眼科研究雜誌

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研究文章
藥物光劑量對老年性黃斑變性光動力治療效果的分析

Jui-Teng林＊

新視野公司，台北，台灣

*通訊作者:林瑞騰，新視野公司，台北，台灣電子郵件:jtlin55@gmail.com


摘要

分析了PDT藥效的光化學動力學，顯示了藥效的關鍵因素包括:光敏劑和氧在處理目標的濃度，曝光時間，光的強度和能量應用到目標。光強越高，藥效上升曲線越快，但達到與低光強相同的穩態值。氧和光敏劑的初始濃度較高，C0，總是提供更高的功效。使用更高強度的加速程序的最小光劑量和/或更短的曝光時間(但相同劑量，E0)是理想的。藥物輕劑量閾值產物[C0E0*的推導表明較大的C0E較低0*，反之亦然。但當氧源項存在時，強度越高，閾值能量越高，且不符合互易的本生-羅斯科定律(BRL)。

關鍵字

光動力治療;敏化;活性氧;閾劑量;Verteporfin;年齡相關性黃斑變性;建模


簡介

光動力療法(PDT)是一種光化學過程，已在許多工業(聚合物)和醫療應用中得到應用。PDT於2000年首次引入眼科，是一種利用光敏靜脈藥物維蒂泊芬(Visudyne, Bausch and Lomb)與低功率、長時間紅外激光結合治療視網膜和脈絡膜血管問題的治療方法[1,2]。它首次被指用於新血管性年齡相關性黃斑變性(AMD)，大型隨機臨床試驗顯示，與安慰劑相比，[3]在視力方麵有改善。研究證明了PDT在治療AMD合並經典的中心凹下脈絡膜新生血管的療效。PDT目前最常用於治療中央漿液性視網膜病變(CSR)，並已被一些已發表的研究證明是有效的[3]。

吲哚菁綠色血管造影(ICGA)引導光動力療法(PDT)與維替泊芬(Visudyne;諾華公司(Novartis AG, Bulach, swiss)已被證明對治療慢性CSR有效，具有良好的解剖和視覺功能[3]。然而，使用標準的全能量PDT方案已被報道與不良反應相關，如黃斑功能短暫降低，RPE萎縮，脈絡膜無灌注或缺血，繼發脈絡膜新生血管[3]。減少總光能(劑量)可減少對底層正常脈絡膜血管和RPE的損傷。一項長期研究顯示，半劑量PDT不僅能有效改善視力，還能避免複發率[4-8]。

有兩種方法可以實現這一目標:

  1. 降低維替泊芬的藥物劑量(濃度)
  2. 通過縮短標準激光照射時間或降低光強(或功率密度)，降低激光的光劑量(通量或能量密度)，同時仍將激光治療的標準持續時間維持在83秒。

為了盡量減少這些並發症，已經探索了各種改進的PDT方案，包括減少維替泊芬的劑量、激光劑量或兩者的結合。半通量、半劑量、半通量和微脈衝、1/3劑量和最小通量方案都證明了某種程度的治療效果。半劑量維替泊芬和半通量治療是被描述最多的兩種改進方案[4-8]。

維特波芬(Verteporfin)是第二代光敏劑，用於治療濕性AMD，與第一代光敏劑Photofrin (630 nm)相比，該光敏劑在約690 nm處的長波長吸收最大值增強，表明光[1]對組織的穿透增加了50%。此外，維特泊芬可以迅速從體內清除，將患者的光敏反應減少到1至2天。自1999年以來，維特泊芬已被美國fda批準用於治療濕性AMD。

