的原因是過敏或感染。眼部過敏是非常常見的問題，它們可能突然發生(急性形式)，可能在季節變化時發生(季節性變應性結膜炎，SAC;[4-6]，或可隨時發生，與季節變化無關(多年性結膜炎)。在所有情況下，過敏反應主要發生在結膜，對空氣中的過敏原作出反應，如花粉、黴菌、寵物皮屑和其他汙染物物質。SAC每隔幾個月就會折磨數百萬各個年齡段的患者，引起令人虛弱和極其惱人的過度撕裂、強烈瘙癢、粗糙、灼燒、畏光、眼瞼紅腫和一些疼痛[4-9]。這些症狀是由組胺、前列腺素(主要是PGD)的釋放引起的2)，細胞因子(如白細胞介素-6 [IL-6;IL-8])、趨化因子、激肽、血小板活化因子(PAF)和各種酶(如胰蛋白酶;從眼瞼結膜中的駐留肥大細胞[10,11]。SAC導致工作效率下降，曠工和缺勤增加，日常活動受限，生活質量顯著降低，包括睡眠質量下降。這些SAC症狀與季節性鼻炎結合在一起，會導致進一步的不健康和有害的心理不良影響，導致身體疾病之外的社會交往受損。總的來說，SAC和鼻炎由於其常年/季節性的發生，需要具有一定持久性的快速作用、有效和有效的治療方案，這樣患者就不必一直給藥，甚至可能變得更加激動。不幸的是，在我們1993年左右開始藥物發現項目時，許多現有的用於治療SAC的藥物隻能提供很小的和短暫的症狀緩解，需要每天多次服用，導致進一步的角膜和結膜疼痛和不適，角膜上皮細胞的不健康導致視力損害，有時需要進一步的眼科治療。因此，我們認為重要的是首先更好地了解眼部過敏性疾病現象，然後啟動藥物發現計劃，尋找合適的候選藥物，以幫助減輕與SAC相關的體征和症狀。

初步研究表明，肥大細胞的種類和組織異質性及其對抗原的反應。因此，團隊(John Yanni博士、Shouxi Xu、Steve Miller和我，以及其他幾位研究和管理人員)將我們的注意力集中在眼組織和分離的人結膜上皮(HCE)和人結膜肥大(HCM)細胞上。這些細胞通過釋放組胺、白細胞介素-6 (IL-6)和IL-8表現出深刻的促炎反應，並獲得了HCM細胞分離/表征程序(美國專利5360720)和HCE細胞分離及抑製這些炎症介質釋放的方法(美國專利6174914)的專利。同時，建立了高通量篩選(HTS)平台，以快速篩選大量抑製組胺受體亞型結合和在其他受體上分析的候選藥物(表2和表3);[日]。研究人員還進行了額外的研究，以研究HCE和人角膜上皮[CEPI]細胞內第二信使動員的預防(Brit J Pharmacol[17-20]，並研究這些細胞類型中細胞因子釋放的抑製(圖2);(19到24)。此外，建立並驗證了眼血管通透性和過敏性結膜炎模型，以表征感興趣的關鍵分子[13,16,25,26]。這樣的測試方案使我們能夠分類和選擇最佳候選人，以進一步詳細描述目標和在活的有機體內脫靶副作用，並幫助確定其治療指標通過標準劑量反應在體外而且在活的有機體內研究。很明顯，分子中被認為對治療SAC有用的關鍵屬性是“肥大細胞穩定活性”，組胺-1受體拮抗劑活性也有用。因此，我們分析了許多化合物在體外而且在活的有機體內並首次發現了Emedastine(最終從Kanebo Ltd.(東京，日本)獲得許可[12,13,21,22,24,25]。該藥是一種H1受體選擇性拮抗劑，表現出對H的高親和力和高選擇性1受體(H1: K我=1.2 nM, H2: K我= 39860 nM, H3.: K我= 14498海裏;表2)[12,13]，並能有效抑製組胺誘導的HCE細胞因子釋放(IC50=1.2 nM)[22]，可有效抑製豚鼠結膜血管通透性[12,13,22-25]。該藥物隨後表現出對抗人類患者SAC體征和症狀的所有必要特征，並獲得歐盟衛生當局的批準，並在歐盟國家以Emadine®的名稱上市用於SAC的治療，其起效時間和持續時間均為8小時[27,28]。然而，即使伊瑪丁®比當時可用的其他抗過敏化合物(如紅鉬酸;nedocramil;pemirolast;萘唑啉和pheniramine組合)，表現出快速起作用[28]，缺乏肥大細胞穩定活性。因此，我們下一階段的藥物發現集中在這個元素上，通過勤奮的研究，我們的團隊發現了一個雙重藥效團，它同時具有眼肥大細胞穩定活性和H1-拮抗劑活性…這是奧洛巴他定(最終由Kyowa Hakko Kogyo(東京，日本)獲得許可)[15]。奧洛巴他定也表現出穩健的H1-受體親和力和選擇性(圖3和4;表2和表3)，抑製H1-受體結合[15,16]，HCE細胞釋放IL-6和IL-8 (IC50s- 1.7-36 nM)[21,22]，阻止組胺從人結膜肥大細胞釋放(圖2)[11,23]，減弱豚鼠的過敏性結膜炎(IC50=0.0067% w/v)，並預防組胺誘導的結膜水腫長達24小時後，局部眼(t.o.)給藥。總的來說，許多其他抗組胺化合物的相對親和性與H1- emedastine和olopatadine的受體選擇性(表3，圖3和4)。此外，研究還證實了olopatadine的趨化性降低和嗜酸性粒細胞活化的抑製作用。這些特征在臨床試驗中也被觀察到，就奧洛帕他定的效力和療效而言，特別是抑製眼部瘙癢和發紅，以及帕他醇®(Olopatadine 0.1%;[23,29,30]隨後於1996年12月被FDA批準用於治療因SAC引起的眼部瘙癢。

圖2:奧洛巴他定與其他抗過敏藥物的親和力比較1-受體，由它們取代[3.H]-吡啶胺1受體(12 - 17)。

圖3:奧洛巴他定的化學結構及其與H1- h3.受體。注意奧洛巴他定在取代[3.H]-吡啶胺1受體,3.-tiotidine從H2-受體，和[3.- n -甲基組胺3.受體(15、16)。

圖4:奧洛巴他定和其他抗過敏藥物抑製結膜肥大細胞釋放組胺的能力顯示在圖4一．然而,圖4 b描述了由於0.2%奧洛巴他定(Pataday)引起的眼部瘙癢的相對減少®)和0.7%的奧洛巴他定(Pazeo®)[13]。

化合物 抑製受體結合組胺受體亞型(K我,海裏)
H1受體 H2受體 H3.受體
Pyrilamine 0.7±0.1 8612±1275 9820±1098
異丙嗪 1.0±0.20 402±146 14,650±5,783
酮替芬 1.2±0.1 1122±127 2,458±203
Emedastine 1.2±0.1 39860±7453 14,498±2,257
苯那君 11.9±2.9 1595±141 31,480±12,020
苯吡胺 32.3±2.8 14,475±939 10190±1190
Olopatadine 36.0±5.7 153,983±94,313 137980±28603
安他唑啉 39.3±3.4 40850±3794 35295±8380
Levocabastine 52.6±9.9 27,075±4,996 9,506±5,825
氯雷他定 111.9±23.4 21,323±16,298 6620±743

表2:不同組胺受體亞型的關鍵化合物的相對親和性。
注:低Ki值表示高親和度。表的排列體現了高到低H1-受體親和性[12,13,15,16]。

複合 組胺的相對選擇性
受體亞型
H1相對於H2 H1相對於H3. H3.與…有關2
Emedastine 33217年 12082年 3.
Pyrilamine 12303年 14028年 ＜1
Olopatadine 4277年 3833年 ＜1
安他唑啉 1039年 898 1
酮替芬 935 2048年 ＜1
Levocabastine 515 181 3.
苯吡胺 448 315 1
Azelastine 436 1200年 ＜1
異丙嗪 402 14650年 ＜1
Diphenylhydramine 134 2645年 ＜1

表3:不同化合物對組胺受體亞型(H1- h3.）.
注意:上表中的數字越大，選擇性就越大。焦點已經被吸引到H1-受體，因為它對化合物的眼部抗組胺作用最為重要[12,13,15,16]。

不滿足於其8小時的作用時間(DoA)和每天兩次的劑量，愛爾康抗過敏團隊繼續開發新的配方，以克服Olopatadine的溶解度限製，並獲得了美國FDA對Pataday的批準®2004年12月(DoA=12小時;[31,32]，並於2015年獲得FDA批準®(圖4 b;奧洛巴他定0.77%，每日1次t.o.給藥;在單次外用滴眼液滴注後可在幾分鍾內迅速起作用，死亡時間可達24小時[7,9,33]。相比之下，當時市場上其他用於SAC治療的藥物(萘酚a®, Elestat®, Zaditor®)僅在4-8小時內緩解眼部瘙癢和紅腫，需要每天給藥2-3次[4-6,23]。Olopatadine [Patanol®;Pataday®；Pazeo®]，與Pataday合作®現在可以在櫃台上買到，現在已被全球許多衛生當局批準，以幫助減輕患者的痛苦，這些患者在一年中每隔幾個月就會出現SAC的症狀和體征。最後但同樣重要的是，由Michael Wall博士領導的另一個愛爾康科學家團隊進一步加強了Olopatadine的特許經營，他們開發了Olopatadine(0.6%)的鼻腔配方[Patanase®(Olopatadine 0.6%;2008年4月獲FDA批準)用於治療季節性變應性鼻炎(SAR;[34]。

值得注意的是，與每種藥物一樣，獲益/風險比值得高度考慮。因此，上述眼部抗過敏藥物及其療效必須與副作用相平衡。

雖然耐受性良好，但由於毒蕈堿受體拮抗劑活性低，伊司他汀和奧羅巴他定可引起眼表幹燥效應。然而，如果按照處方使用，兩種藥物都沒有任何嚴重問題的報告。SAC患者(5%或更少)報告了一些短暫的眼部副作用，如:視力模糊、灼痛或刺痛、結膜炎、幹眼、異物感、充血、過敏、角膜炎、眼瞼水腫、疼痛和眼部瘙癢。同樣地，雖然口服抗組胺化合物會引起嗜睡，但在規定的條件下，在眼睛局部給藥時，伊司他汀和奧羅巴他定都沒有表現出這種傾向。關於這兩種藥物的副作用和禁忌症的進一步人類經驗可以在已發表的文獻中找到[35-37]，當然也可以在Patanol的適當包裝插入標簽信息和劑量說明中找到®/ Pataday®/ Pazeo®，例如(例如https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf)。

