摘要

目的:本研究旨在評估接受抗血管內皮生長因子(VEGF)治療、玻璃體內植入地塞米鬆、激光光凝或聯合治療的視網膜中央靜脈閉塞(CRVO)患者的症狀和並發症的臨床發展。

方法:在單一學術機構進行了隊列研究。2009年至2015年間，378例視網膜靜脈阻塞(RVO)患者(基於國際疾病分類(ICD)-10編碼)被確診。評估視網膜中央靜脈閉塞的臨床發展症狀和並發症。主要轉歸為平均視力在1^聖3^{理查德·道金斯}和6^th月。符合條件的患者之前應沒有其他可能影響研究結果的眼部疾病，如糖尿病性視網膜病變、老年性黃斑變性、白內障、嚴重青光眼或在CRVO研究期間接受過治療。

結果:60 ~ 80歲CRVO患者視力受影響最大，視力≤0.4(十進製)。CRVO引起的視力下降與年齡和心肌梗死發展史有顯著相關性。

結論:本研究強調CRVO是老年人單側視力喪失的重要原因。CRVO與心血管疾病顯著相關。我們堅決建議治療可能導致心血管疾病的慢性共病，如糖尿病和高血壓，並轉診新診斷的CRVO患者，他們尚未得到初級保健醫生的治療。本研究提供了新的證據，與貝伐珠單抗單獨IVEGF治療相比，聯合使用IVEGF治療的CRVO患者的視力結果更差。單純使用貝伐珠單抗治療的患者視力(VA)增加0.4，而聯合使用貝伐珠單抗和拉尼珠單抗治療的患者視力(VA)增加0.15。

簡介

視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)是一種常見的視網膜血管疾病，是中老年人群無痛性失明的常見原因。一項已實施的彙總分析表明，全球約有1600萬人受到視網膜靜脈阻塞(RVO)的影響，其中250萬人為視網膜靜脈阻塞[2]。RVO的發病率和相關負擔預計將在全球範圍內增加，因為發病率隨年齡呈指數增長，然而，每6例CRVO患者中有1例小於55歲。視網膜中央靜脈阻塞導致視力喪失，因為缺氧和黃斑水腫。血管內皮生長因子(VEGF)是視網膜缺氧時產生的一種細胞因子，可增加血管通透性，導致黃斑水腫[4]。VEGF作用刺激內皮細胞肥大，減少毛細血管管腔，引起更多缺血，從而容易使水腫持續。抗vegf治療可逆轉這一循環，促進黃斑水腫的消退。水腫可引起視力的額外降低，這種降低往往超過原發性缺血性損傷;這是靜脈閉塞最常見的並發症[5]。已經證實，視網膜靜脈閉塞後玻璃體內VEGF水平顯著升高，黃斑水腫程度與房水[6]中VEGF水平相關。 It has been found that the preservation of the foveal inner/outer segment photoreceptor line after resolution of macular edema was significantly correlated with good visual function [7]. The most common cause of vision loss in CRVO patients is macular edema [8]. Which resolves spontaneously in only 30% of nonischemic type and may not resolve in ischemic cases [9]. Previous Studies showed that vascular endothelial growth factor (VEGF) could take part in the formation of macular edema secondary to CRVO. VEGF is released as a result of retinal hypoxia, which occurs in CRVO due to impaired capillary blood flow [9]. VEGF stimulates angiogenesis and may lead to a neovascularization of the retina, the anterior segment or some cases both, in addition to vascular leakage resulting in macular edema [9]. In CRVO patients, the vitreous level of VEGF correlates with the severity of macular edema [10]. Furthermore, the injections of the anti-VEGF medications in the vitreous body ranibizumab or aflibercept significantly improve visual and anatomic outcomes in patients with macular edema secondary to CRVO [5,10]. Nevertheless, the treatment remains controversial. There are several published studies done to determine the effectiveness of intravitreal injections of bevacizumab in CRVO. Some studies have found no correlation between retinal thickness and visual acuity in patients with CRVO. In a retrospective study with intravitreal bevacizumab for non-ischaemic CRVO, in which they obtained a significant decrease in central retinal thickness, without significant improvement of visual acuity after 12 months of follow-up [11]. In another prospective study of ranibizumab for macular edema due to CRVO, visual acuity and central retinal thickness were not correlated [6].