影響PDT療效的因素包括:選擇性、穿透性和優化，其中需要最大的光穿透深度和有效性、最小劑量(或治療時間)和高選擇性。然而，最短的治療時間和最大的治療效果是兩個相互競爭的因素，不能輕易克服。通過Lin-scaling定律、Arndt-SchulzLaw(治療窗口)和Bunsen-Roscoe定律(互易規則)可以實現光能(劑量)、強度和照射時間的最佳組合[9-13]。互易的本生-羅斯科定律(BRL)，指出光生物反應的效果隻與總輻照量(或光劑量)(E=It)成正比，或與照射強度(I)與照射時間(t)的乘積成正比。為達到同樣的效果，根據BRL給出所需的照射時間為t=E/I。在BRL的基礎上，在保持相同療效的情況下，使用更高的強度可以縮短治療時間。然而，正如Lin[13]報道的那樣，BRL仍有爭議，且驗證有限。

氧對ii型PDT的療效起著至關重要的作用[14-17]，1991年Foster等[15]首次報道了PDT中的氧消耗和擴散效應，2017年Zhu等[16,17]對其進行了更新和綜述。Lin最近報道了氧介導(ii型)和非氧介導(i型)的動力學[14]。在眼科應用中，有報道稱藥物輕劑量對PDT療效的影響存在互惠律[13,14]。

氧在ii型PDT中的作用已在各種癌症的角膜交聯[14]和光治療中得到研究[15-17]。然而，AMD還沒有探索過。

在本研究中，我們將分析PDT的療效。使用更高強度的加速程序的最小光劑量和/或更短的曝光時間(但相同劑量，E0)是理想的。我們將展示藥物輕劑量的非線性特征。我們將證明[C0E0[答案:C0具有較低的閾值能量E0*。但當存在氧源項時，強度越大，所需的閾值能量越高，且不符合互易[9]的本生-羅斯科定律(BRL)。這種非brl是本研究的一個新發現，將為快速有效的PDT提供有用的臨床指導。

椎porfin的作用機製

當維他泊芬被激光能量激活時，PDT與維他泊芬結合會導致自由基的釋放。自由基和血管內皮細胞膜之間的反應導致局部組胺、血栓素和TNF-α增加，這些都是免疫調節因子。抗炎反應可導致一係列事件，包括血管收縮、血栓形成、血管通透性增加、血瘀和缺氧[1]。在血管新生的情況下，這一過程有助於誘導這些有害血管的消退。注射入血液後，Visudyne (6 mg/m2劑量)選擇性地聚集在視網膜和脈絡膜的異常血管中。靜脈滴注15分鍾後，使用低功率激光(標準劑量為50 J/cm)2，輻照度為600 mW/cm2它激活了光毒性Visudyne，通過在必要的治療區域[3]產生這些自由基來密封滲漏的血管。

光動力療法動力學

PDT利用光敏劑(PS)在吸收特定波長的光時產生反應性的反應物質，其中的選擇性是:(i) PS優先被腫瘤組織吸收，(ii)分子隻在受光部位產生細胞毒性自由基。PDT有兩種細胞毒性光化學機製(圖1):(i) i型機製，即分子直接通過其三重態激發態發生反應，產生活性自由基種;(ii) -II型機製，即PSs將分子氧轉化為高活性單態氧。目前臨床使用的大多數PSs主要是氧介導的-II型分子。i型和-II型也有可能同時存在。

圖1:功效與在p=0(左圖)和p=0.07 (uM/s)的情況下，光通量(或劑量)。

大多數用於PDT的PS利用II型光動力過程，即通過產生單線態氧來實現光動力效應[8,13]。(圖1)該過程開始於光子被處於基態的PS吸收，並將其提升到激發態。PS分子可以通過發射熒光光子回到基態，也可以轉化為三重態，與基態分子氧發生碰撞能量轉移(II型過程)，或與底物/靶物發生碰撞能量轉移(I型過程)。在II型相互作用中，PS回到基態，氧從基態(三重態)被促進到激發態(單線態)。在ii型工藝中，PS幾乎不被消耗(由於單重態氧猝滅速率較慢)，而在i型工藝中，特別是高強度的[8]，PS被大量消耗。