總之，我們的團隊付出了一致的、勤奮的和堅定的努力，以搜索、發現、表征、許可和開發新的Emedastine和Olopatadine配方，用於眼和鼻適應症，在全球範圍內治療SAC和SAR患者。通過包括John Yanni博士、Dan Gamache博士、Gus Graff博士和我在內的主要領導和科學家之間的密切合作，以及我們各自的小組成員和開發部的許多同事，Emedine的全球注冊和營銷工作完成了®, Patanol®, Pataday®和Pazeo®使之成為可能。許壽希先生和史蒂夫·米勒先生，以及其他許多實驗室人員，如洛裏·韋默、米爾頓·布雷迪、勞拉·朗、唐娜·史蒂文、瓊·斯佩爾曼等人，在我們各自的實驗室中完成了基礎建設和後續工作，並幫助我們引領了這一努力。他們和其他團隊成員的眾多貢獻得到了我們的認可，並為我們集體成功地將這些重要產品推向市場，用於SAC和SAR的臨床管理，這是兩種非常常見和令人困擾的疾病，在全球範圍內折磨著數百萬人，導致難以描述的不適、瘙癢和疼痛、畏光和全身不適，並剝奪了患者執行其他基本任務的能力[4-11]。我們非常幸運地能夠在當時部署現代技術和技術，從Kyowa Hakko Kogyo(東京，日本)獲得許可，在藥理和功能上表征了世界上第一個雙藥效分子(Olopatadine;H1-拮抗劑+肥大細胞穩定劑)，目前已被批準用於治療SAC和SAR，從而幫助減少全球數百萬患者的痛苦，這些患者每年每隔幾個月就會因這些疾病而喪失行動能力。這種集體合作的努力為主要團隊(John Yanni博士、Naj Sharif博士、Shouxi Xu先生和Steve Miller先生)贏得了2017年12月由英國藥理學學會頒發的“James Black爵士獎”，以表彰他們對藥物發現的貢獻。

治療高眼壓(OHT)和原發性開角型青光眼(POAG)的新藥物和工具的發現、開發和批準

據世界衛生組織介紹，青光眼被歸類為連接眼睛和大腦的視神經的進行性損傷。最初，視力喪失發生在周圍，並可發展為嚴重的視力損害。這被稱為開角型青光眼，其中最常見的類型是原發性開角型青光眼(POAG)， 2nd這是全球不可逆轉失明的主要原因，目前折磨著數百萬人。POAG發病率的預測範圍從2020年的約8000萬到2040年的1.12億英鎊[38-41]。與這種全球性視力損害相關的是生活質量差、收入損失以及世界各國巨大的藥物和/或手術治療負擔。高眼壓(OHT)是引起眼壓升高(IOP)的主要危險因素[1- 3,39,40]。POAG是一種進行性退行性視神經病變，視神經變薄(由於死亡或受傷的視網膜神經節細胞[RGCs]失去軸突)，板層組織移位並開始塌陷[42-45]，與腦丘腦核和視覺皮層的連接失去[1-3,39,40]。眼壓受睫狀突產生AQH的速率和ANC通過常規流出通路(TM)流出的速率控製，且控製程度較低通過UVS通路(圖1A和1B)。到20世紀80年代末，治療這種致盲疾病的藥物或手術治療主要集中在使用一些老藥物上(例如β -阻滯劑[替莫洛爾，他他洛爾]，α -腎上腺素能激動劑[溴莫尼定，阿布可尼定]和碳酸酸酶抑製劑[多唑胺，布林唑胺];表4)，其療效較低，作用時間短，副作用多[1-3,39,40]。後一種藥物的作用是減少AQH的產生，從而降低眼壓，這對ANC內需要營養的眼內組織的整體健康不利通過新生成的AQH。當時，匹羅卡品(一種毒蕈堿激動劑;2-4次每日t.o.劑量)和小梁成形術是增強AQH流出以降低IOP的唯一手段[1-3,39,40]。

化合物的藥理類別 獲批準藥物的例子 作用機製 評論
膽堿能毒蕈堿受體激動劑 毛果芸香堿,氯化氨甲酰膽堿 增加AQH常規流出量 最古老的青光眼藥物療法;每日限用4次外用眼[t.o.]。給藥和布勞疼痛/減數分裂
該項受體
拮抗劑(“β受體阻滯劑”)		 替莫洛爾，倍他洛爾，左旋布洛爾 流入抑製 廣泛使用;2 x-t.o。每日劑量;可誘發心動過緩;哮喘患者反指
碳酸酐酶抑製劑 Dorzolamide, brinzolamide 流入抑製 過去使用口服乙酰唑胺和甲唑胺;目前用於急性眼壓控製，而不是慢性治療;2 x-t.o。每日劑量
阿爾法2腎上腺素能受體激動劑 腎上腺素，阿布洛尼定，溴莫尼定 AQH流入抑製，增加葡萄膜流出 曆史上使用的腎上腺素和地匹弗林;目前廣泛使用的溴monidine;2x-每日t.o.給藥
前列腺素類似物
(FP-receptor受體激動劑)		 拉坦前列素，曲伏前列素[AL- 6221]，
Bimatoprost, Tafluprost		 增加葡萄膜和常規AQH流出 最廣泛使用的，最有效的，最有效的藥物類別，使1x-t - o。劑量;化妝品的副作用
前列腺素配合 拉坦前列腺素(與一氧化氮[NO]供體結合的拉坦前列腺素) 增加葡萄膜，也增加AQH常規流出 使用雙重作用機製有效降低眼壓;1 x-t.o。劑量;由於NO，有更大的充血誘導傾向
Rho激酶抑製劑 Ripasudil, Netarsudil 增加常規、AQH的流出(或者也增強了
骶靜脈流出)		 相對有效的降眼壓;更大的充血誘導傾向
組合產品 例子包括:溴莫尼定+溴唑胺;travoprost + timolol;latanoprost + netarsudil 加強AQH的流出，抑製AQH的流入 使用雙重作用機製有效降低眼壓;1 x-t.o。劑量;

表4:已批準用於對抗OHT/POAG的藥物及其作用模式

我對前列腺素(pg)的興趣始於20世紀90年代初，當時我加入了愛爾康實驗室(Fort Worth, Texas, USA)。雖然許多天然存在的pg已被證明在移植後可降低動物的眼壓，但這些pg被認為太不穩定，導致許多不良的眼部副作用，因此不適合作為候選藥物。我們認為，通過對某些類型的pg進行化學修飾，我們可以找到可以成為治療POAG藥物的化合物。Pharmacia/Pfizer的fp受體激動劑原型latanoprost在當時處於領先地位，最終於2001年獲得FDA批準用於青光眼治療(表4)。盡管愛爾康團隊落後於競爭，但我們認為我們可以生產一種更好、更有效的藥物來降低和控製IOP，從而治療POAG。我給自己設定的任務是建立、驗證和利用高通量篩查(HTS)平台，以發現新的pg作為治療眼壓增高(OHT)和POAG的治療方法。此外，重要的是要證明我們希望與未來藥物結合的PG受體存在於適當的人類眼組織和細胞中。在我的團隊中，有才華、勤奮和敬業的科學家，包括博士。布倫達·格裏芬，特裏·戴維斯和朱莉·克裏德，還有加裏·威廉姆斯，徐壽喜和科琳·德雷斯。該團隊通過隨後招募其他關鍵科學家，如博士，得到了加強。柯蒂斯·凱利，拉傑·帕蒂爾，以及包括帕瓦妮·卡托利和林亞·李在內的支持人員。 A few years later, additional scientists such as Drs. William Howe, Iok-hou Pang, Debra Shade, and Peggy Hellberg, Anna Carpenter joined my group. Additionally, the在活的有機體內藥理學組(在Marsha McLaughlin博士的領導下)與我的分子藥理學部門合並，並創建了一個由我領導和管理多年的核心眼部藥理學部門。

利用死後人眼薄片和放射配基，使用計算機化自放射技術對不同類別的PG受體進行定位和量化，如[3.H] pgf2α, (3.H) -鉑族元素2, (3.H]-AL-5848[曲伏前列素酸]及[3.H]-BWA868C(例如，如圖5，表5[46-49]所示的FPreceptors)。利用內部資源和外部合作，RT-PRC技術方法也被用於確定PG受體mrna在感興趣的人眼組織中的分布[50,51]。大量PG受體特異性結合試驗[52-57](表6和表7)和在體外功能分析[58-70]，使用人眼細胞和其他帶有感興趣的受體和酶以及各種第二信使讀數的細胞類型(表8和表9)迅速建立並使用各種PG激動劑和拮抗劑進行驗證。這些多重分析使我們能夠篩選數百種PG化合物，我們的專家和有才華的藥物化學家(如博士的。Tom Dean, Mark Hellberg, Robert Saliah, Zixia Feng, Peter Klimko, Paul Zinke, Ray Conrow, Dennis Dean和Brian Severns, Pete Delgado, Mike Gaines和其他許多人)設計和合成(見前麵)。這些新化合物根據它們的相對親和力、激動劑效力和內在活性(例如53,56,58,60 -69)以及某些情況下的拮抗活性(64)進行了排序。與學術合作者，如博士。Ata Abdul-Latif, Shahid Husain, Sunny Ohia, Catherine Opere, Fatou njee - bye, Janet Parker, Craig Crosson等，我也建立了富有成效的關係，並測試了許多鉛化合物的眼部和其他組織的能力[77,72]。在我的指導下，在外部合同設施對感興趣的關鍵化合物進行了額外的分析，以確定它們的副作用(脫靶)情況。研究人員對一些PG鉛化合物進行了降低和控製眼壓(IOP;這是青光眼發生的關鍵危險因素)在兔、貓和食蟹猴OHT模型中的應用。Marsha McLaughlin, Verney Sallee, Carol Toris, Byron Li, Tony Wallace, Daniel Scott, Laura Klekar, Terri Kraus, Shenouda Yacoub和許多其他同事)。 The在體外而且在活的有機體內研究使我們能夠確定PG化合物與fp受體結合、誘導細胞內第二信使產生、引起貓減數分裂和降低猴子眼壓的良好相關性[73]。經過多年的研究，我們能夠識別、鑒定(圖6-9，表7-9)並提名臨床候選fp受體激動劑pg，其概念驗證在多個臨床試驗中進行了評估(如圖10)，最終批準了Travatan®(0.004%曲前列素異丙酯;一種有效的fp受體全激動劑，用於每日一次夜間給藥;圖6)由美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局聯合用於治療青光眼相關性OHT[74-76]。開發部門的眾多同事，在此無法一一列舉，他們涵蓋配方研究、藥代動力學、臨床藥理學、毒理學、調控科學、包裝，當然還有臨床試驗，確保了上述成功。出現的其他臨床候選藥物包括其他fp類PG激動劑(如AL12182[77,78])和許多其他有效的眼壓候選藥物[79-83]，這些藥物在降低OHT/POAG患者的眼壓方麵表現出臨床療效。為了擴大PG的特許使用權，我們發現了某些dp受體激動劑PG，其受體通過放射自顯像術可見，並顯示存在於人眼的睫狀突和睫狀肌(這類化合物的關鍵作用位點[48,49])，這是另一類有用的降低iopo的化合物。隨後，研究人員發現了幾種潛在的臨床候選藥物，並證明它們對OHT/POAG患者有眼壓療效(例如AL-6598)[75,79]。

圖5:人眼中fp受體激動劑作用部位的可視化，使用體外放射自顯影對死後人眼切片進行[3.H]-AL-5848(屈拉瓦坦遊離酸®)作為放射性配基。左邊的麵板顯示了整個眼睛，而右邊的麵板隻聚焦於眼睛的前部。非國大=前房;有限公司=角膜;CB =睫狀體;IR =虹膜;LN =鏡頭;RC = retinachoroid;LCM=縱向睫狀肌;CE=睫狀體上皮細胞; CCM=circular ciliary muscle [47].