視力損害不僅是與CRVO相關的健康問題，而且是腦血管和心血管疾病，這是發病率和死亡率的主要原因[12]。此外，由於視網膜血管表現出與腦血管[13]明顯相似的生理、胚胎學和解剖學特征，因此視網膜血管已引起人們的關注。如果視網膜的血管係統是獨特的，通過間接的眼鏡可以在沒有任何侵入性幹預的情況下看到視網膜血管。視網膜靜脈阻塞(RVO)相關的血流動力學改變和血栓形成是由於增厚的視網膜動脈壓迫相鄰的視網膜靜脈;也就是說，RVO是一種動脈疾病[3]。然而，報道的RVO和中風之間的聯係並不令人信服。然而，在台灣有一些臨床和基於人群的研究沒有報告[14]的顯著相關性。另一方麵，美國一項基於人群的大型研究發現，與對照組[2]相比，RVO患者腦血管意外事件發生率約增加2倍。

盡管引入了新的幹預措施，但CRVO的自然史尚不清楚[15]。目前文獻的一個主要局限性是缺乏CRVO的自然史、長期視力結果、治療和發生新生血管的風險的數據。在為患者提供預後建議、評估新的治療方案和提供循證幹預措施方麵需要更好的理解。我們的研究目的是評估接受玻璃體內治療的視網膜中央靜脈閉塞患者的症狀和並發症的臨床發展。

材料和方法

研究設計

本研究在德國薩克森-安哈特市städtisches Klinikum Dessau眼科進行，設計為隊列研究，並按照良好臨床實踐(人用藥物技術要求國際協調會議(ICH) E6)、《赫爾辛基宣言II》進行。根據丹麥法律，對加密的個人信息進行登記冊研究不需要倫理上的批準。

參與者

本研究設計為在單一學術醫院的隊列研究。納入的患者在2009年1月至2015年12月之間，納入標準如下:基於國際疾病分類(ICD-10)編碼CRVO (H34.8)的新診斷，年齡18歲或以上，在第一次抗vegf注射後至少6個月的隨訪，在納入研究前未接受過激光治療的患者。排除標準如下:患者之前沒有其他可能影響研究結果的眼部疾病，如糖尿病視網膜病變、白內障、弱視、老年性黃斑變性、嚴重青光眼，在研究期間接受過其他CRVO治療，有扁平部玻璃體切除術史或任何玻璃體內注射治療史。

2009年至2015年，共有378例視網膜靜脈阻塞(RVO)患者根據疾病分類(ICD)-10編碼確診。在378例患者中，162例有視網膜分支靜脈阻塞，8例有視網膜半中央靜脈阻塞，23例沒有足夠的記錄。185例有CRVO，並有本研究的充分記錄。在185名患者中，55名患者在前5年通過玻璃體內注射(IVI)治療被診斷為CRVO，相對於可用的6個月隨訪的診斷(圖1)。從醫院記錄中，我們確定了患者的發病日期、年齡、玻璃體內注射前後視力的變化、黃斑水腫的發展、受累眼的一側、注射次數和類型，新血管並發症的發生(繼發性青光眼和激光光凝治療的需要，見表2)，第1、3、6個月後視力的發展情況，繼續治療，存在合並症(高血壓、糖尿病、心髒病、高膽固醇血症、青光眼、隨訪期間的中風史和已發展的中風次數，采用以下CRVO標準對《國際疾病分類第十版》(ICD-10)代碼H 34.8進行了回顧:整個或部分視神經頭腫脹、視網膜靜脈擴張、眼底所有4象限視網膜內出血、黃斑水腫(偶爾)和棉絮斑(偶爾)。在長期的病例中，如果視盤附近的附屬物等永久性變化和合格觀察者所做的影像學無記錄的臨床記錄支持CRVO的診斷，則無充血、水腫、出血和棉絮斑是可以接受的。同時發現的糖尿病或非糖尿病微血管視網膜病變被排除。除3例患者治療時年齡分別為23歲、25歲和36歲外，其餘患者均為40歲及以上。