基態PS, C (z, t)濃度的準穩態宏觀動力學方程，基態氧，[O2]，光強I (z, t)由[14-17]給出。

\[\壓裂{{\部分C \離開({z, t} \右)}}{{t \部分{\ rm {}}}} {\ rm {}} = - b \離開({g \[一個\]+ g '} \右)C {\ rm { }}\,\,\,\,\,\,\,\,\,\ 左({1。{\ rm{一}}}\)\]

\[\壓裂{{\部分\離開({{成分}}\右)}}{{t \部分{\ rm {}}}} {\ rm {}} = - bG + P {\ rm { }}\,\,\,\,\,\,\,\,\,\ 左({1。{\ rm {b}}} \右){\ rm {}} \]

\[\壓裂{{部分我\ \ ({z, t} \右)}}{{\部分{\ rm {}}}} {\ rm{}} = -一個“\離開({z, t} \右)我\左({z, t} \右 )\,\,\,\,\,\,\,\,\,{\ rm{}} \離開({1。{\ rm {c}}} \) \]

其中b=aqI (z, t);g = (k8/ k3.) G0；g ' = K12(C + d ') [O2] G0, G = C [O2] G0；G0= 1 ([O2) + k + L), k = k5/ k3.；L = (k8/ k3.) [A];K12=(年代1k11/ K1+ s2k12/ K2）;K1= k11(C + d ') + k71[A];K2= k6+ k12(C + d ') + k72[A];A是耦合常數;q是由q=k給出的三元態[T]量子產額2/ (k1+ k2）;年代2和s1是[O]的分數2]分別轉化為ii型和i型中的單線態氧和其他ROS;D '是一個低濃度修正，以計算反應物質[13]的有限擴散距離。我們還在式(1.b)中加入了氧源項P (z, t) = P (1-[O]2] / [O2］0)，以速率常數p來計算除處理組織中的初始氧氣外，還有外部持續供應或自然補充(速率為p)的情況。

如。(1.c)定義了動態光強，包括光強引起的C (z, t)耗竭效應，其有效吸收係數為A ' (z, t) = A ' C (z, t)。

在準穩態下，活性氧(ROS)的單態氧濃度由:[O '] =bs給出1K1G，表示超氧陰離子;和[1O2] = b2K2G是單線態氧。[O]和[1O2]分別表示i型和ii型機製中活性氧(ROS)的數量。PDT的有效性由Eff=1-exp(- S1+ S2),年代1和S2為i型和ii型分別由bgC和bG的時間積分給出的s函數。

\ [S1 = f \ smallint _0 ^ t \√6 {bgC (z, t) dt {\ rm {}}} \]

\ [S2 = f \ smallint _0 ^ tbg 'Gdt rm{}}{\ \,, \ \({2。{\ rm {b}}} \) \]

式中，f為ROS與[A]相互作用的比例。在這裏,年代2與由於(ROS)介導的反應而反應的受體的比例有關，而S1與在低氧條件下反應或任何其他非氧介導反應(如三元相互作用)下反應的分數有關。

結果和討論

對於ii型優勢情況，當g<0exp(-b ' t)，其中b ' =bKd '，用於求解Eq. (1.b)，氧濃度[O2]=X (z, t)。對於小b ' <0.0001, C (z, t)相對於氧是一個緩慢的消耗函數，可以假設C (z, t)=C0求出近似的X和S2如下。X + klnX = X00- BtC0，其中B= B2+ b3.t, b2= b + (1 - x) P, b3.公元前=0X 'P;X = X00/ X0；X00= X0+ klinX0．ii型S函數，S2，由單重態氧的時間積分給出，或由S2 =aqEC給出的積分，eq. (2.b)0(1 - (k / X00) (1 + 0.5 b2t + 0.33 b3.t2)]，與C的乘積成正比0X0E0與E0=鈦0作為光的通量(劑量)。然而，由於非線性項NL=(k/X)，它具有非線性飽和00) (1 + 0.5 b2t + 0.33 b3.t2）.