圖6:各種fp受體激動劑刺激[的產生和積累的相對激動劑效力3.H]-IPs作為原代人TM細胞功能活性的指標。(感謝從[69]修改。

圖7:[Ca2 +］我顯示了瑞士3T3小鼠成纖維細胞對各種fp受體激動劑的反應。麵板A顯示了[Ca]的時間過程和濃度依賴關係2 +］我用比馬前列素動員整個酰胺分子。圖B描述了曲伏前列素和比馬前列素遊離酸的濃度-反應曲線，以及購買的比馬前列素(酰胺)粉末或眼科用魯米根的濃度-反應曲線®含有0.03%比馬前列素的溶液稀釋到所需濃度。最後，C圖顯示，在fp受體拮抗劑AL-8810存在的情況下，隨著拮抗劑濃度的增加，對比馬前列素的反應被阻斷，這表明比馬前列素的作用是通過fp受體介導的[139]。

圖8:各種fp受體激動劑的化學結構顯示在左側麵板。右圖描繪了兩種不同t.o.劑量的曲伏前列素降低食蟹猴OHT眼眼壓的能力。

圖9:氟前列醇(fp受體激動劑)的拮抗作用[3.H] AL-8810在分離的原代人TM細胞中產生-IPs。fp受體拮抗劑AL-8810對氟前列醇的功能活性的濃度依賴性阻斷被清楚地證明。(感謝從[69]修改。

圖10:臨床數據顯示，在OHT/POAG患者中，兩種不同濃度的曲伏前列素(0.0015%和0.04%)與替莫洛爾(0.5%)和拉坦前列素(0.005%)相比，降低眼壓的療效。[75]。

(總3.H] PGF2α綁定(DLU /毫米2） 非特異性［3.H] PGF2α綁定(DLU /毫米2） 特定的(3.H] PGF2α綁定(DLU /毫米2） %具體［3.H] PGF2α綁定
人體眼部組織
虹膜括約肌 26317±8262 7056±1401 19262年 73.2%
縱睫狀肌 18767±3607 6026±1846 12741年 67.9%
視網膜神經 17,966±3,718 8422±2,030 9544年 53.1%
虹膜(無括約肌) 9436±1065 5660±1184 3776年 40.0%
環狀睫狀肌/睫狀肌上皮 7337±1250 4782±1218 2554年 34.8%
脈絡 5992±2046 4322±1431 1671年 27.9%
角膜 6693±1388 5135±989 1558年 23.3%
鏡頭 15,211±3,477 13,325±3,150 1886年 12.4%

表5:fp受體在人眼各眼組織中的分布[3.H] PGF2α作為放射配基，並使用定量放射自顯影。
DLU=圖像分析設備在受體自放射成像定量過程中捕獲的數字光單位[46,152]。

自然PG PG結合抑製常數(K我,海裏)
受體選擇性(x)
DP EP1 EP2 EP3. EP4 《外交政策》 知識產權 TP
PGD2 81±5 > 19000
(x234)		 2973±100# 1115±118
(x 14)		 ±180 (x 26) 2500±760 (x 31) >140,000 (x1728) > 35000 (x432)
鉑族元素2 > 10000
(x 667vsEP1）		 26±10 4.9±0.5 # 3±0.2 0.9±0.03 3400±710 (x 227vsEP1） (x 3581vsEP1） > 10000
(x x 667vsEP1）
PGF2α 18,000±6,460
(x 138)		 594±12
(x 5)		 964±64 # 24±8 (x 0.2) 432±25
(x 3)		 130±6 ≥50,000 (x 385) ≥190,000 (x 1462)
PGI2 3537* (x 3) > 15000
(x 11)		 nd 5375±1394
(* 4)		 8074±254
(x 6)		 >86,000 (x62) 1398±724 >65,000 (x46)

表6:天然前列腺素對PG受體亞型的相對親和性及其對同源受體配體[56]的相對選擇性。

PG模擬 PG受體結合抑製常數(K我海裏)
和FP受體選擇性(x)
DP EP1 EP2 EP3. EP4 《外交政策》 知識產權 TP
曲伏前列酸((S)-氟前列醇) 52000年
±7200
(x 1486)		 9540±1240
(x 273)		 nd 3501年
±461
(x 100)		 41000±
2590年
(x 1171)		 35±5 ≥90000
(x 2571)		 ≥121000
(x 3457)
-Fluprostenol (R / S) > 50000
(x 510)		 12300±
1240年
(x 126)		 > 100000 # 4533±597
(x 46)		 14400±
1550年
(x 147)		 98±9 > 60500
(x 617)		 121063±
20714年
(x 1235)
雙馬前列素酸(17-苯基- pgf2 α) > 90000
(x 1084)		 95±27
(* 1)		 nd 387±126
(x 5)		 25700±
2060年
(x 310)		 83±2 > 100000
(x 1205)		 > 77000
(x 928)
拉坦前列素酸(PHXA85) ≥20000
(x 204)		 2060±688
x (21)		 39667±
5589 #		 7519年
±879
(x 77)		 75000±
2830年
(x 765)		 98±11 ≥90000
(x 918)		 ≥60000
(x 612)
Bimatoprost(酰胺) > 90000
(x 14)		 19100±
1450年
(x 3)		 nd > 100000
(x 16)		 > 100000
(x 16)		 6310±
1650年		 > 100000
(x 16)		 > 100000
(x 16)
Unoprostone (UF-02;酸) > 43000
(x 7)		 11700±
2710年
(x 2)		 nd ≥22000
(* 4)		 15200±
3,500 (x 3)		 5900±
710		 > 30000
(x 5)		 > 30000
(x 5)
s - 1033
(Na +鹽)		 90000年
(* 4)		 13500±
1670 (x -2)		 nd ≥77000
(* 4)		 6650±610
(x 3)		 22000±
2600		 > 30000
(* 1)		 > 30000
(* 1)

表7:合成前列腺素對PG受體亞型的相對親和性及其相對選擇性[56]。

複合 激動劑效力(EC50;nM)對不同前列腺素受體和亞型的影響
DP-receptor
(↑陣營)		 EP1-受體(PI周轉;或其他回應) EP2受體
(↑營;
或其他回應		 EP3.-受體(各種功能
響應)		 EP4受體
(↑cAMP)		 IP-receptor(↑營
或其他回應)		 tp受體(PI周轉;或其他回應)
PGD2 74 3190 * 58000年 nd > 10000 > 10000 > 10000
PGI2 > 10000 319 * > 10000 3019 #; > 10000 7 > 10000
鉑族元素2 ＞1000 2.9 * 67 19.9 #;45 # #;
4.5 * *		 40 3310 > 10000
PGF2α > 10000 29 * > 10000; 691 #, 10000 # # >,
2000 * *		 > 10000 3000 * > 10000
Bimatoprost酸 > 10000 2.67 * > 10000 nd > 10000 > 10000 > 10000
Travoprost酸 > 10000 nd > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
拉坦前列素酸(PHXA85) > 10000 119 * 20000 * 12000 @ > 10000 > 10000 > 10000
Cloprostenol > 10000 93 * > 10000 228 > 10000 > 10000 > 10000
s - 1033 > 10000 > 30000 @ > 10000 > 10000 @ > 10000 > 10000 > 10000
Unoprostone (uf - 021) > 10000 > 30000 @ > 10000 > 10000 @ > 10000 > 10000 > 10000

表8:天然和合成前列腺素對PG受體亞型的相對激動劑效力。
數據來自各種來源，使用不同的方法和功能讀數[56]。

複合 在不同類型的細胞中激發PI翻轉和IPs(功能反應)的產生(激動劑)
力量,電子商務50(nM))
人睫狀肌細胞 人小梁網細胞 表達克隆人眼FP受體的人細胞HEK-293 Mouse Swiss 3T3
成纖維細胞		 大鼠A7r5血管平滑肌細胞
曲伏前列素酸(+)-氟前列醇 1.4±0.2 3.6±1.3 2.4±0.3 2.6±0.2 2.6±0.5
雙馬前列素酸(17-苯基- pgf)2α） 3.8±0.9 28±18 3.3±0.7 2.8±0.2 2.8±0.6
(±)-Fluprostenol 4.3±1.3 11±2 4.6±0.4 3.7±0.4 4.4±0.2
PGF2α 104±19 62±16 29±2 26±3 31±3
曲伏前列素(異丙酯) 123±65 103±27 40.2±8.3 81±18 46±6
拉坦前列素酸(PHXA85) 124±47 35±2 45.7±8.4 32±4 35±8
拉坦前列素(異丙酯) 313±90 564±168 173±58 142±24 110±19
Unoprostone (uf - 021;酸) 3503±1107 3306±1700 3220±358 617±99 878±473
Unoprostone異丙酯 8420±912 2310±1240 9100±2870 560±200 458±85
Bimatoprost(酰胺) 9600±1100 3245±980 681±165 12100±1200 6850±1590

表9:各種合成前列腺素對不同細胞類型[56]中表達的fp受體的相對激動劑效力。

鑒於pg通常具有幾種生物活性，重要的是，隨著fp受體激動劑的眼部效用擴展到包括許多不同類型的前列腺素，Travatan已注意到以下副作用®，類似於其他fp激動劑，包括拉坦前列素、比馬前列素、他氟前列素。在Travatan的對照臨床研究中觀察到的最常見的眼部不良事件®0.004%為眼充血，35 ~ 50%的患者報告。約3%的患者因結膜充血而停止治療。報道的眼部不良事件發生率為5%至10%，包括視力下降、眼睛不適、異物感、疼痛和瘙癢。報道發生率為1 - 4%的眼部不良事件包括:視力異常、瞼緣炎、視力模糊、白內障、細胞、結膜炎、幹眼症、眼部疾病、耀斑、虹膜變色、角膜炎、眼瞼邊緣結痂、怕光、結膜下出血和撕裂。報道的非眼部不良事件發生率為1 - 5%，包括意外傷害、心絞痛、焦慮、關節炎、背痛、心動過緩、支氣管炎、胸痛、感冒綜合征、抑鬱、消化不良、胃腸疾病、頭痛、高膽固醇血症、高血壓、低血壓、感染、疼痛、前列腺疾病、鼻竇炎、尿失禁和尿路感染。後者在這種眼壓藥物的包裝說明書中有報道。

