圖1:顯示色氨酸的降解途徑。
全文
清水F1Ishii Y1小川米1高雄T1鬆崗K2加藤K2高田一3 *
1 昭和女子大學生命與環境科學學院，東京，日本2 日本東京saieikai澀穀診所醫務室
3. 國際食品和健康項目，日本東京
*通訊作者:國際食品與健康項目(NPO)， Sumida-kuIshiwara 1-30-6-802，東京130-0011，日本東京，電話:81 - 338291849;傳真:81338291847;電子郵件:takadaa@mwd.biglobe.ne.jp
背景:2型糖尿病(T2DM)患者血漿色氨酸(TRP)代謝物水平尚未得到廣泛檢測。
方法:利用超高速液相色譜-質譜法(島津公司)測量了健康青年和老年男女以及T2DM患者的體重指數(BMI)和血漿中各種因素的水平，如葡萄糖、脂質和色氨酸代謝產物。
結果:色氨酸代謝存在年齡和性別差異。T2DM老年患者血漿5-羥色氨酸(5-HTRP)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)、kynurenic acid (KNA)、3-羥基kynurenine (3-HKN)和3-羥基氨基苯甲酸(3-HAA)水平高於健康老年男性。由於5HTRP和5-HIAA屬於血清素通路，KNA、3-HKN和3-HAA屬於TRP代謝的KN通路，這些通路在T2DM患者中被激活較多。由於T2DM患者血漿吲哚-3-乙酸水平未升高，該通路在T2DM中未被更多激活。盡管在T2DM患者中血清素通路被更多地激活，但血清素(5- ht;5-羥苯胺)水平與T2DM患者相比沒有增加，這可能意味著在T2DM患者中5- ht被快速代謝為5- hiaa。
結論:色氨酸代謝存在性別和年齡差異。與健康老年男性相比，T2DM患者血漿中血清素和kynurenine通路中的許多色氨酸代謝物水平升高。由於壓力增加了這些代謝物，這些結果可能意味著T2DM患者暴露於精神、軀體和氧化應激。
色氨酸;5 -羥色胺;5-hydroxyindole乙酸;犬尿氨酸;3-hydroxykynurenine;犬尿酸;Indole-3-acetic酸;3-hydroxyanthranilic酸;喹啉酸;吡啶甲酸; Diabetes mellitus
色氨酸(TRP)是一種必需的氨基酸，對蛋白質的合成很重要，但它也是多種生物活性化合物產生的底物，具有重要的生理作用。可能色氨酸最著名的命運是轉化為5-羥色胺(5-羥色胺;羥色胺)，一種重要的神經遞質，參與控製中樞神經係統(CNS)的許多反應，並與情緒、焦慮或認知[1]的改變有關。血清素可進一步轉化為n -乙酰血清素(NAS)和褪黑素，影響對晝夜節律的控製，這是色氨酸代謝產物[2]的生物學作用之一。然而，在哺乳動物中，大多數遊離色氨酸是通過kynurenine途徑(KP)降解的，並產生許多代謝產物，涉及炎症、免疫反應和興奮性神經傳遞[3]。我們已經證明，對大鼠施加足部電擊不僅會導致大腦5-HT水平的增加，還會導致血漿、腎髒、肝髒和大腦各部分KNY水平的增加[4-6]。
一些色氨酸代謝產物被證明具有神經興奮性、驚厥性和毒性[7,8]。在外圍，隻有1%的膳食色氨酸被轉化為血清素，超過95%的膳食色氨酸被代謝為kynurenine[9,10]。
我們認為糖尿病患者的色氨酸代謝可能因各種生理和心理壓力(包括自我護理)而發生改變。因此，我們測定了2型糖尿病(T2DM)[11]患者血漿中5-HT、5-HIAA和kynurenine代謝物的水平，發現TRP代謝物增加。
我們現在認為了解年輕和老年男女以及T2DM患者血漿中TRP代謝物的水平很重要，因為這些數據對分析其作用至關重要。本研究的目的是了解血漿中TRP代謝物水平的差異，並比較T2DM患者中年輕、老年男性和女性的TRP代謝物水平。
我們邀請了50歲以上的男女熟人和男女大學生參與實驗。熟人意味著這些參與者是我們小組成員的私人朋友。參與者的樣本量和年齡如下。老年人(n=25歲，年齡;60.8±9.9)例，老年婦女(n=39歲;67.4±7.5)例，青年(n=49歲;20.7±1.5)例，年輕女性(n=47歲;21.2±0.7)年輕的男性是東京工業大學的學生，年輕的女性是昭和女子學院的學生。
在實施該方案之前，我們獲得了昭和女子大學倫理委員會和saiisekai總醫院的知情同意。