的年代2公式為我們提供了以下重要特征(圖2，對於無氧源項的情況，P=0):(a)對於瞬態態，bt<<1, S2(在z=0時)= aqEC0(1 - (k / X00)[答案:S2正比於C0E0，遵循線性本生-羅斯科互易定律(BRL);(b)對於大時間，S2是C0E0，由S2 =aqY [a1——一個2Y -3.Y2， Y= C0E0．瞬態S也定義了累積單態氧濃度的閾值，定義為CV<0.36，或S2>年代2＊=1.0，定義了aqEC的閾值乘積0(1 - (k / X00[答案]C0E0］＊> (1 + (k / X00) / (aq)。因此,大C0和/或X0， E較低0＊而且反之亦然．(圖1)顯示了療效(S2）與p=0和p=0.07 (uM/s)情況下的光通量(或劑量)。

圖2:功效與產品的對比[EC0顯示線性本生-羅斯科定律(BRL，虛線曲線)和非線性定律(實體曲線)。還顯示了閾值乘積。

根據(圖1和圖2)，總結出PDT療效的重要特征和藥-輕劑量規律如下:

(a)高強度消耗[3.O2和C (z, t)更快，從而產生高單線態氧[1O2]，功效高，處於瞬態。然而，它們達到了相同的穩態功效(或S2功能)與低強度相同。

(b)如圖2所示，(對於P=0的情況)，線性BRL低估了閾值乘積[EC .]0*與非線性BRL比較。此外，以前報告的病例為:半劑量全流量;全流量半劑量;1/3劑量，3倍流量;都有相同的產物[歐共體]0］．然而，低通量的情況應該是最佳的(如果它高於療效閾值，則具有最高的療效。

(c)濃度高0)的功效較大，但在相同劑量下，其PDT深度較淺。因此,優化C0取決於AMD的情況。

(d)當P=0時，在相同劑量下，低強度和高強度達到相同的效果(圖2)。在BRL下，不同強度(相同劑量下，氧源項P=0時)S-E曲線重疊。然而，對於P>0, BRL無效，高強度可能會加速過程，但需要比BRL預測的更長的暴露時間(或劑量)，t=E/I0．

(e)如圖1所示，對於相同劑量(P>0)，低強度在瞬態狀態下總是更有效，盡管所有強度都達到相同的穩態效果。這一新發現此前沒有報道過。

氧在ii型PDT中的作用已在各種癌症的角膜交聯[14]和光治療中得到研究[15-17]。在臨床上，與癌症治療類似，可通過血液循環向AMD的靶區持續供氧。然而，彌補紅燈所消耗的氧氣可能需要時間。氧氣增強的角膜交聯[14]可以在附在眼睛上的高壓氧氣護目鏡下實現。但是，在癌症或黃斑變性中，氧氣隻能通過血液循環供應，很難做到這一點。本研究分析的非brl和藥物-輕劑量規律的特點，可以推廣到其他以ii型PDT為主導過程的PDT，如癌症治療，這在其他文獻[18]中有介紹。

結論

為了達到同樣的效果，非常需要使用更高強度(但相同劑量)的加速程序的最小劑量和/或更短的暴露時間。但當有氧源項時，強度越高，閾值能量越高，且不符合BRL互易定律。

的利益衝突

林是新視野公司的首席執行官，有財務利益。

確認

這項工作得到了新視野公司的內部資助。


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條信息

文章類型:研究文章

引用:林俊傑(2018)藥物光劑量對老年性黃斑變性光動力治療療效分析。眼科研究1(1):dx.doi.org/10.16966/2639-152X.108

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出版的曆史:

  • 收到日期:02年3月2018

  • 接受日期:2018年4月23日,

  • 發表日期:2018年4月27日,