基於成功的Travatan研發®，尋求其他類別的藥物治療OHT/ POAG。因此，我們還發現了一些由dr . dr .設計和合成的相對有效的rho激酶抑製劑。Mark Hellberg, Jesse May, H-H Chen和其他許多人，以及那些由博士測試的人。Raj Patil和Curtis Kelly, Shouxi Xu, Linya Li, Colleen Drace和Gary Williams，以及Marsha McLaughlin博士在我指導下的團隊成員[84-89](圖11)。同樣，我和傑西·梅博士在20世紀90年代中後期提出的一項建議導致了另一個藥物發現計劃的啟動，這次主要圍繞血清素的作用(5-羥基色胺;5-HT)受體調節OHT，因為有足夠的內部證據和文獻支持這種方法[90-98]。然而，由於有7種已知的5-HT受體和多種已知的亞型，並且每種受體都有激動劑和拮抗劑，因此研究任務變得極其困難。相互衝突的文獻和複合類顯示IOPlowering，以及主要的物種差異，我們的團隊開始使用我們的OHT猴子模型來研究哪些受體參與其中。經過數年艱苦的研究，使用了大量的激動劑和拮抗劑以及多種測定方法[90- 106]，最終鑒定出一類對5-HT具有高親和力和高選擇性的新型5-HT激動劑2受體亞型[107-117]可有效降低和控製OHT猴眼的眼壓，並導致了許多先導化合物的臨床試驗(例如AL-34662;AL-37807)[100,107,109,115](圖12)。設計和合成的努力，背後這些5 -羥色胺能藥物候選和其他關鍵化合物在這個係列，我們的專家藥物化學家，如博士。Jesse May, Anura Dantanarayana, Suchi Mohapatra, H-H Chen, Paul Zinke, Abdel Namil，馮紫霞以及其他許多人都得到了感謝。

圖11:兩種不同的rho激酶(ROCK)抑製劑對永生化人TM細胞的細胞形態的影響。左側大麵板顯示了相對於對照組處理的細胞，用Y-27632(5µM)和Y-39983(1µM)處理hTM細胞的效果。ROCK抑製劑導致細胞收縮和收縮，呈現星狀外觀，並失去所有應力纖維和局灶性粘連。MYPT1(肌球蛋白輕鏈[MLC] 1型磷酸酶複合體)在Thr853和Thr696位點的磷酸化抑製MLC的去磷酸化，導致肌動球蛋白收縮的增加。右側的大麵板顯示了Y-27632的濃度-響應曲線。Y-27632主要在Thr853位點反對rock依賴的MYPT1磷酸化，MLC磷酸化相應降低[86]。

圖12:含血清素的52受體激動劑(AL-34662)及其刺激[Ca2 +］我人類TM細胞的動員和降低OHT猴子眼睛的眼壓。(感謝從[109]修改。

最新發現的新型眼壓藥物在青光眼/ OHT猴模型中顯示出顯著的降低眼壓效果，包括緩激肽(BK;九肽)。盡管從曆史上看，pg和kinins都有作為炎症劑的臭名昭著的曆史，但幾種fp受體激動劑藥物(如latanoprost;曲伏前列素，比馬前列素，他氟前列素)作為有效的強效眼壓藥物[76篇綜述]鼓勵我們的團隊尋求BK激動劑用於OHT治療。通過免疫組化，在人和猴眼切片的關鍵組織(睫狀肌[118]、TM[119]和非色素睫狀體上皮細胞[NPCE][120])中發現B2受體的存在，使我們對這一目標的興奮感和追求得到了獎勵(例如圖13)。由於多肽通常不適用於眼內局部給藥，令人滿意的是，兔子玻璃體內注射BK(而不是Des-Arg9 -BK[一種B1 -BK受體選擇性激動劑])能迅速降低眼壓[119]。不久之後，研究人員開始尋找一種非肽B2受體選擇性小分子，這種小分子可以直接施用於角膜/結膜，而不是靜脈注射。我從文獻中發現FR-190997[121]，我們獲得並鑒定其為一種高效的高親和力B2受體部分激動劑(圖14)，因此啟動了我們的藥物發現計劃。FR 190997和其他類似物用在體外而且在活的有機體內並迅速申請了專利[122-125]。FR-190997刺激[Ca2 +］我在分離的人TM和CM細胞中，PGE2的釋放和MMP的產生(圖14)，並通過促進AQH外排，有效降低由幾個菌落組成的OHT猴眼的眼壓通過葡萄膜流出引流通路(圖15)[126,127]。然而，對離體灌注豬眼的研究表明FR-190997也能促進流出通過TM通路[126]。進一步的研究發現了這類新型眼壓藥物中的另一種非肽B2受體激動劑先導化合物BK2A78[128]。同樣，愛爾康許多不同團隊的科學家都參與了這些集體研究在體外化驗,在活的有機體內模型(許多在上述論述中提到)，包括學術界的其他合作者，如博士。克雷格·克羅森，沙希德·侯賽因，卡羅爾·托裏斯，桑尼·奧希亞，胡安娜·加勒和卡洛斯·貝爾蒙特。

圖13:免疫組化顯示B2-緩激肽受體蛋白在人和猴睫狀肌和非色素睫狀體上皮(NPCE)細胞中的表達[118]。

圖14:[Ca2 +］我動員、鉑族元素2人類CM細胞中MMP的產生和降低猴子眼壓的B2-受體激動劑FR-190997被發現[126]。

圖15:不同濃度Omidenepag異丙基(OMDI)的化學結構和降低OHT猴眼眼壓的能力相對於latanoprost (Xalatan)的作用®0.005%)。注意OMDI相對於Xalatan具有非常高的降眼壓效果®[132]。

在上述研究中，我們開始假設雙藥效團製劑和藥物偶聯物的潛在用途(而不是使用固定劑量的組合產品，如Duotrav®(Travoprost+Timolol))。其想法是將pg與其他降低眼壓的藥物聯係起來，以在動物和人類中實現加性降低眼壓的療效，以治療青光眼，這一概念成功獲得專利[129]。最近，因為我注意到一部小說的非pg EP的深刻和相當迅速的開始2-受體激動劑(異丙基奧米登帕格[OMDI];圖15;[130])降低OHT猴眼的眼壓，我們假設OMDI可能在眼壓迅速上升的緊急治療和/或治療閉角症和葡萄膜性青光眼中有價值。因此，這一假設導致了一項專利申請的提交[130-132]，並在最近的一次會議上展示了這項工作[133]。為了將OMDI遊離酸的功能活性與EP聯係起來2-受體的曆史放射自定量分布[3.H]鉑族元素2-標記的受體位點在人眼切片中變得有用(表10)。相對高密度的特定[3.H]鉑族元素2-標記受體與縱向和環狀睫狀肌結合[79]為OMDI通過刺激葡萄膜和TM通路降低OHT/POAG患者眼壓的作用提供了一些基礎。

在我們對pg的研究中，尋找治療OHT/POAG的藥物，世界上第一個fp受體拮抗劑(AL-8810;圖9[64134])發現我們為[135-138]申請了專利，並向Sigma Chemicals / RBI和Cayman Chemicals授權，以便其他研究人員可以從這一發現中受益。AL-8810已被證明是一種有用的藥理學工具，可用於探究fp受體的作用以及其他藥物在生理[139]和病理條件下的作用機製[140-142]。因此，AL-8810已顯示出對抗創傷性腦損傷症狀[140]、減少缺血性腦損傷[141]、減少脫髓鞘和運動功能障礙[142]以及預防早產等許多其他疾病和病症(如炎症)的功效(見最近的一篇綜述[136])。我們在pg研究中幫助生成的其他關鍵工具包括[3.H]-AL-5848(屈拉瓦坦遊離酸®；[47])和[3.H]- bwa868c[48]作為放射配體，以定量的方式在人眼切麵上分別幫助表征和可視化FP-和dp受體，從而幫助確定這些PG藥物降低人眼眼壓的機製和作用位點。此外，我們使用一種新的磷成像技術進行了定量藥物受體置換實驗，並在人眼[49]的切片上確定了許多PG對不可解剖組織的PG抑製常數，據我們所知，這一壯舉尚未得到匹配。

人體眼球組織 總計［3.H]鉑族元素2綁定(DLU /毫米2；x102） 非特異性［3.H]鉑族元素2綁定(DLU /毫米2；x102） 具體的［3.H]鉑族元素2綁定(DLU /毫米2；x102） %特定的[3.H]鉑族元素2綁定為%總綁定
縱睫狀肌 397±57 81±6 316 80％
視網膜 482±20 197±11 285 59％
睫狀肌 267±39 59±5 208 78％
虹膜 294±17 115±18 179 61%
纖毛上皮/過程 163±13 73±7 90 55％
脈絡 121±12 73±7 48 40%
角膜 106±11 87±8 19 19%
鏡頭 260±10 256±10 4 2%

表10:EP的定量放射自顯像分布2ep4人眼組織中的前列腺素受體使用[3.H]鉑族元素2作為放射性配基[79]。

在21世紀初，由於聲稱Lumigan有一種新的作用機製，引發了一場重大爭議®[bimatoprost 17-phenyl-PGF2α酰胺)通過一種假定的“原胺受體”[143]。這被認為是競爭對手公司試圖將該藥物與經典的fp受體激動劑(如Xalatan®和Travatan®)區分開來的嚐試®(都是異丙酯)。然而，像許多其他研究人員一樣[144-151]，人們認為事實上這種酰胺並沒有什麼不同在活的有機體內它會被水解成遊離酸形式[144-151]，因此後者會像Travatan一樣激活fperceptor®和Xalatan®免費的酸。此外，fp受體拮抗劑(AL-8810)在各種基於細胞類型和基於組織的功能測定中完全阻斷了比馬前列素的作用(例如圖7)[67-72,76,134,139,149]。因此進行了詳細的研究，並發表在著名期刊上，以反駁雙馬前列素通過這種神秘的“前列胺受體”假設來調節其作用的說法[67-72,76,134,139,149]。在發表了這幾篇論文之後，我受邀在許多國家和國際會議上發言，並在各所大學介紹我們在眼部治療PG藥物的發現、開發、新型PG工具以及缺乏證據支持比馬前列素通過神秘的“前列胺受體”起作用的機製方麵的研究。總的來說，我非常幸運地領導了愛爾康有才華的科學家團隊，研究和發現了新的PG療法(例如Travatan®(74, 76);al - 6598(75年,59歲);AL12182[77,78])和工具，如世界上第一個fp受體拮抗劑AL-8810[64,134,135,136]，開發和驗證了利用磷基受體自放射技術[47-49,152]和使用新的和新創建的高選擇性放射性配基來映射fp受體的stand，使用[3.H]-AL-5848[46,47]和dperceptors使用[3.H]-BWA868C[48,49]，並對難以解剖出來進行單獨研究的組織進行藥理學受體置換實驗[49,152]。