Drs。作為內科醫生的鬆岡(音譯)和加藤(音譯)仔細檢查了他們的健康狀況，並檢查了他們的血液樣本，如果沒有糖尿病、高血壓等健康問題，或者過去沒有嚴重疾病，就招募他們。他們過去不抽煙。我們還排除了服用治療血脂異常、高血糖或高血壓藥物的患者。他們的病史平均5年。主要通過控製飲食、運動等生活方式進行治療。沒有人在治療中使用胰島素。一些人服用了促進新陳代謝的藥物，如二甲雙胍。醫生到大學裏檢查年輕參與者的健康狀況。我們一大早就采集了血樣。 Participants were asked not to eat anything after 21.00 PM the previous evening. Plasma specimens were collected for assays of blood parameters. We obtained an informed consent prior to conducting the protocol which had been approved by the Ethical Committee of Showa Women’s University and Saiseikai Shibuya Satellite Clinic.
健康參與者被給予自我管理的飲食曆史問卷，並通過回憶他們所吃的飲食(7天飲食回憶)來描述每一項的答案。我們使用了一種簡單的自填式飲食史問卷(BDHQ)，日本厚生勞動省利用該問卷報告了全國營養調查。從這些問卷中，我們計算了能量、碳水化合物、脂肪和蛋白質的攝入量。
血漿與血液分離後測定血漿因子。采用乙二胺四乙酸(EDTA)作為抗凝劑。血糖水平測定采用己糖激酶紫外光法。采用CLEIA(化學發光免疫分析法)測定胰島素。我們還測量了參與者在給予葡萄糖和蔗糖後的血糖指數，因此我們沒有使用糖化血紅蛋白作為血糖的標記。
脂質和脂蛋白濃度，如總膽固醇，HDL(高密度脂蛋白膽固醇)，LDL(低密度脂蛋白)膽固醇，TG(甘油三酯)使用Polychem化學分析儀(Polymedco Inc.)測定FFA(遊離脂肪酸)和ω脂肪酸的濃度，如AA(花生四烯酸)，DHA(二十二碳己酸)，EPA(二十碳五酸)通過氣相色譜法測定。
將殘餘脂蛋白(RLPs)從血清中分離到含有抗載脂蛋白A1和抗載脂蛋白B100單克隆抗體的免疫親和混合凝膠中(日本免疫研究實驗室，Takasaki, Japan)，並將未結合部分的膽固醇和甘油三酯濃度分別測定為RLP膽固醇和RLP-甘油三酯
采集2型糖尿病患者的空腹血漿樣本。他們都是50歲以上的男性。部分患者使用了抗糖尿病藥物，但大部分患者通過保持良好的飲食等生活方式進行治療。沒有患者使用胰島素進行治療。
色氨酸代謝物的測定(圖1)
試劑
TRP、l -5-羥色氨酸、5-羥色胺、l -羥色胺(KYN)、3-羥色胺(3-HKYN)、5-羥色胺(5-HTOL)、色氨酸(TOL)、Kynurenic acid (KA)、Quinaldic acid (QA)、xanthurenic acid (XA)、5-氫氧根乙酸(HIAA)、吲哚乙酸(IAA)、3-羥基氧基氨基苯甲酸(HAA)、鄰氨基苯甲酸(AA)等15種主要色氨酸代謝物的標準物質，吲哚-3-乳酸(ILA)是從Wako純化學工業有限公司(日本大阪)購買的特殊級或生化級試劑。甲酸和乙腈是LC/MS級試劑，其他主要化學品如甲醇是從Wako Chemical購買的特殊等級。從安裝的milliq水淨化係統(Merck-Millipore, MA, USA)中根據需要獲得水。
每個標準母液為1000 mg/L，加入水和/或0.1 mol/L氫氧化鈉水溶液。通過用水稀釋母液製備校準曲線的每個濃度水平的標準混合溶液。
儀器和分析條件
島津LCMS-8060或8050係統包括Nexera UHPLC係統，如溶劑輸送裝置、自動進樣器和柱式烘箱，以及具有電噴霧界麵的液相色譜儀LCMS-8060或8050。(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) HPLC柱為l柱2 ODS (2.1 mm × 150 mm, 3 μm, CERI;化學評價研究所，東京，日本)，0.1%甲酸/乙腈體係梯度洗脫。在分析之前，分別用不同的標準溶液對多反應監測(MRM)的條件進行了優化
采用高壓二元梯度程序進行梯度洗脫，5%的0.1甲酸水溶液與乙腈混合3 min, 5% ~ 95%的0.1%甲酸水溶液在6 min後95%保持3 min，流速0.4 mL/min, 40℃。電離通過電噴霧(ESI)正模式在150°C(脫溶線)和400°C(界麵)以3 L/min的霧化和5 L/min的幹燥氣體進行。在優化的過渡條件下，采用MRM模式獲得色譜數據。