圖1:病人流程圖。

		0.5或以上(n=16)	小於0.4 (n=39)
年齡(年±標準差)	69.9±13.54
年齡段	< 40	1	1
	獎金的	5	4
	60 - 80	10	23
	80 +	0	11
性	男性	9	22
	女	7	17
眼睛	OD	9	21
	操作係統	7	18
基線注射:
貝伐單抗		16	39
Aflibercept		2	7
之初		10	18
Ozurdex		2	4
基線平均視力LogMar±SD	0.81±0.64
基線平均視力十進製±SD	0.32±0.33
風險因素:
黃斑水腫		12	36
青光眼的曆史		2	9
高血壓的曆史		8	26
糖尿病史		5	5
心肌病史		4	9
高膽固醇血症的曆史		1	7
中風的曆史		0	4

表1:CRVO與視力分層的基線特征(十進製)。

繼發性青光眼	15 (27%)
激光光凝術	19 (35%)

表2:CRVO相關並發症發生率，%。

統計分析和數據收集

研究隊列是在2009-2015年期間接受治療的診斷為CRVO的患者(ICD10 H.348)。數據從CRVO患者的書麵記錄中提取，並在參與機構進行檢查和注冊。為了確保這些病例是新診斷的發作，並避免先前診斷的CRVO的慢性緩解的潛在混淆因素，我們排除了在過去6年期間被診斷為CRVO或其他可能影響相關結果的眼部疾病的受試者(n=130)。在其餘55例患者中，我們從無心血管病史的患者中確定了對照組(n= 42)進行亞組分析。目的是調查心血管疾病與視力發展的關係。最後一個觀測結轉方法用於替換缺失值。采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。

主要結果是視力的平均變化在1^聖3^{理查德·道金斯}和6^th在開始抗vegf治療後一個月。分別用0、0125、0、0100和0008替換“數手指”、“手的運動”和“光的感知”的VA水平。視力低於0.4的患者認為[16]視力受損。為避免可能的混淆，將患者按初始VA分為0.5或更好、0.4或更差的組，並根據受試者診斷時的年齡分為4個年齡組:小於40歲、40 ~ 60歲、60 ~ 80歲和大於80歲。在就診時，所有患者都進行了完整的眼科檢查，包括最佳矯正視力、裂隙燈檢查、眼壓測量(Goldmann壓平眼壓計)和光學相幹斷層掃描黃斑評估。每次隨訪均複查視力。共確定了55名患者，記錄了出現全身性疾病的證據和可能的病因因素，如高血壓、糖尿病、心髒病、高膽固醇血症和青光眼。患者是否接受特定的抗vegf注射治療取決於醫生和患者的偏好。在第一次注射後隨訪患者6個月，根據檢查官通過仔細的眼科檢查和/或SD-OCT觀察到的視網膜下或視網膜內液體的存在，患者進行撤退。根據國家推薦的[17]，在無菌條件下，在手術室中通過扁平部進入玻璃體給藥貝伐珠單抗、班尼珠單抗、阿布列普1.25mg/0.05、0、5mg/0.05、40 mg/0.05 ml的注射和地塞米鬆玻璃體內植入物0.7 mg。 After three initial injections, re-treatment was indicated whenever persistent or recurrent intraretinal edema was documented by OCT. VAs were recorded and converted from Snellen to Log MAR for statistical analyses [18].