許多臨床研究發現，一些OHT/POAG患者對拉坦前列素反應不佳或完全不耐受，拉坦前列素是引入OHT/POAG醫療管理的第一種fp受體激動劑[153-155]。這一現象歸因於fp受體的遺傳多態性及其下遊耦合機製[153-155]。此外，有報道稱，每日兩次給藥的fp激動劑，如比馬前列素和拉坦前列素，比每日一次給藥的降眼壓效果顯著降低[156]。有趣的是，愛爾康公司支持的克隆人類睫狀體fp受體的研究，實際上是我和賓夕法尼亞大學的加勒特·菲茨傑拉德博士共同發起的，有助於解釋後麵的臨床發現。因此，很明顯，當信號轉導通路發生過度刺激時，fp受體容易脫敏，此時與fp受體相關的細胞內機製變得不耦合[157]。因此，低濃度的激動劑藥物和較低的暴露頻率的t.o fp激動劑藥物治療是首選，以避免失去其功效。通過這樣的認識，這方麵已經成功地被醫學界采用“少即是多”。

21世紀初期的大量臨床試驗表明，通過幾種不同類型的藥物降低眼壓可顯著降低青光眼損害的進展率，從而保護視力[1-3,39,40,76]。因此，每1mmHg的IOPlowering可使視力降低10-13%[1-3,39,40,76]。然而，盡管眼壓藥物給OHT/POAG患者帶來了巨大的好處，但世界上仍有成千上萬的患者的眼壓在理想的“正常範圍”內，患有正常青光眼(NTG;[158])，視力持續下降。這些NTG患者繼續失去視力，OHT/POAG患者也是如此，盡管進行了眼壓治療。因此，對於一些患者來說，降低眼壓並不是幫助保持視力的完整解決方案，直接保護和保存rgc及其軸突(視神經)(“神經保護”)的概念需要接受[159]。為此，人們提出了一些理論和治療方案，並加強了對中樞神經係統(CNS)和眼部退行性疾病神經保護劑的研究[160- 165]。除了中樞神經係統和視網膜的線粒體線粒體ATP的丟失或減少，青光眼和中樞神經係統疾病的病因已經得到了廣泛的認可[160-165]，並在青光眼/GON動物模型中取得了顯著的成功，作為潛在的治療方法。因此，許多年前，我們證明了人類和大鼠視網膜在低氧損傷下顯示出更低的ATP水平，通過核磁共振技術測定，ATP濃度可以通過阻斷n -甲基- d -天冬氨酸受體MK-801誘導的視網膜毒性作用，以及通過阻斷Ca2 +-使用Ca重載2 +-通道阻滯劑(地爾硫卓)[163]。因此，令人高興的是，這些早期研究對今天GON的概念和治療策略的接受產生了直接影響，涉及維持視網膜的能量產生和代謝平衡，視網膜是一個能量需求極高的組織[160-165]。

上述所有的研究和藥物發現都得到了青光眼基金會的認可，我在2014年獲得了Roger Vogel博士“藥物研究”模範獎。這種認可讓我感到非常謙卑和滿足，並促使我在接下來的幾年裏繼續我的藥物發現研究。因此，我們都必須繼續尋求新的創新工具(例如診斷/預後生物標誌物[166]，疾病改善藥物[161,162,164,165]，設備[167]，基因療法[168]和細胞療法[169]，以對抗OHT和各種形式青光眼中許多其他有害因素誘導的GON[162][1-3,39,40,161]。

結束語

在愛爾康實驗室/愛爾康研究有限公司/愛爾康-諾華工作了22年，這是我職業生涯中在一家製藥公司工作時間最長的一次。當我第一次在愛爾康建立HTS平台和多個實驗室進行發現研究時，我非常感激有機會招聘、培訓、管理和與許多有才華的科學家一起工作。隨著一些成功，我的職業生涯也在不斷發展，責任和範圍也在不斷增加，這有助於擴大我的角色，並允許將許多不同的小組合並和整合成一個有凝聚力的單一部門(核心藥理學、成像和生物醫學工程)。雖然有時會遇到挑戰，但我喜歡與這些才華橫溢的同事互動，因為他們在我的領導角色成長過程中推動和拉我向不同的方向前進!我學到了很多，並感謝無私地教我眼科科學基礎知識的許多同事，他們與我的小組成員和我合作，實現了如上所述的研究生涯中一些最有價值的目標。我在愛爾康任職期間，作為研發主管，我的導師和主管給予了我極大的鼓勵和支持，包括博士。Dalip Ravel, Bill York, Prem Mahendroo, Gerald Cagle, Stella Robertson, Lou DeSantis, Evan Kyba, Marty Wax和John Yanni等等，都是非常感謝的。如開頭所述，上述關於治療SAC和青光眼藥物的發現、特性、開發和健康權威機構批準的敘述都是基於項目小組的方法。隻有通過科學家團隊的持續努力、奉獻、盡職盡責和勤奮參與，才能實現我們組織和企業的目標。我隻是藥物發現活動的整體運作中的一個小齒輪，我要麼幫助發起、培養、指導和指導，要麼作為各個項目組的成員參與。 If I forgot to mention and thank other colleagues, my apologies.

最後，這篇文章的目的是描述許多人的集體努力，將合適的產品推向市場，並將它們引入到一些眼科疾病的醫療中，以幫助全球範圍內患有此類視力障礙疾病的患者。因此，我聲明，在提供本論文以幫助未來的藥物獵人獲得對藥物發現研究過程的洞察，了解一些現在知名藥物的發現/特性的曆史，回顧在此類研究中收集的一些不同類型的數據，並指導和激勵對眼部科學感興趣的藥理學學生時，沒有利益衝突。我希望本文將實現這些目標。