樣品預處理
樣品保存在-80°C。
取血漿樣品50µL取1.5 ml試管，分別取25µL 0.1%甲酸水溶液、150 μL乙腈水溶液和75 μL 0.1%甲酸水溶液。溶液在30秒內旋動，然後在冷卻溫度下靜置5分鍾。在此之後，每個樣品在4℃下以3000轉/分離心10分鍾。離心後，將1.5 mL試管中各樣品溶液各取120 μL的上清轉移到另1.5 mL試管中，分別加入0.1%甲酸水溶液80 μL，旋動30秒。最後的溶液是用原來的血漿樣本稀釋10倍。用自動進樣器將最終溶液各1 μL注入LC/MS係統中。
結果以均數±標準差表示。采用單因素方差分析計算組間差異的統計學意義。方差分析顯示差異顯著(P<0.05)時，采用Tukey最小顯著差異檢驗(P<0.05)比較平均值。
表1 - 3
| 主題 | 年輕人n = 48 一個 |
年輕女性n = 47歲 b |
老人n = 44 c |
老女人n = 39 d |
2型糖尿病(男性)n = 30 e |
統計顯著性 |
| 年齡(年) | 20.7±1.5 | 21.2±0.7 | 62.4±9.6 | 67.4±7.5 | 67.0±9.6 | 一個vsc: p < 0.01 一個vsd: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 bvsd: p < 0.01 bvsc: p < 0.01 bvs艾凡:p < 0.01 cvsd: p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.05 |
| 高度(米) | 1.72±0.06 | 1.58±0.06 | 1.68±0.07 | 1.57±0.06 | 1.70±0.06 | 一個vsd: p < 0.01 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 bvsc: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 |
| 體重(公斤) | 65.1±9.2 | 50.9±5.8 | 68.8±10.9 | 50.6±6.8 | 68.2±11.5 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsd: p < 0.01 bvsc: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 |
| 身體質量指數 | 22.1±3.2 | 20.3±1.6 | 24.3±3.2 | 20.5±2.5 | 23.3±3.3 | 一個vsb: p < 0.05 一個vsc: p < 0.01 bvsc: p < 0.01 bvs艾凡:p < 0.01 cvsd: p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.01 |
| 能量攝入(千卡/天) | 1919±560 | 1413±411 | 2220±544 | 1848±74 | - | 一個vsb: p < 0.01 bvsc: p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.05 |
| 蛋白質攝入量(克/天) | 67.9±23.9 | 51.8±17.8 | 83.8±27.4 | 80.0±27.3 | - | 一個vsb: p < 0.01 bvsc: p < 0.01 bvsd: p < 0.01 |
| 脂質攝取(g /天) | 58.8±22.9 | 45.3±13.7 | 63.8±19.8 | 60.9±20.9 | - | 一個vsb: p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 |
| 碳水化合物攝入量 (克/天) |
263.9±86.8 | 183.7±62.4 | 268.0±66.9 | 248.3±76.9 | - | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 |
表1:健康青年和老年男性和女性以及2型糖尿病患者的背景