結果

根據納入和排除標準，共有185例患者被確定為基線。在1^聖3^{理查德·道金斯}和6^th一個月後，55名患者仍在研究中，要麼是由於失去隨訪，要麼是由於超出了目標時間點。我們進行了一項隊列研究，以評估視力的臨床發展和聯合治療。沒有發表的文章檢查CRVO發生率的臨床發展與常規臨床實踐中接受單獨或聯合抗ivgf治療和/或玻璃體內植入地塞米鬆相關(表3和4)。在55名患者中，有30名患者在研究結束時盡管接受了治療，但仍發生了視力損害(kaplanan - meier分析，CRVO導致的視力下降與時間的顯著相關性與心血管疾病的發展曆史有關，使用時間到事件的cox-回歸模塊(圖3)，HR: 3.33 (log rank mantel-cox = 0.004, CI = 1.38-8.06)。患者的性別與因CRVO引起的視力隨時間的惡化之間沒有發現顯著的相關性。該研究表明，一些患者對抗vegf治療的反應優於其他患者，盡管這些視覺結果的可變性因素一直存在爭議。在本研究中，年齡與CRVO患者視力損害存在相關性，Cox-Regression module (P = 0.043, HR = 1.038, 95% CI = 1.001 ~ 1.077)。初始視力≥0.4的患者6個月後視力無明顯變化，初始視力最差的患者視力改善更多。所有患者均未出現葡萄膜炎、視網膜脫離、眼內炎等嚴重並發症。本研究強調CRVO是老年人單側視力喪失的重要原因。 During the study period, 15 have developed secondary glaucoma, and 19 have required laser photocoagulation therapy (Table 2). The most frequently used combination of IVEGF-Therapy is bevacizumab and ranibizumab group, their mean baseline vision (decimal) was 0.25 and at the last control 0.4 (decimal). Another frequent combination was bevacizumab, and laser photocoagulation, their mean baseline vision (decimal) was 0.05 and at the last control was the same. The third frequent therapy was bevacizumab alone, their mean baseline vision (Decimal) was 0.33 and at the last control 0.7 (decimal, Table 4). In the bevacizumab and ranibizumab group, one patient has had a visual gain more than 0.5 (decimal), 8 patients have had less than 0.05 vision gain. Vision loss was reported in 4 patients. The combination of bevacizumab and laser photocoagulation, on the other hand, had non-significant vision gain of less than 0.05 in 6 patients and only 1 patient has vision gain of 0.32. In the bevacizumab group, only 2 patients out of 10 patients have had vision loss (Table 4).

圖2:Kaplan-meier分析，隨訪期間視力損害(視力< 0.4)。

圖3:Kaplan-meier分析，有心血管病史的患者視力損害(視力< 0.4)與對照組比較。HR = 3.33, Log Rank Mantel-Cox = 0.004, CI = 1.38- 8.06。

			基線的願景	視覺上控製
視力(十進製)與一種或多種治療方法有關	n	％
貝伐單抗	10	18%	0.32	0.7
貝伐單抗+ Aflibercept	3.	5%	0.16	0.08
貝伐單抗+之初	17	31%	０．２５	0.4
貝伐珠單抗+拉尼珠單抗+阿夫列普(IVEGF)	2	4%	0.32	0.4
貝伐珠單抗+激光光凝	11	20％	0.05	0.05
貝伐珠單抗+ Ozurdex +激光光凝	1	2%	0.32	0.06
貝伐珠單抗+ Aflibercept +激光光凝	2	4%	0.06	0.01
貝伐珠單抗+雷尼珠單抗+激光光凝	4	7%	0.125	0.13
貝伐珠單抗+雷尼珠單抗+ Ozurdex	3.	5%	0.16	0.13
貝伐珠單抗+瑞尼珠單抗+阿夫列普+ Ozurdex (IVEGF+ Ozurdex)	1	2%	0．1	0.04
貝伐珠單抗+ Aflibercept + Ranibizumab + Ozurdex +激光光凝	1	2%	1	0

表3:視力(十進製)與一種或多種治療方法有關。

視覺獲得	貝伐單抗		貝伐單抗+之初		貝伐單抗+ Laserphotocoagulation
(十進製),n (%)	N 10	％	N 17	％	N 11	％
0．5	3.	30%	1	6％
0.4	1	10％	2	12％
0.32	2	20％	2	12％	1	9%
< 0.05	2	20％	8	47%	6	55％
視力喪失
(十進製),n (%)
0．5					1	9%
0.4	1	10％	1	6％
0.32			1	6％	1	9%
< 0.05	1	10％	2	12％	2	18%