貢獻

國際眼科研究學會(ISER)授予我“眼科藥理學傑出貢獻獎”(2020年11月)，這是令人謙卑和欣慰的報告。


參考文獻

  1. 奎格利HA(2011)青光眼。柳葉刀377:1367-1377。［Ref。］
  2. Weinreb RN, Leung CK, Crowston JG, Medeiros FA, Friedman DS，等(2016)原發性開角型青光眼。Nat Rev發現引物2:16067。［Ref。］
  3. Sharif NA(2017)高眼壓和青光眼:綜述和當前觀點。眼科視覺科學2:22-36。［Ref。］
  4. Saban DR, Calder V, Kuo CH, Reyes NJ, Dartt DA，等。(2013)過敏性眼病發病機製的新概念。Curr Eye Res 38: 317-330。［Ref。］
  5. La Rosa M, Lionetti E, Reibaldi M, Russo A, Longo A，等(2013)過敏性結膜炎:文獻綜述。兒科學39:18。［Ref。］
  6. Azari AA, Barney NP(2013)結膜炎:診斷和治療的係統綜述。美國醫學雜誌310:1721-1729。［Ref。］
  7. Carr W, Schaeffer J, Donnenfeld E(2016)治療過敏性結膜炎:每天一次藥物，24小時緩解症狀。過敏犀牛7:e107-e111。［Ref。］
  8. Kuruvilla M, Kalangara J，李恩亨F(2019)過敏性結膜炎的神經性疼痛和瘙癢機製。中國臨床免疫雜誌29:349-356。［Ref。］
  9. Tatarkiewicz J, Rzodkiewicz P， Żochowska M, Staniszewska A, bujalska - zadrovny M(2019)新型抗組胺藥物治療一些過敏性和炎性疾病的前景。醫學科學2:537-553。［Ref。］
  10. Moon TC, Befus AD, Kulka M(2014)肥大細胞介質:它們的差異釋放和涉及的分泌途徑。前免疫5:1-18。［Ref。］
  11. Yanni JM, Miller ST, Gamache DA, Spellman JM, Xu S，等(1997)外用抗過敏藥物對人結膜肥大細胞的影響比較。《年度過敏哮喘免疫雜誌》79:541-545。［Ref。］
  12. 沙裏夫·納，徐鬆，燕妮·JM(1994)伊美司汀:一種強效、高親和力組胺H1選擇性拮抗劑。受體結合和第二信使研究。中國眼科雜誌10:653-664。［Ref。］
  13. 沙裏夫·娜，徐鬆，燕妮·JM(1994)新型H1選擇性拮抗劑異丙司丁與其他常用抗組胺藥的組胺受體亞型親和性、選擇性和有效性。藥物開發決議33:448 453。［Ref。］
  14. 徐鬆，彭海華，陳曉明，等(1996)人結膜上皮細胞表達的組胺1受體與肌酰肌醇轉化和細胞內鈣動員耦合在眼過敏和炎性疾病中的作用。Exp Eye Res 63: 169- 178。［Ref。］
  15. 沙裏夫娜，徐森，Yanni JM(1996)奧羅巴他定(AL 4943A):一種用於過敏性結膜炎的新型長效H1選擇性組胺拮抗劑的配體結合和功能研究。《眼科藥物學雜誌》12:401-407。［Ref。］
  16. 沙裏夫·納，徐世喜，米勒·ST，達加馬許，JM雅妮(1996)治療眼部變應性疾病的新藥物奧羅巴他定(AL-4943A)抗過敏和抗組胺作用的研究。中國藥物學雜誌278:1251-1260。［Ref。］
  17. Sharif NA, Wiernas TK, Griffin BW, Davis TL (1998) [3.H]-吡拉米結合和組胺誘導的肌醇磷酸鹽生成，細胞內Ca2 +-人角膜上皮細胞的動員和細胞因子釋放。中國藥物學雜誌125:1336-1344。［Ref。］
  18. 沙麗芳，王曉明，王曉明，等(1998)人角膜上皮細胞對炎症因子及其拮抗劑的功能反應。投資眼科可見科學39:2562- 2571。［Ref。］
  19. 李誌剛，李誌剛，李誌剛，等(1998)慢激肽對前列腺素、細胞因子、前列腺素E、信號轉導及細胞增殖的影響2膠原酶-1從人角膜上皮細胞釋放。中國藥物學雜誌123:1127-1137。［Ref。］
  20. Offord E, Sharif NA, Mace K, Tromvoukis Y, Spillare EA，等(1999)人角膜上皮細胞永生化用於眼部毒性和炎症研究。眼科科學40:1091-1101。［Ref。］
  21. 張誌剛，張誌剛，張誌剛，等(1997)人結膜上皮細胞分泌促炎細胞因子的實驗研究。眼免疫炎症5:17 -128。［Ref。］
  22. Weimer LK, Gamache DA, Yanni JM(1998)組胺刺激人結膜上皮細胞分泌細胞因子:組胺H1拮抗劑emedastine的抑製作用。中華免疫雜誌，30(4):529 - 529。［Ref。］
  23. Yanni JM, Sharif NA, Gamache DA, Miller ST, Weimer LK，等(1999)目前對過敏性結膜炎藥物幹預部位的評價:新的外用眼藥的效果。眼科學報77:33-37。［Ref。］
  24. 楊麗娟，王曉明，王曉明，等(1999)眼過敏藥物對組胺誘導人結膜上皮細胞反應的抑製作用。Arch Ophthalmol 117: 643-647。［Ref。］
  25. Yanni JM, Stephens DJ, Parnell DW, Spellman JM(1994)眼外用一種有效的選擇性組胺H1拮抗劑伊美司汀的臨床前療效。中國眼科雜誌10:665-675。［Ref。］
  26. 楊燕妮，史芬斯，史密勒，魏默，格拉夫等(1996)在體外而且在活的有機體內奧洛巴他定(AL- 4943A)的眼部藥理學，一種有效的抗過敏/抗組胺劑。《眼科藥物學雜誌》12:389-400。［Ref。］
  27. Netland PA, Leahy C, Krenzer KL(2000) 0.05%的伊司他汀眼用溶液與0.05%的左旋卡司他汀眼用混懸液在結膜過敏原挑戰模型治療變應性結膜炎中的比較。美國眼科雜誌130:717-723。［Ref。］
  28. Horak F, Stübner P, Zieglmayer R, Ohara O, Kawana A，等。(2003)0.025%酮tifen和0.05%伊司他丁治療季節性變應性結膜炎的起始和作用時間:在維也納挑戰室反複花粉挑戰後的療效。臨床藥物投資。23:329-337。［Ref。］
  29. Abelson MB(1998)使用結膜過敏原挑戰模型對具有雙重活性的新型眼科抗過敏藥奧洛巴他定進行評估。過敏哮喘免疫雜誌81:211-218。［Ref。］
  30. Leonardi A, Abelson MB(2003)在人類結膜過敏原挑戰模型中，用奧洛帕他定治療肥大細胞穩定作用的雙盲、隨機、安慰劑對照臨床研究。臨床治療雜誌25:2539-2552。［Ref。］
  31. Abelson MB, Gomes PJ, Vogelson CT, Pasquine TA, Gross RD，等。(2004)與安慰劑相比，0.2%鹽酸奧氯他定眼液對過敏性結膜炎或鼻結膜炎患者的臨床療效:一項隨機、雙蒙麵環境研究。臨床治療26:1237-1248。［Ref。］
  32. Abelson MB, Gomes PJ(2008) 0.2%奧洛巴他定眼用溶液:第一種每天一次給藥的眼用抗過敏劑。專家Opin藥物metat Tox 4: 453-461。［Ref。］
  33. Torkildsen G, Narvekar A, Bergmann M(2015)使用結膜過敏原挑戰模型觀察鹽酸奧氯帕他定0.77%對過敏性結膜炎患者的療效和安全性。臨床眼科學9:1703-1713。［Ref。］
  34. Roland PS, Ryan MW, Wall GM(2010)奧氯他定鼻噴霧劑用於治療6歲及以上患者的季節性變應性鼻炎。藥物學專家意見11:1559-1567。［Ref。］
  35. Torkildsen GL, Ousler GW, Gomes P(2008)三種外用抗組胺/肥大細胞穩定劑治療成人過敏性結膜炎的眼部舒適和幹燥效果:一項隨機、雙盲交叉研究。臨床治療30:1264-1271。［Ref。］
  36. Wade L, Bielory L, Rudner S(2012)眼科抗組胺藥和H1- h4受體。過敏臨床免疫雜誌12:510-516。［Ref。］
  37. Vogelson C, Abelson MB, Pasquine T, Stephens DM, Gamache DA，等。(2004)口服0.2%奧氯他定24小時後的臨床前和臨床抗過敏作用。過敏哮喘過程25:69-75。［Ref。］
  38. Tham Y-C, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T，等(2014)全球青光眼患病率及2040年青光眼負擔預測。眼科121:2081-2090。［Ref。］
  39. 溫雷布RN, Aung T, Medeiros FA(2014)青光眼的病理生理學和治療綜述。美國醫學協會311:1901- 1911。［Ref。］
  40. Jonas JB, Aung T, Bourne RR, Bron AM, Ritch R，等(2017)青光眼。《柳葉刀》390:2183-2193。［Ref。］
  41. 世界衛生組織(2018年)失明和視力損害。［Ref。］
  42. 羅曉明，王曉明，王曉明，等(1989)人視神經頭細胞外基質的年齡相關變化。眼科107:476-484。［Ref。］
  43. 李愛傑，金廷偉，魏恩瑞，金華(2013)開角型青光眼眼壓降低後眼板移位的逆轉。眼科120:553-559。［Ref。］
  44. Xu G, Weinreb RN, Leung CK(2014)青光眼視神經頭變形:視神經頭表麵凹陷與視網膜神經纖維層變薄的時間關係。眼科121:2362-2370。［Ref。］
  45. Daguman IJ, Delfin MS(2018)青光眼和非青光眼患者椎板和標準自動周長的相關性。眼科研究2:1-5。［Ref。］
  46. Sharif NA, Davis TL(1999)人眼fp -前列腺素受體的自放射顯像和表征[3.H] pgf2和[3.H]AL-5848，曲伏前列素的酸性形式。投資眼科可見科學40:914。
  47. Sharif NA, Davis TL, Williams GW (1999) [3H]AL-5848 (9-β-[+]氟前列醇):曲伏前列素(AL-6221)的羧酸，一種新型前列腺素，用於研究FP受體的藥理學和放射自定位。中國藥學雜誌51:685-594。［Ref。］
  48. Sharif NA, Williams GW, Davis TL(2000)人類DP前列腺素受體的藥理學和放射自顯影[3.H]- BWA868C，一種DP受體選擇性拮抗劑放射性配基。中國藥物學雜誌131:1025-1038。［Ref。］
  49. Sharif NA, Davis TL, Williams GW(2005)人眼切片定量放射自顯像測定眼低血壓p類前列腺素受體的親和力。《眼科藥物學雜誌》21:121-132。［Ref。］
  50. 陳誌偉，陳誌偉，陳誌偉，等(2000)人眼組織中前列腺素FP受體mRNA的RT-PCR分析。Iovs 41: 2720-b966。
  51. 徐世祥，李誌剛，李誌剛(2002)人非色素纖毛上皮細胞中TP前列腺素受體的分子生物學研究。中華眼藥雜誌18:141-162。［Ref。］
  52. Sharif NA, Williams GW, Xu SX, Crider JY, Griffin BW，等(1998)[3.H]前列腺素E1 / [3.H]前列腺素E2和[3.H]前列腺素F2與EP結合3.和牛黃體中FP前列腺素受體結合位點:特征和與功能數據的相關性。中國藥物學雜誌28:1094-1102。［Ref。］
  53. Sharif NA, Crider JY, Xu SX, Williams GW(2000)天然和合成前列腺素利用內源性受體的親和性、選擇性、效力和內在活性:以DP類前列腺素為重點。中國藥物學雜誌293:321-328。［Ref。］
  54. Davis TL, Sharif NA (2000) [3.H]前列腺素E2綁定到克隆的人類EP4前列腺素類受體。藥物學雜誌130:1919-1926。［Ref。］
  55. 沙裏夫娜，戴維斯TL(2002)克隆人EP1前列腺素受體藥理學特征的放射配基結合技術。中國醫藥雜誌54:539-547。［Ref。］
  56. 沙裏夫·娜，凱利·CR, Crider JY，威廉姆斯·GW，徐世喜(2003)眼低血壓FP前列腺素(PG)類似物:PG受體亞型結合的親和性和選擇性，以及培養細胞中FP和其他PG受體的激動劑作用。中華眼科藥物學雜誌19:501- 515。［Ref。］
  57. 沙裏夫娜，徐世喜(2004)EP的藥理特性與鑒定3.倉鼠子宮勻漿中前列腺素受體結合位點。中華藥物學雜誌56:197-203。［Ref。］
  58. 王文傑，王誌強，王誌強(1997)。在瑞士，FP前列腺素受體介導肌醇磷酸鹽生成和鈣動員3.T3.細胞:藥理學研究。中國藥物學雜誌281:845-854。［Ref。］
  59. 李誌剛，李誌剛，李誌剛(1998)前列腺素對腺苷酸環化酶活性的影響2人非色素睫狀體上皮細胞的受體。中華眼科藥物學雜誌14:293-304。［Ref。］