采用單因素方差分析評價統計學意義。A、b、c、d為青年、老年男女和T2DM患者的值。P<0.05認為差異有統計學意義。
| 主題 | 年輕人 | 年輕女性 | 老男人 | 老女人 | 統計顯著性 |
| n = 48 | n = 47 | n = 44 | n = 39 | ||
| 一個 | b | c | d | ||
| TG;甘油三酸酯(mg / dL) | 74.7±29.9 | 60.4±21.3 | 126.4±81.3 | 88.9±55.3 | 一個vsc: p < 0.01 |
| cvsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| HDL-Chol。脂蛋白膽固醇(mg / dL) | 60.3±11.4 | 66.3±8.1 | 60.9±14.6 | 75.7±16.5 | 一個vsd: p < 0.01 |
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| cvsd: p < 0.01 | |||||
| LDL-Chol。低密度脂蛋白膽固醇(mg / dL) | 104.9±23.8 | 87.8±15.7 | 123.7±30.2 | 138.6±33.8 | 一個vsb: p < 0.01 |
| 一個vsc: p < 0.01 | |||||
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| T-Chol。總膽固醇(mg / dL) | 174.0±24.0 | 170.2±18.9 | 209.9±32.3 | 233.2±34.7 | 一個vsc: p < 0.01 |
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| cvsd: p < 0.01 | |||||
| RLP-Chol。殘餘的膽固醇(mg / dL) | 2.7±1.2 | 5.0±2.2 | 7.6±9.6 | 5.6±3.2 | 一個vsc: p < 0.01 |
| DHLA dihydrolipoic酸(μg / mL) | 33.4±7.8 | 28.2±7.0 | 36.5±10.3 | 38.9±12.5 | bvsc: p < 0.01 |
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| AA;花生四烯酸(μg / mL) | 168.9±37.1 | 159.6±25.2 | 210.1±48.4 | 215.5±60.8 | 一個vsc: p < 0.01 |
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| 環保局;eicosapentanoic酸(μg / mL) | 28.3±17.8 | 30.1±16.1 | 87.1±46.7 | 64.6±29.0 | 一個vsc: p < 0.01 |
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| cvsd: p < 0.05 | |||||
| DHA;docosahexanoic酸(μg / mL) | 79.8±22.6 | 84.2±18.0 | 158.6±52.2 | 135.1±28.0 | 一個vsc: p < 0.01 |
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| bvsd: p < 0.01 | |||||
| cvsd: p < 0.05 | |||||
| EPA / AA比率 | 0.17±0.11 | 0.19±0.10 | 0.42±0.21 | 0.31±0.14 | 一個vsc: p < 0.01 |
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| 血糖(mg / dL) | 79.5±12.2 | 68.2±6.3 | 91.7±16.3 | 94.5±6.9 | 一個vsb: p < 0.01 |
| 一個vsc: p < 0.01 | |||||
| 一個vsd: p < 0.01 | |||||
| bvsc: p < 0.01 | |||||
| bvsd: p < 0.01 |