表4:第6個月與治療相關的視力增加和減少。

討論

在這項研究中，我們回顧性檢查了CRVO的臨床病史、相關的共病以及玻璃體內治療和/或激光光凝治療的臨床應用結果。我們還研究了心血管疾病與視力發展是否有隨時間變化的關係。納入標準、眼底照片、診斷為CRVO患者的書麵記錄在參與機構進行檢查和登記。貝伐珠單抗和雷尼珠單抗聯合治療似乎對改善平均基線視力有效(平均視覺增益約0.2小數點)。貝伐珠單抗單藥治療似乎也有效，平均視覺增益為0.5(小數)。另一方麵，激光治療對新生血管有一定的促進作用，但不能改善視力，我們的研究結果與前人的研究一致[16]。

應該考慮的限製很少;心血管病史亞組分析中的不平衡樣本量。這是因為對照組比較大。因此，在這個亞組分析中有一個相對較大的置信區間。然而，一個較大的對照組有更好的估計平均值，方差和更好的代表總體，即選擇平衡的樣本量是違反直覺的。此外，使用的樣本量很小，這是由於非常嚴格的排除標準。因為我們感興趣的主要結果是"與基線相比視力的變化"這是一個非常微妙的結果，很容易受到各種混雜因素的影響，特別是在老年人中。我們的研究證實了這一點，CRVO主要發生在60-80歲之間的患者。因此，嚴格的排除標準可以準確檢查CRVO對視力的真實影響，這反映在我們的統計分析中。 Last, because of the retrospective manner of data acquisition, the patient population did not always have regular follow-up periods, and some patients were lost to follow-up, last observation carried forward was used. This method gives a biased estimate of the treatment effect and underestimates the variability of the estimated result [19]. However one might say that using this method decrease the number of the subjects who are removed from the analysis, it enables the analysis to examine the trends over time, rather than focusing only on the endpoint and doing analyze retrospectively truly reflect the natural history of CRVO.

人們可能會假設，接受抗vegf治療的患者的視力預後非常不同，可能是由於初始視網膜損傷的程度。因此，一個實際的選擇是使用治療-延長算法自由調整治療時間。這可能有助於保持視覺和解剖收益，並減少每月監測的挑戰和成本。此外，對抗vegf藥物聯合可能的長期不良事件的詳細評估是必要的，即使以前的研究顯示，在眼科使用的劑量中，沒有證據表明單個抗vegf治療有任何毒性。哥白尼和GALILEO試驗的結果表明，早期、定期玻璃體內注射aflibercept可有效改善crvo相關黃斑水腫患者的視覺和解剖結果。然而，視網膜靜脈阻塞2試驗(SCORE 2)的比較治療研究結果顯示，對於因CRVO而導致黃斑水腫的患者，玻璃體內貝伐珠單抗的視力預後並不低於玻璃體內阿布列普[9,20,21]。由於目前用於視網膜靜脈閉塞的治療僅取得有限的成功，抗vegf聯合治療似乎是一種新穎和創新的方法，應進一步在大型、前瞻性、對照臨床研究中進行評估。

已經證實視網膜血管事件與死亡率、中風和MI[22]呈正相關。然而，在我們的研究中，我們報告了一個關於中風發生的陰性結果(在我們的研究期間，隻有一個患者發生了中風)。另一方麵，我們發現心血管疾病史與CRVO導致的視力損害呈正相關。考慮到CRVO患者會向眼科醫生就診，應考慮其心血管高風險，建議轉診進行心血管評估。血管性腦損傷有多種臨床眼科表現。因此，對該病的正確認識和診斷可以保護患者免受嚴重的心血管並發症的威脅。人們可能會假設，CRVO可能在預防青壯年心腦血管疾病方麵發揮重要作用，因為CRVO經常導致急性視力障礙，這可能會促使患者第一次就醫。眼科醫生應該關注患有CRVO的年輕成年人，因為這種症狀可能是高血壓或心血管疾病的第一個跡象，可能在這些患者中比在中老年人中顯示出更大的預測相關性。

資金

該研究是在沒有任何商業或金融關係的情況下進行的，這些關係可能被解釋為潛在的利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Chichan H(2018)視網膜中央靜脈阻塞的臨床曆史:一項常規臨床實踐中的隊列研究。眼科研究1(1):dx.doi.org/10.16966/jos.107

版權:©2018 Chichan H.這是一篇基於創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2018年3月13日

接受日期:09年4月,2018

發表日期:2018年4月16日,