  60. 彭國華，王誌強，王誌強，等(1998)大鼠血管平滑肌細胞中FP前列腺素受體(A7r5)與磷脂肌醇轉化和細胞內鈣動員的藥理學特性。中國藥物學雜誌286:411-418。［Ref。］
  61. 許世祥，許世祥，沙裏夫娜(1998)利用半自動化機器人放射免疫分析法測定DP-、EP活化產生的cAMP2-和ip -前列腺素受體在人的眼睛和其他類型的細胞。前列腺素白質必需脂肪酸59:77-82。［Ref。］
  62. Crider JY, Griffin BW, Sharif NA(1999)胚胎牛氣管(B)細胞中前列腺素DP受體與腺苷酸環化酶正偶聯:使用激動劑和拮抗劑的藥理學表征。Br藥物學雜誌127:204-210。［Ref。］
  63. 李誌強，李誌強，李誌強(2000)4中國倉鼠卵巢細胞中前列腺素受體與腺苷酸環化酶偶聯陽性:藥理特性［Ref。］
  64. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(1999)一種新型前列腺素2α類似物與選擇性拮抗劑作用的前列腺素F2α (FP)受體。中國藥物學雜誌(英文版)［Ref。］
  65. 李誌強，李誌強(2001)EP的功能藥理證據2和EP4永生化人小梁網和非色素睫狀體上皮細胞中的前列腺素受體。中華眼科藥物學雜誌17:35-46。［Ref。］
  66. 許世祥，李誌剛，李誌剛(2001)nbb -20細胞中功能性內源性IP前列腺素受體的藥理作用:與人血小板結合數據的比較。前列腺素白質必需脂肪酸65:253-258。［Ref。］
  67. 沙裏夫·納，Kelly CR, Crider JY(2002)比馬前列素、曲伐前列素、拉坦前列素、烏諾前列酮異丙酯等前列腺素類似物對克隆的人睫體FP前列腺素受體的興奮劑活性。中國藥典雜誌18:313-324。［Ref。］
  68. Kelly CR, Williams GW, Sharif NA(2003)實時細胞內Ca2 +-曲伏前列素酸、比馬前列素、烏諾前列酮和其他類似物通過內源性小鼠、大鼠和克隆的人FP前列腺素受體動員。中國藥物學雜誌304:238-245。［Ref。］
  69. 沙裏夫·納，Kelly CR, Crider JY(2003)比馬前列素、曲前列素、unoprostone和其他FP前列腺素受體激動劑類似物誘導的人小梁網細胞反應。投資眼科可見科學44:715-721。［Ref。］
  70. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2003)人纖毛肌對fp類前列腺素類似物的反應:磷酸肌醇水解，細胞內Ca2 +動員和MAP激酶活化。中華眼科藥物學雜誌19:437-455。［Ref。］
  71. Sharif NA(2008)合成fp級前列腺素誘導大鼠子宮平滑肌收縮在體外．前列腺素白蛋白-艾森脂肪酸78:199-207。［Ref。］
  72. Sharif NA, Kaddour-Djebbar I, Abdel-Latif AA(2008)貓虹膜括約肌平滑肌收縮:fp類前列腺素類似物激動劑活性的比較。中華藥物學雜誌24:152-163。［Ref。］
  73. 沙利V, McLaughlin M, Griffin B, Sharif NA(1998)用於評估FP前列腺素激動劑治療青光眼的臨床前實驗模型的相關性。投資眼科可見科學39:4274。
  74. 張誌剛，張誌剛，張誌剛，等(2001)前列腺素受體激動劑Travoprost的臨床前療效。中華眼科藥物學雜誌17:421-432。［Ref。］
  75. 許世祥，陳誌強，陳誌強，陳誌強(2004)低眼壓DP/EP的分子藥理學研究2類前列腺素AL-6598及DP和EP的定位2人眼中的感受器。中華眼科藥物學雜誌20:489-508。［Ref。］
  76. Klimko P, Sharif NA(2019)前列腺素激動劑治療青光眼的發現、表征和臨床應用。中國藥物學雜誌176:1051-1058。［Ref。］
  77. Selliah RD, Hellberg MR, Sharif NA, McLaughlin MA, Williams GW等人(2004)al -12182，一種新穎的11-oxa前列腺素類似物，在猴子中具有局部眼低血壓活性。生物醫學化學通訊14:4525-4528。［Ref。］
  78. Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR, Xu SX, Crider JY等。(2006)al -12182的臨床前藥理學研究。中華藥物學雜誌22:291-309。［Ref。］
  79. Hellberg MR, McLaughlin MA, Sharif NA, DeSantis L, Dean TR，等(2002)Travoprost(一種有效的選擇性FP前列腺素受體激動劑)和al -6598(一種DP前列腺素受體激動劑)的眼壓療效的鑒定和表征。眼科檢查47:S13-S33。［Ref。］
  80. Klimko PG, Davis TL, Griffin BG, Sharif NA(2000)一種新型11a-homo-(環己基)前列腺素的合成及其生物活性。中華醫學化學雜誌43:3400-3407。［Ref。］
  81. 劉誌強，陳誌強，陳誌強，等(2002)3- oxa -15-環己基前列腺素DP受體激動劑抗青光眼的臨床研究。Bioorg Med Chem10: 2031-2049。［Ref。］
  82. Klimko P, Hellberg MR, McLaughlin MA, Sharif NA, Severns B，等(2004)15-氟前列腺素FP激動劑:一種新的局部眼壓藥物。Bioorg醫學化學12:3451-3469。［Ref。］
  83. 馮誌，helberg MR, Sharif NA, McLaughlin MA, Williams GW，等(2009)13-oxa前列腺素類似物作為新型抗青光眼藥物的發現:合成和生物活性。Bioorg醫學化學17:576-584。［Ref。］
  84. 郭春梅，劉誌強，李誌強，等。(2010)二氨基吡啶類rho激酶抑製劑的研究進展。生物器官醫學化學雜誌20:1137-1140。［Ref。］
  85. 王誌強，王誌強，王誌強，等。(2011)細胞內cAMP對牛小梁網細胞肌動球蛋白收縮的影響。眼科學52:1474-1485。［Ref。］
  86. 羅誌強，陳誌強，陳誌強，陳誌強等(2011)人小梁網細胞中rho激酶通路與肌動球蛋白收縮和細胞基質粘附的關係。摩爾視覺17:1877-1890。［Ref。］
  87. 陳海華，Namil A, Severns B, Ward J, Kelly C，等(2014)在活的有機體內2,3-二氨基吡嗪Rho激酶抑製劑的優化。生物器官醫學化學。萊特24:1875-1879。［Ref。］
  88. Hellberg MR, Sharif NA, May JA, Rusinko A, ChenHH(2010)(吲達唑- 5-基)-吡嗪類藥物和(1,3-hihydro-吲哚-2- 1)-吡嗪類藥物治療青光眼和控製眼壓。美國專利7655662。［Ref。］
  89. Chen HH, Sharif NA, Hellberg MR(2011)用於治療rho激酶介導的疾病和病症的羥氨基和氨基取代吡啶類似物。美國專利7867999。［Ref。］
  90. 陳誌偉，陳誌偉，陳誌偉，等(1995)[3H]5羥色胺與家兔虹膜睫狀體結合的特征。眼科學36:2238-2245。［Ref。］
  91. DeSantis L, Osborne NN, Sharif NA, Sallee V(1998)含5 -羥色胺5HT1A受體激動劑的眼科組合物及其在青光眼治療中的應用。美國專利1998/18458 A1。
  92. Crider JY, Drace C, Williams GW, Sharif NA(2003)克隆人類5HT1受體藥理學:cAMP生成抑製和放射性配基結合數據的比較。美國實驗生物學學會聯合會J。
  93. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2005)人睫狀體和小梁網血清素受體亞型mrna的RT-PCR定位。Arvo 46: 3688。［Ref。］
  94. Dean TR, DeSantis LM, Hellberg M, McLaughlin MA, Sallee VL，等。(2003)血清素和血清素能化合物在激光食蟹猴眼壓調節中的作用。Arvo 44: 3205。［Ref。］
  95. Harris LC, Awe SO, Opere CA, Leday AM, Ohia SE，等。(2001)[3H]-牛虹膜纖毛體釋放血清素:連接前血清素的藥理學(5HT7) auto-receptors。經驗眼Res 73: 59- 67。［Ref。］
  96. 蘭isetty J, Dukat M, Dowd C, Herrick-Davis K, DuPre A，等。(2001)1-[2-甲氧基-5-(3-苯丙基)]-2-氨基丙烷對5HT2A血清素受體具有親和力和拮抗作用。中華醫學化學雜誌44:3283-3291。［Ref。］
  97. Harris LC, Awe SO, Opere CA, LeDay AM, Ohia SE，等。(2002)5 -羥色胺受體調節離體哺乳動物虹膜體電誘導[3H]去甲腎上腺素釋放的藥理學。中國眼科雜誌18:339-348。［Ref。］
  98. 李誌強，陳誌強，陳誌強，等。(2003)5 -羥色胺受體(5HT7)對人角膜上皮細胞產生cAMP的影響。眼科學44:4837-4844。［Ref。］
  99. May JM, McLaughlin MA, Sharif NA, Hellberg MR, Dean TR(2003)血清素對眼低血壓反應的評估5HT1一個和5HT2有意識的眼高血壓食蟹猴的受體配體。中國藥物學雜誌306:301-309。［Ref。］
  100. 陳海華，陳海華，陳誌強，陳誌強，陳誌強等(20035HT2具有眼壓活性的受體激動劑:(S)-(+)-1-(2-氨基丙基)-8,9-二氫吡喃-[3,2-e]吲哚。中華醫學化學雜誌46:4188-4195。［Ref。］
  101. 沙裏夫·納，德萊斯·CD，威廉姆斯·GW，克裏德·JY(2004)克隆人5HT1受體藥理學通過激動劑結合和cAMP積累測定。藥物學雜誌56:1267- 1274。［Ref。］
  102. Glennon RA, Bondarev ML, Khoran N, Young R, May JA，等(2004)5HT2A血清素受體激動劑1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的β-氧合類似物。中華醫學化學雜誌47:6034-6041。［Ref。］
  103. Sharif NA, Kelly, CR, McLaughlin MA(2006)人小梁網細胞表達功能性血清素- 2a (5HT)2受體在降低眼壓中的作用。投資眼科學47:4001-4010。［Ref。］
  104. Kelly CR, Sharif NA(2006)人子宮平滑肌細胞係中功能性血清素- 2b受體亞型的藥理學證據。中華藥物學雜誌317:1254-1261。［Ref。］
  105. 劉誌剛，劉誌剛，張誌剛，等(2006)血清素-2 (5HT2)受體介導的人睫狀肌細胞信號轉導在低眼壓中的作用。J Ocul Pharmacol Ther22: 389-401。［Ref。］
  106. 沙裏夫，謝曉明，謝曉明(2006)人眼組織血清素受體亞型mRNA表達的RT-PCR檢測。Mol Vis 12: 1040-1047。［Ref。］
  107. May JA, Dantanarayana AP, Zinke PW, McLaughlin MA, Sharif NA (2006) 1-((S)-2-氨基丙基)- 1h -indazol-6-ol:(AL-34662)一種強效外周作用的5-HT2受體激動劑與眼壓活性。中華醫學化學雜誌49:318-328。［Ref。］
  108. 馮喆，李誌強，李誌強，等。(2007)新型苯二氮呋喃類化合物的合成2具有眼壓活性的受體激動劑。生物醫學化學雜誌17:2998-3002。［Ref。］
  109. Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2007) AL-34662:一種有效的、選擇性的、有效的眼低血壓血清素-2受體激動劑。中華眼科藥物學雜誌23:1-13。［Ref。］
  110. Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR, Katoli P, Drace C，等(2009)卡麥角林:藥理學，多物種眼壓研究，以及食蟹猴眼房水動態調節。Exp Eye Res 88: 386-397。［Ref。］
  111. May JA, Sharif NA，陳海華，廖建昌，Kelly CR，等。(2009)新型選擇性5HT的藥理性質及鑒別刺激作用2受體激動劑AL-38022A [(S)-2-(8,9-二氫- 7h -吡喃[2,3g]吲達唑-1-基)-1-甲基乙胺]。生物化學雜誌91:307-314。［Ref。］
  112. Sharif NA(2010)血清素-2受體激動劑作為新型眼壓藥物及其細胞作用機製。現行藥物目標11:978-993。［Ref。］