表2:老年男性患者血漿總膽固醇、花生四烯酸、二十二碳己酸水平高於T2DM患者。
采用單因素方差分析評價統計學意義。A、b、c、d為青年、老年男女和T2DM患者的值。P<0.05認為差異有統計學意義。
| 樣品名稱 | 年輕人n = 25 一個 |
年輕女性n = 10 b |
老人n = 20 c |
老女人n = 20 d |
2型糖尿病n = 20 e |
顯著差異 |
| 色氨酸(μM) | 63.92±10.83 | 67.79±9.30 | 68.89±13.32 | 47.68±7.19 | 64.79±15.49 | 一個vsd: p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| L-5-Hydroxytryptophan (nM) | 1.32±1.88 | 0.00±0.00 | 0.63±1.32 | 0.56±0.95 | 2.19±1.718 | bvs艾凡:p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| 5 -羥色胺(nM) | 1.556±1.79 | 42.94±35.42 | 30.95±68.23 | 4.70±5.86 | 101.22±213.67 | 一個vs艾凡:p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.05 |
| 犬尿氨酸(nM) | 693.9±177.8 | 1588±313 | 1696±1074 | 719.9±173.9 | 1625±539 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| 5-hydroxy-tryptophol (nM) | 1.56±5.93 | 0.00±0.00 | 0.92±4.07 | 0.13±0.526 | 0.00±0.00 | - |
| Tryptophol (nM) | 0.09±0.38 | 4.96±6.59 | 1.19±2.95 | 0.10±0.42 | 3.73±16.63 | - |
| 5-Hydroxyindoleacetic酸(nM) | 9.00±1.92 | 30.87±9.55 | 33.15±12.57 | 13.17±3.30 | 48.87±21.18 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 cvsd: p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.01 bvs艾凡:p < 0.01 |
| Indole-3-acetic酸(nM) | 280.8±161.1 | 2446±1686 | 2433±854 | 262.8±142.4 | 3089±1642 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.01 |
| 鄰氨基苯甲酸(nM) | 3.57±2.93 | 7.72±8.592 | 16.04±12.05 | 6.02±6.38 | 21.74±8.01 | 一個vsc: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 bvs艾凡:p < 0.01 cvsd: p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| 犬尿酸(nM) | 73.64±23.74 | 53.20±16.66 | 64.03±21.65 | 65.40±26.12 | 94.80±34.86 | bvs艾凡:p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| 喹納酸(nM) | 5.31±4.25 | 8.87±5.12 | 8.82±7.76 | 4.07±2.67 | 9.04±10.41 | - |
| 3-Indolebutyric酸(nM) | 0.97±1.19 | 15.35±8.38 | 5.94±4.78 | 1.24±2.26 | 4.89±7.84 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 bvsd: p < 0.01 bvs艾凡:p < 0.01 bvsc: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 |