  113. Sharif NA, May JA(2011)血清素能劑治療眼壓升高和青光眼的潛力:關注5羥色胺2受體受體激動劑。眼科專家評論6:105-120。［Ref。］
  114. Sharif NA(2011)眼低血壓:血清素能5HT2受體的參與。第26章，在:中央5HT2C受體的病理生理學”。(迪喬瓦尼，G，埃斯波西托，E和迪馬特奧，V, Eds)， Humana出版社，施普林格出版公司，紐約，紐約州。
  115. May JA, Dean TR, Sharif NA, Hellberg MR(2003) 5 -羥色胺能5HT2激動劑治療青光眼。美國專利6664286。［Ref。］
  116. May JA, Dean TR, Sharif NA, Chen H-H(2006)血清素能5HT7用於治療眼部和中樞神經係統疾病的受體化合物。美國專利7060704。［Ref。］
  117. May JA, Dean TR, Sharif NA, Chen H-H(2007)血清素能5HT7用於治療眼部和中樞神經係統疾病的受體化合物。美國專利7285553。［Ref。］
  118. 徐珊珊，李玲，李麗娟，李麗娟，等。(2013)緩激肽B調節眼壓的蛋白表達、信號轉導的生化藥理學研究2-睫狀肌中的受體。Mol Vis 19: 1356-1370。［Ref。］
  119. Sharif NA, Katoli P, Kelly CR, Li L, Xu S，等。(2014)小梁網緩激肽受體:mRNA水平、免疫組化可視化、信號過程藥理學和與眼壓變化的關聯。J. Ocul Pharmacol Ther 30: 21-34。［Ref。］
  120. 王豔，徐鬆，王麗萍，等。(2014)人非色素睫狀上皮緩激肽B2-受體:受體定位，細胞內鈣的藥理特征2 +動員，和前列腺素分泌。Curr Eye Res 39: 378-389。［Ref。］
  121. Asano M, Hatori C, Johki S, Leday AM, Ohia SE，等(1998)一種非肽緩激肽B2受體拮抗劑FR165649和激動劑FR190997的藥理特性。中國藥物學雜誌124:441-446。［Ref。］
  122. Sharif NA(2010)使用緩激肽及相關B2R激動劑治療高眼壓和青光眼。美國專利7807629。［Ref。］
  123. Sharif NA(2012)使用非肽緩激肽受體激動劑治療高眼壓和青光眼。美國專利8173668。［Ref。］
  124. 張曉明，張曉明，張曉明，等。(2012)緩激肽受體激動劑治療高眼壓和青光眼的臨床研究。美國專利8252793。［Ref。］
  125. Sharif NA(2012)使用緩激肽及相關B2R激動劑治療高眼壓和青光眼。美國專利8263555。［Ref。］
  126. Sharif NA, Katoli P, Scott D, Li L, Kelly CR，等。(2014)FR-190997是一種非多肽緩激肽b2受體部分激動劑，是一種有效的低眼壓降壓劑。藥物開發決議75:211-223。［Ref。］
  127. 李麗麗，李麗麗，徐鬆，李麗麗，等。(2014)一種新型非肽類緩激肽模擬小分子藥物的臨床前藥理、眼耐受性及眼壓療效。Exp Eye Res 128: 170-180。［Ref。］
  128. Prasanna G, Sharif NA, Li B, Hellberg M, Krause T，等。(2014)BK2A78:一種新型非肽緩激肽B2激動劑降低高眼壓食蟹猴的眼壓。Arvo 55: 2883。［Ref。］
  129. Ellis D, Scheibler L, Sharif NA(2017)前列腺素綴合物及其衍生物治療青光眼和高眼壓。美國專利9604949 B2。［Ref。］
  130. Kirihara T, Taniguchi T, Yamamura K, Iwamura R, Yoneda K，等。(2018)新型選擇性EP2受體激動劑omidenepag異丙基的藥理學特性。眼科學59:145-153。［Ref。］
  131. Kirihara T, Shimizaki A, Sharif NA(2015)含有吡啶氨基乙酸化合物的預防和/或治療劑。［Ref。］
  132. Kirihara T, Shimizaki A, Sharif NA(2018)含有吡啶氨基乙酸化合物的預防和/或治療劑。美國專利申請2018/ 0200239［Ref。］
  133. Sharif NA, Kirihara T, Iwamura R, Yoneda K, Lu H，等(2020)一種治療青光眼的新型非前列腺素ep2受體激動劑:Omidenepag異丙基(DE-117)。Faseb j 34: 08817。［Ref。］
  134. Sharif NA, Crider JY, Davis TL (2000) AL-3138拮抗FP前列腺素受體介導的肌醇磷酸鹽生成:與一些據稱的FP拮抗劑的比較。中國藥學雜誌52:1529-1539。［Ref。］
  135. 李誌剛，李誌剛，李誌剛(2002)11 β -氟-15 β -羥基- pgf2α類似物為FP受體拮抗劑。美國專利6441033。
  136. 沙裏夫娜，Klimko P.(2019)前列腺素FP受體拮抗劑的發現、藥理特性和治療價值。《英國藥理學》176:1059-1078。［Ref。］
  137. Sharif NA, Griffin BW (2002) FP受體激活相關疾病的治療，如眼充血，涉及使用11-脫氧- 16-氟- pgf2α類似物。美國專利6492417。
  138. 李誌強，李誌強，李誌強(2003)211 β -氟-15 β -羥基- pgf2α類似物為FP受體拮抗劑。美國專利6649655。
  139. Sharif NA, Williams GW, Kelly CR(2001)比馬前列素及其遊離酸是前列腺素FP受體激動劑。歐洲藥物學雜誌432:211-213。［Ref。］
  140. Glushakov AV, Robbins SW, Bracy CL, Narumiya S, Doré S(2013)。前列腺素F2αFP受體拮抗劑改善實驗性創傷性腦損傷後的預後。神經炎症雜誌10:132。
  141. 金燁，文SK，丸山T, Narumiya S, Doré S(2012)。前列腺素FP受體抑製劑減少缺血性腦損傷和神經毒性。神經生物學雜誌第8期:58-65。［Ref。］
  142. Iwasa K, Yamamoto S, Takahashi M, Suzuki S, Yagishita S，等(2014)前列腺素F2αFP受體抑製劑減少銅酮誘導的多發性硬化症小鼠模型的脫髓鞘和運動功能障礙。前列腺白質必需脂肪酸91:175-182。
  143. 陳傑，陳建軍，賴榮康，等。(2001)雙馬前列素的藥理作用。眼科檢查45:S337-S345。［Ref。］
  144. 沙裏夫·納，Ke T-L, Haggard K, Williams GW, Graff G，等。(2002)雙馬前列素水解生成17-苯基- pgf2α比馬前列素和17-苯基- PGF的激動劑活性2α．Assoc。res Vis Ophthalmol ARVO 43: 4080。
  145. 馬誌強，李誌強，李誌強，等(2002)雙馬前列素在角膜組織中水解產生一種有效的前列腺素FP受體激動劑。眼科檢查47:S34-S40。［Ref。］
  146. 張誌強，王誌強，王誌強，等(2003)前列腺素類似物雙馬前列素水解製備17-苯基-trinor PGF2α人類和兔子的眼組織。《眼科藥物學雜誌》19:97-103。
  147. 朱偉凱，朱偉凱，張誌偉，等。(2003)雙馬前列素(魯米甘)眼組織水解生成遊離酸的研究在體外．《眼科藥物學雜誌》19:45-54。［Ref。］
  148. 李文傑，陳誌強，陳誌強，等。(2003)在體外雙馬前列素在牛角膜中的水解。眼科相關研究ARVO 44: 4422。［Ref。］
  149. Camras CB, Sharif NA, Wax MB, Stjernshantz J (2008) Bimatoprost，前列腺素類似物的前藥。Br眼科雜誌92:862- 863。［Ref。］
  150. Sharif NA, Klimko P(2009)關於前藥雙馬前列素和一種假定的前胺受體的更新和評論。經驗Rev眼科4:477-489。［Ref。］
  151. Faulkner R, Sharif NA, Orr S, Sall K, Dubinar H，等(2010)多劑量LUMIGAN或TRAVATAN治療白內障手術患者中雙馬前列素遊離酸的房水濃度。中華藥物學雜誌26:147-156。［Ref。］
  152. Davis TL, Sharif NA(1999)人眼中fp -前列腺素受體的定量放射自顯像和藥理學應用新型磷成像技術。中華眼科藥物學雜誌15:323-336。［Ref。］
  153. Lindén C, Alm A(1998)每天兩次的拉坦前列素不如每天一次有效:受體亞敏感性的適應症?Curr Eye Res. 17: 567-572。［Ref。］
  154. Sakurai M, Higashide T, Ohkubo S, Takeda H, Sugiyama K(2014)前列腺素F基因多態性與前列腺素F基因多態性的相關性2α青光眼和高眼壓患者對拉坦前列素的受體基因和反應。Br眼科雜誌98:469-473。
  155. Ussa F, Fernandez I, Brion M, Carracedo A, Blazquez F，等。(2015)金屬蛋白酶snp與前列腺素F的關係2α開角型青光眼的受體基因與拉坦前列素反應。眼藥122:1040-1048。
  156. Sherwood M, Brandt J(2001)雙馬前列素研究組1和2。比馬前列素每日1次、每日2次與替莫洛爾每日2次治療眼壓升高患者的6個月比較。眼科檢查45:S361-S368。［Ref。］
  157. 李誌強，李誌強，李誌強，等(1997)前列腺素的功能特征2α(PGF2α)受體。被異前列腺素激活，12-iso-PGF2α。中華生物化學雜誌，32(2):377 - 377。［Ref。］
  158. Mallick J, Devi L, Malik PK, Mallick J(2016)正常緊張性青光眼研究進展。眼科觀察雜誌11:204-208。［Ref。］
  159. 最近關於美金剛的臨床發現不應該意味著青光眼神經保護的想法被放棄。眼科學報87:450-454。［Ref。］
  160. Baltan S, Inman DM, Danilov CA, Morrison RS, Calkins DJ，等(2010)青光眼變性模型中視網膜神經節細胞軸突的代謝易損性導致功能障礙。神經科學雜誌30:5644-5652。［Ref。］
  161. Sharif NA (2018) iDrugs和iDevices發現和開發眼低血壓藥和神經保護劑的臨床前分析、技術和動物模型研究。《眼科藥物學雜誌》34:7-39。［Ref。］
  162. Sharif NA(2018)青光眼視神經病變的治療方案:有助於保護視力的新療法、技術和工具的前景。神經再生研究13:1145-1150。［Ref。］
  163. Thomas D, Papadopoulo O, Doshi R等(2000)視網膜ATP和磷代謝產物:缺氧降低和MK-801和地爾硫卓恢複。醫學科學進展28:87-91。
  164. 李豔，李東，應欣，Khaw PT, Raisman G(2015)青光眼的能量理論。神經膠質63:1537 - 1552。［Ref。］
  165. Eells JT(2019)老化視網膜中的線粒體功能障礙。生物學8:31。［Ref。］
  166. Cordeiro MF, Normando EM, Cardoso MJ, Miodragovic S, Jeylani S，等(2017)青光眼患者單個神經元細胞凋亡的實時成像。大腦140:1757-1767。［Ref。］
  167. Batlle JF, Fantes F, Riss I, Alburquerque R, Kato YP，等(2016)一種新型房水微分流器的三年隨訪。青光眼25例:e58-e65。［Ref。］
  168. Osborne A, Wang AXZ, Tassoni A, Widdowson PS, Martin KR(2018)一種新型基因治療結構的設計，以實現神經元中持續的腦源性神經營養因子信號。Hum Gene Ther 29:828-841。［Ref。］
  169. 王勇，阮濤，黃a, Muller KJ，等。(2016)移植神經元整合到成人視網膜並對光線產生反應。Nat Commun 7:10 472。［Ref。］

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文章類型:評論文章

引用:Sharif NA(2020)眼病過敏性結膜炎和青光眼新療法的研究、發現和發展。眼科研究2(2):dx.doi.org/10.16966/2639-152X.118

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出版的曆史:

  • 收到日期:2020年6月14日

  • 接受日期:2020年7月8日

  • 發表日期:2020年8月8日