| 3-Hydroxykynurenine (nM) | 10.31±2.24 | 4.42±1.27 | 2.60±2.24 | 12.80±3.80 | 4.68±2.35 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 一個vsd: p < 0.05 一個vs艾凡:p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| 3-hydroxyanthranilic酸(nM) | 4.81±3.12 | 15.26±6.08 | 10.34±8.23 | 4.17±4.39 | 20.24±13.99 | 一個vsb: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvs艾凡:p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
| 黃尿酸(nM) | 53.05±21.73 | 12.46±7.26 | 12.37±5.29 | 43.86±24.64 | 14.87±5.22 | 一個vsb: p < 0.01 一個vsc: p < 0.01 一個vs艾凡:p < 0.01 bvsd: p < 0.01 cvsd: p < 0.01 dvs艾凡:p < 0.01 |
表3:年輕和老年男女以及2型糖尿病患者的色氨酸代謝產物。
采用單因素方差分析評價統計學意義。A、b、c、d分別表示男女老少的值。P<0.05被認為是顯著的。
一般來說，年輕女性和老年男性的血漿色氨酸代謝物水平高於年輕男性和老年女性。
T2DM患者血漿色氨酸代謝物水平均高於老年人，但kynurenine除外。還有吲哚丁酸。
圖2 - 5
圖2:年輕人和老年人的血清素水平，以及2型糖尿病患者。
a和b;P <0.05, ab vs a或b;不重要
圖3:5-HIAA(5-羥基吲哚乙酸)水平在年輕和老年男性和女性以及T2DM患者中。結果表明，老年男性5-HIAA水平高於T2DM患者。
A vs b或c;p < 0.05
圖4:老年和青年男女或T2DM患者血漿中KNY的水平。結果表明，老年男性與T2DM患者之間的KNY水平無統計學意義。
a和b;p < 0.05
圖5:年輕和老年男女及2型糖尿病患者血漿KYNA水平。
a和b;p < 0.05。
與KNY數據相比，T2DM患者血漿KNYA水平高於年輕女性和老年男性和女性。
色氨酸(TRP)因其在大腦中產生5-羥色胺(5-HT)中所起的作用而受到科學家的關注，5-羥色胺是調節情緒、焦慮、認知或記憶[1]的重要傳遞素。血清素進一步轉化為5-HIAA，或n -乙酰血清素或褪黑素，控製晝夜節律。然而，正如引言中所述，大多數遊離色氨酸是通過kynurenine途徑降解的。最終產物是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，目前正在研究它作為幾種疾病的治療靶點。它們刺激或抑製神經膠質細胞的功能。在阿爾茨海默病或亨廷頓病的小鼠模型中顯示出KN信號的缺陷。
色氨酸是一種必須從食物中攝取的必需氨基酸。雞蛋、魚、乳製品、肉類和豆類比其他蔬菜來源的食物含有更高水平的色氨酸。
有研究表明胰島素調節碳水化合物、脂類、蛋白質和氨基酸[13]的代謝。胰島素抑製蛋白質水解和相關氨基酸的釋放，胰島素刺激骨骼肌中的氨基酸吸收和蛋白質合成[14,15]。高胰島素水平可刺激骨骼肌蛋白合成[16]。就單個氨基酸而言，我們發現T2DM患者血漿中異亮氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、穀氨酸的水平高於老年男性[11]，而T2DM患者血漿中精氨酸、天冬酰胺、胱氨酸和穀氨酰胺的水平較低。研究表明，血漿中苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和酪氨酸水平升高，組氨酸和穀氨酰胺水平降低。因此，T2DM可能影響部分氨基酸的代謝。
大部分色氨酸沿5-HT、KNY或吲哚途徑代謝。從腸道吸收氨基酸後，色氨酸由大型中性氨基酸轉運體運輸。
進入腸道的大部分色氨酸隻有一小部分被利用。剩下的色氨酸被輸入肝髒，然後被運送到大腦、心髒和骨骼肌等組織。
盡管色氨酸代謝產物在腸道、胰腺、骨骼肌、肝髒或免疫係統中發揮著重要作用，但我們在此討論其在糖尿病發病機製中的作用。
如上所述，色氨酸代謝與炎症和免疫抑製有關。血清素的增加被報道與糖尿病[18]的發病機製有關。然而，我們的結果顯示，與老年男性相比，T2DM患者的血漿5-HT水平沒有顯著升高(表2)。色氨酸羥化酶(TRP羥化酶)將色氨酸轉化為5-HTRP被認為是一個速率限製因子[19]。5-HRP和5-HIAA的血漿水平升高可能意味著5-HT從色氨酸迅速形成，並在T2DM患者中迅速代謝為5-HIAA。
慢性壓力和低級別炎症是前驅糖尿病向糖尿病過渡的主要危險因素。它們可以通過激活TDO(色氨酸2,3雙加氧酶)/IDO(吲哚胺2,3雙加氧酶)和減少吡哆醛-5-磷酸(許多KP (kynurenine途徑)酶的必要輔助因子)的可用性，改變色氨酸代謝向KN, 3- hk和KNA的平衡。
糖尿病患者尿液中XA(黃嘌呤酸)和KNA水平升高，因此被認為是T2DM的生物標誌物[20-22]。然而，我們的結果顯示，盡管T2DM患者血漿中KNA水平升高，但XA水平沒有升高。此外，色氨酸代謝產物抑製胰島素原合成和葡萄糖和亮氨酸誘導的大鼠胰島胰島素釋放，XA尤其與循環胰島素結合，並阻止其作用於靶細胞[23]。近年來，研究表明，小鼠體內的芳香烴受體(n - ahr)信號通路在肥胖的發病機製中起著重要作用。
在本研究中，我們報道了TRP代謝存在性別和年齡差異(表3和圖1)，因此，我們必須比較T2DM老年男性和健康老年男性之間的TRP代謝。考慮到年齡和性別差異，我們發現在2型糖尿病患者中色氨酸降解到血清素和kynurenine途徑增加，但並不是所有代謝產物的血漿水平在2型糖尿病患者中都增加。
然而，這些結果支持了糖尿病患者免疫和應激活動增加的觀點。喹啉酸是n -甲基- d -天冬氨酸受體的激動劑，京紐酸是拮抗劑[7,8]。我們的結果顯示，T2DM患者血漿中KNA水平升高。因此，糖尿病患者神經激動劑和拮抗劑的平衡可能被破壞。
事實上，TRP代謝物在急性冠狀動脈疾病患者中顯示升高，其病因與急性或慢性應激有關。在疑似穩定型心絞痛的患者中，血漿kynurenine水平升高預示著急性心肌梗死的風險增加，而在葡萄糖穩態受損的[25]亞組中，風險估計一般更強。IDO激活被證明與冠狀動脈疾病的抑鬱症狀相關。這些結果可能表明，應激可能激活色氨酸降解，引起動脈血栓形成
如前所述，我們對大鼠進行電足電擊，測量血漿、中樞神經係統和外周組織中的TRP代謝物[4-6]。血漿TRP水平在足部休克後立即顯著升高，並在24小時內恢複正常。壓力施加後，大腦所有區域的色氨酸水平也立即增加。足部電擊提高了血漿、肝髒、腎髒和大腦各部分的KN水平。腦內3-HKN和KNA水平升高。這些結果表明，壓力不僅激活了中樞神經係統和外周的血清素能通路，還激活了KYN通路。KYN通路的一些代謝物如3-HKN具有神經毒性，而另一些代謝物如KNA具有神經保護作用。下丘腦和中腦中5-羥色胺水平的增加可以穩定情緒，防止情緒障礙。因此，一些由壓力引起的腦功能障礙可能是通過色氨酸的代謝物來預防的。這些功能的平衡對於維持神經的完整性和周圍環境在壓力下的內穩態很重要。 We think that the stress may contribute to the etiology of T2DM.
這項工作已得到昭和女子大學倫理委員會和非營利組織NPO "關於食品與健康的國際項目"的批準，並已根據《世界醫學協會道德守則》(《赫爾辛基宣言》)進行實驗。
實驗是由所有作者設計和執行的。AT寫了一份手稿。采用TT法和FS法進行統計學分析。色氨酸代謝產物由島津株式會社全球應用發展中心Junichi Masuda測定。所有作者都閱讀了手稿並批準了最終版本。所有的作者都對最終的內容負有責任。沒有任何作者的利益衝突。
本研究得到NPO "國際食品與健康項目"贈款的支持。
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文章類型:研究文章
引用:Shimizu F, Ishii Y, Ogawa M, Takao T, Matsuoka K，等(2018)健康青年和老年男女以及2型糖尿病(T2DM)患者血漿色氨酸代謝物水平的研究。Obes開放訪問4(2):dx.doi.org/10.16966/2380-5528.138
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